• -·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, HGBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• +·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, HGBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien
• +·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) follikulärem Lymphom (FL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -Die Zieldosis beträgt 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+ und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• +Die Zieldosis beträgt 100 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+ und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• -Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den Patienten, die in TRANSFORM in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, waren 39 % 65 Jahre und älter und keiner war 75 Jahre und älter. In TRANSCEND waren 39 % der Patienten 65 Jahre und älter und 8 % der Patienten waren 75 Jahre und älter.
• +Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den Patienten, die in TRANSFORM in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, waren 39 % 65 Jahre und älter und keiner war 75 Jahre und älter. Von den Patienten, die sich in TRANSCEND einer Leukapherese unterzogen, waren 39 % der Patienten 65 Jahre und älter und 8 % der Patienten waren 75 Jahre und älter. Von den Patienten mit r/r FL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, die sich in TRANSCEND-FL einer Leukapherese unterzogen, waren 40 % 65 Jahre und älter und 9 % 75 Jahre und älter.
• -In klinischen Studien trat bei 41 % (227/561) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Kriterien) bei 2 % (10/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +In klinischen Studien trat bei 41 % (227/561) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Kriteriena) bei 2 % (10/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +FL:
• +In der klinischen Studie trat bei 58 % (75/130) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS Grad 3 (Lee Kriteriena) bei 0.8 % (1/130) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 10 Tage).
• +33 von 130 (25 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 18 (14 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 15 (12 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und keine Patienten erhielten nur Kortikosteroide.
• +
• -In klinischen Studien traten bei 24 % (133/561) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 9 % (48/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +In klinischen Studien traten bei 24 % (133/561) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse Grad ≥3 bei 9 % (48/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
• +FL:
• +In der klinischen Studie traten bei 16 % (21/130) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse Grad 3 bei 3 % (4/130) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 4 bis 16 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +
• -In klinischen Studien wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi febrile Neutropenie beobachtet, die mit CRS einhergehen kann. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien wurde bei 8 % der Patienten, die Breyanzi für die Behandlung von DLBCL, HGBCL oder PMBCL erhielten und bei 5 % der Patienten, die Breyanzi für die Behandlung von FL erhielten eine febrile Neutropenie beobachtet, die mit CRS einhergehen kann. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
• -In klinischen Studien waren Patienten mit aktiver HBV-, HCV- oder HIV-Infektion ausgeschlossen. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über eine Hepatitis-Reaktivierung bei Patienten mit einer früheren HBV- oder HCV-Infektion, die mit Breyanzi behandelt wurden. 10 der 11 Patienten in der TRANSCEND-Studie mit einer HBV-Vorgeschichte wurden mit einer begleitenden antiviralen suppressiven Therapie behandelt, um eine HBV-Reaktivierung während und nach einer Therapie mit Breyanzi zu verhindern.
• +Patienten mit aktiver HBV-, HCV (Hepatitis-C-Virus)- oder HIV-Infektion wurden von klinischen Studien mit Breyanzi ausgeschlossen. Es gab einen Bericht über eine HBV-Reaktivierung bei einem Patienten mit inaktiver chronischer HBV-Infektion, der mit Breyanzi behandelt wurde. Es gab keine Berichte über eine HCV-Reaktivierung in Patienten mit einer früheren HCV-Infektion. 24 der 27 Patienten in den klinischen Studien mit einer HBV-Vorgeschichte wurden mit einer begleitenden antiviralen suppressiven Therapie behandelt, um eine HBV-Reaktivierung während und nach einer Therapie mit Breyanzi zu verhindern.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 6 klinischen Studien, in welchen 561 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten.
• -Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 65 Jahre (Bereich: 18 bis 86); 50 % waren 65 Jahre oder älter und 63 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 42 % der Patienten 0, bei 53 % 1 und bei 5 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 12,2 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate).
• +DLBCL, PMBCL, HGBCL:
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 6 klinischen Studien, in welchen 561 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom Breyanzi erhielten.
• +FL:
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den Daten von 130 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom, die Breyanzi in der Studie TRANSCEND-FL erhielten.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (68 %), CRS (58 %), Anämie (40 %), Kopfschmerzen (29 %), Thrombozytopenie (29 %) und Obstipation (21 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (9 %), Aphasie (4 %), febrile Neutropenie (3 %), Pyrexie (2 %) und Tremor (2 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (61 %), Leukopenie (12 %), Lymphopenie (12 %), Thrombozytopenie (12 %) und Anämie (10 %). 0.8 % (1/130) der Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung mit tödlichem Ausgang.
• +Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen aus klinischen Studien
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 7 klinischen Studien, in welchen 691 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom oder r/r follikulärem Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten.
• +Das mediane Alter der Patienten im gepoolten Datensatz betrug 64 Jahre (Bereich: 18 bis 86); 48 % waren 65 Jahre oder älter und 63 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 46 % der Patienten 0, bei 50 % 1 und bei 4 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 16,9 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate).
• -Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (17,8 %), bakterielle Infektionskrankheiten (10,2 %)
• -Häufig: Virale Infektionskrankheiten, Pilzinfektionen
• +Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (17,2 %)
• +Häufig: Bakterielle Infektionskrankheiten, Virale Infektionskrankheiten, Pilzinfektionen
• -Sehr häufig: Neutropenie (68,8 %), Anämie (44,7 %), Thrombozytopenie (38,5 %), Leukopenie (24,2 %), Lymphopenie (12,3 %)
• +Sehr häufig: Neutropenie (68,6 %), Anämie (43,8 %), Thrombozytopenie (36,8 %), Leukopenie (22,3 %), Lymphopenie (12,7 %)
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (40,5%), Hypogammaglobulinämie (10,5 %)
• +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (43,7 %)
• +Häufig: Hypogammaglobulinämie
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,4 %)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzend (25,3 %), Enzephalopathiee (21,7 %), Schwindelf (18,2 %), Tremorg (13,5 %)
• -Häufig: Aphasieh, periphere Neuropathiei, Sehstörungenj, Ataxie, Geschmacksstörung, Kleinhirnsyndromk, zerebrovaskuläre Erkrankungl, Krampfanfallm
• -Gelegentlich: Gesichtslähmung, Hirnödem
• +Sehr häufig: Kopfschmerzend (26,0 %), Enzephalopathiee (19,0 %), Schwindelf (15,8 %), Tremorg (13,7 %)
• +Häufig: Aphasieh, periphere Neuropathiei, Sehstörungenj, Ataxie, Geschmacksstörung, Kleinhirnsyndromk
• +Gelegentlich: Zerebrovaskuläre Erkrankungl, Krampfanfallm, Paresen, Hirnödem
• -Sehr häufig: Tachykardie (14,4 %)
• -Häufig: Arrhythmien
• +Sehr häufig: Tachykardie (12,6 %)
• +Häufig: Arrhythmieo
• -Sehr häufig: Hypotonieo (19,4 %)
• -Häufig: Thrombosep, Hypertonie
• +Sehr häufig: Hypotoniep (17,2 %)
• +Häufig: Thromboseq, Hypertonie
• -Sehr häufig: Husten (16,6 %), Dyspnoeq (11,4 %)
• -Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie
• +Sehr häufig: Husten (14,6 %)
• +Häufig: Dyspnoer, Pleuraerguss, Hypoxie
• -Sehr häufig: Übelkeit (26,2 %), Diarrhö (20,7 %), Obstipation (19,8 %), Bauchschmerzen (13,7 %), Erbrechen (13,5 %)
• +Sehr häufig: Übelkeit (23,0 %), Diarrhö (20,0 %), Obstipation (20,0 %), Bauchschmerzen (12,6 %), Erbrechen (11,7 %)
• -Häufig: Hautausschlag
• +Sehr häufig: Hautausschlag (10,4 %)
• -Häufig: Akute Nierenschädigungr
• +Häufig: Akute Nierenschädigungs
• -Sehr häufig: Müdigkeit (33,9 %), Pyrexie (20,5 %), Ödems (15,0 %)
• +Sehr häufig: Müdigkeit (30,4 %), Pyrexie (19,7 %), Ödemt (13,2 %)
• -h Aphasie umfasst Aphasie, unorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, verlangsamtes Sprechen,
• -i Periphere Neuropathie umfasst demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
• +h Aphasie umfasst Aphasie, unorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, verlangsamtes Sprechen, Sprechstörung.
• +i Periphere Neuropathie umfasst Karpaltunnelsyndrom, demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
• -l Zerebrovaskuläre Ereignisse umfassen zerebralen Infarkt, zerebrale Venenthrombose, Apoplexie, hämorrhagische Blutung, transitorische ischämische Attacke.
• +l Zerebrovaskuläre Ereignisse umfassen zerebralen Infarkt, zerebrale Sinusvenenthrombose, embolischer Zerebralinfarkt, intrakranielle Blutung, transitorische ischämische Attacke.
• -n Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.
• -o Hypotonie umfasst orthostatische Hypotonie und Hypotonie.
• -p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
• -q Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemversagen.
• -r Akute Nierenschäden umfassen akute Nierenschäden, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, Nierenschädigung.
• -s Ödeme umfassen Ödem, Ödeme im Genitalbereich, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, lokalisiertes Ödem, Hodensacködem, periphere Schwellung, Schwellung.
• +n Parese umfasst Gesichtslähmung, Gesichtsparese und Stimmbandlähmung.
• +o Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie.
• +p Hypotonie umfasst orthostatische Hypotonie und Hypotonie.
• +q Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
• +r Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemversagen.
• +s Akute Nierenschäden umfassen akute Nierenschäden, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, Nierenschädigung.
• +t Ödeme umfassen Gesichtsödem, Ödem, Ödeme im Genitalbereich, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, lokalisiertes Ödem, Hodensacködem, periphere Schwellung, Schwellung, schwellendes Gesicht.
• -CRS trat bei 41 % der Patienten auf, von denen 2 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +CRS trat bei 41 % der Patienten auf, von denen 2 % ein CRS des Grades 3 oder 4 hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +FL:
• +CRS trat bei 58 % der Patienten auf, von denen 0,8 % ein CRS des Grades 3 hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 10 Tage).
• +Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (57 %), Hypotonie (14 %), Schüttelfrost (4 %), Hypoxie (2 %) und Tachykardie (0,8 %). 33 von 130 (25 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 18 (14 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 15 (12 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und keine Patienten erhielten nur Kortikosteroide.
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +
• -Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (16 %), Tremor (7 %), Aphasie (7 %), Delirium (5 %) und Schwindel (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,2 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (16 %), Tremor (7 %), Aphasie (7 %), Delirium (5 %) und Schwindel (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,2 %) auf.
• +FL:
• +Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 16 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich Grad 3 bei 3 % der Patienten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 4 bis 16 Tage); alle neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• +Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Tremor (8 %), Aphasie (8 %), Enzephalopathie (5 %), Delirium (4 %) und Kopfschmerzen (2 %).
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet.
• -Infektionen (aller Grade) traten bei 34 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 11 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 7 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei jeweils 1 % der Patienten traten virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Febrile Neutropenie wurde bei 8 % der Patienten, die Breyanzi für die Behandlung von DLBCL, HGBCL oder PMBCL erhielten und bei 5 % der Patienten, die Breyanzi für die Behandlung von FL erhielten beobachtet.
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +Infektionen (aller Grade) traten bei 34 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 11 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 7 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei jeweils 1 % der Patienten traten virale und Pilzinfektionen auf.
• +FL:
• +Infektionen (aller Grade) traten bei 20 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen traten bei 5 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 4 % der Patienten auf, bei 2 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf, bei 1 % der Patienten traten virale Infektionen auf und Pilzinfektionen traten bei keinem der Patienten auf.
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 (oder an Tag 35 bei Patienten in TRANSFORM) nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 37 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (23 %) und Anämie (8 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 32 Tage (2, 329), für Neutropenie 30 Tage (3, 339) und für Anämie 21 Tage (3, 78). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +DLBCL, HGBCL, PMBCL:
• +Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 (oder an Tag 35 bei Patienten in TRANSFORM) nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 37 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (23 %) und Anämie (8 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 32 Tage (2, 329), für Neutropenie 30 Tage (3, 339) und für Anämie 21 Tage (3, 78).
• +FL:
• +Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 22 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (15 %), Neutropenie (15 %) und Anämie (5 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 36 Tage (16, 694), für Neutropenie 30 Tage (5, 110) und für Anämie 36 Tage (8, 64).
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Hypogammaglobulinämie trat bei 11 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• +Hypogammaglobulinämie trat bei 11 % der Patienten auf, die Breyanzi für die Behandlung von DLBCL, HGBCL oder PMBCL erhielten, und bei 2 % der Patienten, die Breyanzi für die Behandlung von FL erhielten. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
• -Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach einer Erstlinien-Chemoimmunotherapie wurden bei 0,6 % der Patienten bereits vorhandene antitherapeutische Antikörper (ATAs) und bei 4 % der Patienten behandlungsinduzierte ATAs nachgewiesen.
• -Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 9 % der Patienten nachgewiesen. Bei 15 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA festgestellt.
• +Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach einer Erstlinien-Chemoimmunotherapie wurden bei 0,6 % der Patienten vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATAs) und bei 4 % der Patienten behandlungsinduzierte ATAs nachgewiesen.
• +Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien wurden vorbestehende ATAs bei 9 % der Patienten nachgewiesen. Bei 15 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATAs festgestellt.
• +Bei Patienten mit r/r FL wurden bei 2 % der Patienten vorbestehende ATAs und bei 27 % der Patienten entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATAs nachgewiesen.
• +
• -Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Bei 56 % der Patienten in TRANSFORM und bei 73 % der Patienten in TRANSCEND wurde ein Jahr nach der Breyanzi-Infusion eine B-Zell-Aplasie beobachtet.
• +Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Bei 56 % der Patienten in TRANSFORM, bei 73 % der Patienten in TRANSCEND und bei 65 % der Patienten mit r/r FL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien in TRANSCEND-FL wurde ein Jahr nach der Breyanzi-Infusion eine B-Zell-Aplasie beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Phase 3 Studie, TRANSFORM (BCM-003), bei erwachsenen Patienten mit grosszelligem Non-Hodgkin-Lymphom, die primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitten und für eine HSCT in Frage kamen, mit der Standardtherapie (SOC) verglichen. Die SOC bestand aus einer Salvage-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und einer autologen HSCT. Für die Studie qualifizierten Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), (nicht anderweitig spezifiziert (NOS), de novo oder transformiertem indolentem NHL), hochmalignem B-Zell-Lymphom mit DLBCL-Histologie und MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), T-Zell/Histiozyten-reichem B-Zell-Lymphom (THRBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B). Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≤1, sowie sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung ein. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden so gewählt, dass eine ausreichende Organfunktion und ein mit einer HSCT kompatibles Blutbild gewährleistet waren. Ausschlusskriterien waren eine Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, sowie eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 109 Zellen/L und einer Thrombozytenzahl < 50 × 109 Zellen/L. Ebenso ausgeschlossen waren Patienten mit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis in den letzten 6 Monaten vor der Studie, sowie Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C und HIV-positive Patienten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Breyanzi oder SOC. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und dem sekundären altersbereinigten internationalen Prognoseindex (sAAIPI) (0 / 1 versus 2 / 3). Die Patienten im Breyanzi-Studienarm erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer Breyanzi-Infusion (Zieldosis von 100 × 106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen) 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie. Im Breyanzi-Arm war zwischen der Leukapherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine überbrückende Chemotherapie mit einem Zyklus Chemoimmuntherapie (d.h. Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin [R-DHAP], Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid [R-ICE] oder Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin [R-GDP]) erlaubt. Für alle Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, waren drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie vorgesehen (d. h. R-DHAP, R-ICE oder R-GDP). Patienten, die nach 3 Zyklen ansprachen (vollständiges Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) waren für eine HDCT und autologe HSCT berechtigt. Patienten, die eine SOC-Behandlung erhielten, durften Breyanzi erhalten (cross-over), wenn sie nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie keine CR oder PR erreichten, wenn ihre Krankheit zu irgendeinem Zeitpunkt fortschritt oder wenn der Patient aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eine neue Behandlung beginnen musste.
• -Von 92 Patienten, die in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, erhielten 89 (97 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. Zwei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen 2 Patienten erhielt 1 (1 %) Patient Breyanzi aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht, und 1 (1 %) Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Breyanzi wurde in einem qualifizierten Breyanzi-Behandlungszentrum im stationären oder ambulanten Rahmen verabreicht. 70 (79 %) Patienten erhielten Breyanzi stationär und 19 (21 %) Patienten ambulant. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen (Bereich: 97-103 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen). Von den 92 Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, begannen 91 (99 %) Patienten die Behandlung. Ein (1 %) Patient zog sein Einverständnis vor Behandlungsbeginn zurück. 43 (47 %) Patienten schlossen die Chemoimmuntherapie, die HDCT- und die HSCT-Behandlung ab. 48 (53 %) Patienten erhielten eine Salvage-Chemoimmuntherapie, aber keine HDCT und HSCT. 58 (63 %) Patienten erhielten Breyanzi, nachdem die SOC-Behandlung versagt hatte (cross-over).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Phase 3 Studie, TRANSFORM (BCM-003), bei erwachsenen Patienten mit grosszelligem Non-Hodgkin-Lymphom, die primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitten und für eine HSCT in Frage kamen, mit der Standardtherapie (SOC) verglichen. Die SOC bestand aus einer Salvage-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und einer autologen HSCT. Für die Studie qualifizierten Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), (nicht anderweitig spezifiziert (NOS), de novo oder transformiertem indolentem NHL), hochmalignem B-Zell-Lymphom mit DLBCL-Histologie und MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), T-Zell/Histiozyten-reichem B-Zell-Lymphom (THRBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B). Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≤1, sowie sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung ein. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden so gewählt, dass eine ausreichende Organfunktion und ein mit einer HSCT kompatibles Blutbild gewährleistet waren. Ausschlusskriterien waren eine Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, sowie eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109 Zellen/L und einer Thrombozytenzahl < 50 x 109 Zellen/L. Ebenso ausgeschlossen waren Patienten mit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis in den letzten 6 Monaten vor der Studie, sowie Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C und HIV-positive Patienten.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Breyanzi oder SOC. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und dem sekundären altersbereinigten internationalen Prognoseindex (sAAIPI) (0 / 1 versus 2 / 3). Die Patienten im Breyanzi-Studienarm erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer Breyanzi-Infusion (Zieldosis von 100 x 106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen) 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie. Im Breyanzi-Arm war zwischen der Leukapherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine überbrückende Chemotherapie mit einem Zyklus Chemoimmuntherapie (d.h. Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin [R-DHAP], Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid [R-ICE] oder Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin [R-GDP]) erlaubt. Für alle Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, waren drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie vorgesehen (d. h. R-DHAP, R-ICE oder R-GDP). Patienten, die nach 3 Zyklen ansprachen (vollständiges Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) waren für eine HDCT und autologe HSCT berechtigt. Patienten, die eine SOC-Behandlung erhielten, durften Breyanzi erhalten (cross-over), wenn sie nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie keine CR oder PR erreichten, wenn ihre Krankheit zu irgendeinem Zeitpunkt fortschritt oder wenn der Patient aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eine neue Behandlung beginnen musste.
• +Von 92 Patienten, die in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, erhielten 89 (97 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. Zwei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen 2 Patienten erhielt 1 (1 %) Patient Breyanzi aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht, und 1 (1 %) Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Breyanzi wurde in einem qualifizierten Breyanzi-Behandlungszentrum im stationären oder ambulanten Rahmen verabreicht. 70 (79 %) Patienten erhielten Breyanzi stationär und 19 (21 %) Patienten ambulant. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 x 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen (Bereich: 97-103 x 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen). Von den 92 Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, begannen 91 (99 %) Patienten die Behandlung. Ein (1 %) Patient zog sein Einverständnis vor Behandlungsbeginn zurück. 43 (47 %) Patienten schlossen die Chemoimmuntherapie, die HDCT- und die HSCT-Behandlung ab. 48 (53 %) Patienten erhielten eine Salvage-Chemoimmuntherapie, aber keine HDCT und HSCT. 58 (63 %) Patienten erhielten Breyanzi, nachdem die SOC-Behandlung versagt hatte (cross-over).
• -Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• +Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• -In einer vordefinierten Zwischenanalyse bei 80 % der Informationsfraktion mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (Bereich 0,9 bis 20 Monate) zeigte Breyanzi eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS im Vergleich zur SOC-Gruppe (HR = 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], einseitiger p-Wert <0,0001). Der p-Wert wurde mit 0,012 des zugewiesenen Alphawertes für die vorab spezifizierte Zwischenanalyse verglichen.
• -Die Ergebnisse der anschließenden primären Analyse (siehe Tabelle 4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten (Bereich 0,9 bis 37 Monate) stimmten mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein. Von den 92 Patienten im Breyanzi-Arm sprachen 80 (68 CR, 12 PR) an, was einer Gesamtansprechrate von 87 % entspricht.
• +In einer vordefinierten Zwischenanalyse bei 80 % der Informationsfraktion mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (Bereich: 0,9 bis 20 Monate) zeigte Breyanzi eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS im Vergleich zur SOC-Gruppe (HR = 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], einseitiger p-Wert <0,0001). Der p-Wert wurde mit 0,012 des zugewiesenen Alphawertes für die vorab spezifizierte Zwischenanalyse verglichen.
• +Die Ergebnisse der anschließenden primären Analyse (siehe Tabelle 4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten (Bereich: 0,9 bis 37 Monate) stimmten mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein. Von den 92 Patienten im Breyanzi-Arm sprachen 80 (68 CR, 12 PR) an, was einer Gesamtansprechrate von 87 % entspricht.
• -Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c 2,4 (2,2, 4,9) - NR (9,5, NR) 0,356 [0,243, 0,522]
• -Vollständiges Ansprechen,a n (%) [95%-KI] Einseitiger p-value d,e 40 (43,5) [33,2, 54,2] - 68 (73,9) [63,7, 82,5] <0,0001
• +Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c 2,4 (2,2; 4,9) - NR (9,5; NR) 0,356 [0,243; 0,522]
• +Vollständiges Ansprechen,a n (%) [95%-KI] Einseitiger p-value d,e 40 (43,5) [33,2; 54,2] - 68 (73,9) [63,7; 82,5] <0,0001
• -Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 6,2 (4,3, 8,6) - - NR (12,6, NR) 0,400 [0,261, 0,615] <0,0001
• +Median (Monate) b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 6,2 (4,3; 8,6) - - NR (12,6; NR) 0,400 [0,261; 0,615] <0,0001
• -Median b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 29,9 (17,9, NR) - - NR (29,5, NR) 0,724 [0,443, 1,183] 0,0987
• +Median b [95%-KI] Hazard ratio [95%-KI]c Einseitiger p-value d 29,9 (17,9; NR) - - NR (29,5; NR) 0,724 [0,443; 1,183] 0,0987
• -Abkürzungen: Arm A = SOC Arm Patienten; Arm B = Breyanzi Arm Patienten; CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = intent-to-treat; OS = Gesamtüberleben
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen, Phase 2 Studie PILOT (017006) bei erwachsenen Patienten mit r/r mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS; de novo oder transformiert aus follikulärem Lymphom [tFL]), High-Grade-B-Zell Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) oder FL3B gemäss WHO-Klassifikation 2016) nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht, die nicht für eine Transplantation vorgesehen waren. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Alter ≥70 Jahre, geschlechtsspezifisch angepasste Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤60 %, LVEF < 50 %, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) > 2 × ULN oder ECOG-Leistungsstatus = 2. Patienten mit sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung waren ebenfalls zugelassen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer früheren HSCT, einem ECOG-Performance-Status von 3, einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Es gab keinen vorgegebenen Schwellenwert für das Blutbild; die Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine ausreichende Knochenmarkfunktion für eine lymphodepletierende Chemotherapie aufwiesen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen, Phase 2 Studie PILOT (017006) bei erwachsenen Patienten mit r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS; de novo oder transformiert aus follikulärem Lymphom [tFL]), High-Grade-B-Zell Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) oder FL3B gemäss WHO-Klassifikation 2016) nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht, die nicht für eine Transplantation vorgesehen waren. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Alter ≥70 Jahre, geschlechtsspezifisch angepasste Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤60 %, LVEF < 50 %, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) > 2 x ULN oder ECOG-Leistungsstatus = 2. Patienten mit sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung waren ebenfalls zugelassen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer früheren HSCT, einem ECOG-Performance-Status von 3, einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Es gab keinen vorgegebenen Schwellenwert für das Blutbild; die Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine ausreichende Knochenmarkfunktion für eine lymphodepletierende Chemotherapie aufwiesen.
• -Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die Zieldosis von Breyanzi betrug 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99.9 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 64–103 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• -Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 (82 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. 12 (16 %) erhielten kein Breyanzi. Von diesen 12 Patienten starben 5 Patienten, 1 Patient hatte Krankheitskomplikationen, 5 erfüllten die Zulassungskriterien nicht mehr und 1 erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi. Breyanzi wurde sowohl im stationären (67 %) als auch im ambulanten (33 %) Bereich verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten, welche ambulant behandelt wurden waren konsistent zur Gesamtpopulation. Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 61. Bei diesen Patienten bestätigte ein IRC, dass sie zu Beginn der Studie eine PET-positive Erkrankung hatten, auch nach einer überbrückenden Krebstherapie. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 35 Tage (Spanne: 25 bis 187 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Spanne: 25 bis 188 Tage).
• +Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die Zieldosis von Breyanzi betrug 100 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 64–103 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• +Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 (82 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. 12 (16 %) erhielten kein Breyanzi. Von diesen 12 Patienten starben 5 Patienten, 1 Patient hatte Krankheitskomplikationen, 5 erfüllten die Zulassungskriterien nicht mehr und 1 erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi. Breyanzi wurde sowohl im stationären (67 %) als auch im ambulanten (33 %) Bereich verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten, welche ambulant behandelt wurden waren konsistent zur Gesamtpopulation. Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 61. Bei diesen Patienten bestätigte ein IRC, dass sie zu Beginn der Studie eine PET-positive Erkrankung hatten, auch nach einer überbrückenden Krebstherapie. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 35 Tage (Bereich: 25 bis 187 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Bereich: 25 bis 188 Tage).
• -Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), bestimmt von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014, und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 12,3 Monate (Bereich 1,2 bis 26,5 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 2,7 Monate). Die mediane Zeit bis zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich 0,8 bis 6,9 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• +Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), bestimmt von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014, und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 12,3 Monate (Bereich: 1,2 bis 26,5 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 2,7 Monate). Die mediane Zeit bis zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 6,9 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• - Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=74) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N=61)
• -Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95% KI]b 50 (67,6%) [55,7%, 78,0%] 49 (80,3%) [68,2%, 89,4%]
• -Vollständiges Ansprechen (CR), n [95% KI] b 34 (45,9%) [34,3%, 57,9%] 33 (54,1%) [40,8%, 66,9%]
• -Teilansprechen (PR), n [95% KI] b 16 (21,6%) [12,9%, 32,7%] 16 (26,2%) [15,8%, 39,1%]
• + Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=74) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N=61)
• +Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95% KI]b 50 (67,6%) [55,7%; 78,0%] 49 (80,3%) [68,2%; 89,4%]
• +Vollständiges Ansprechen (CR), n [95% KI] b 34 (45,9%) [34,3%; 57,9%] 33 (54,1%) [40,8%; 66,9%]
• +Teilansprechen (PR), n [95% KI] b 16 (21,6%) [12,9%; 32,7%] 16 (26,2%) [15,8%; 39,1%]
• -Median [95% KI]c Bereich 12,1 [5,82, NR] 0,0, 23,0 12,1 [6,2, NR] 0,0, 23,0
• +Median [95% KI]c Bereich 12,1 [5,82; NR] 0,0; 23,0 12,1 [6,2; NR] 0,0; 23,0
• -Median [95% CI]c Range 21,7 [12,1, NR] 2,0, 23,0 21,7 [12,1, NR] 2,1, 23,0
• +Median [95% CI]c Range 21,7 [12,1; NR] 2,0; 23,0 21,7 [12,1; NR] 2,1; 23,0
• -Median [95% CI]c Range 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6
• +Median [95% CI]c Range 2,1 [1,4; 3,3] 0,0; 8,6 2,1 [1,4; 3,3] 0,0; 8,6
• -Median [95% KI]c Bereich NR [14,7, NR] 0,0, 36,5 NR [17,3, NR] 1,2, 35,4
• +Median [95% KI]c Bereich NR [14,7; NR] 0,0; 36,5 NR [17,3; NR] 1,2; 35,4
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG-Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38 % der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• -Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 87 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 44–120 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (017001) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG-Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38 % der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• +Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 87 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 44–120 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• -Von 298 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 229 Patienten Breyanzi im Dosisbereich von 44-120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Bei den übrigen 69 Patienten kam es 27mal zu einem Herstellungsfehler, wodurch 2 Patienten gar kein Breyanzi erhielten und 25 Patienten mit einem Prüfpräparat behandelt wurden, das nicht den Freigabespezifikationen entsprach. 42 weitere Patienten wurden nicht mit Breyanzi behandelt, wobei die häufigsten Gründe Tod oder Krankheitskomplikationen waren.
• +Von 298 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 229 Patienten Breyanzi im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Bei den übrigen 69 Patienten kam es 27mal zu einem Herstellungsfehler, wodurch 2 Patienten gar kein Breyanzi erhielten und 25 Patienten mit einem Prüfpräparat behandelt wurden, das nicht den Freigabespezifikationen entsprach. 42 weitere Patienten wurden nicht mit Breyanzi behandelt, wobei die häufigsten Gründe Tod oder Krankheitskomplikationen waren.
• -Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 216. Das mediane Follow-up betrug 19,9 Monate (Spanne 0,2 bis 45,2 Monate). 13 Patienten konnten bezüglich der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, darunter 10 Patienten, die keine PET-positive Erkrankung bei Baseline aufwiesen oder bei denen nach einer Krebstherapie (nach Leukapherese und vor der geplanten Breyanzi-Infusion) eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) keine PET-positive Erkrankung bestätigen konnte, und 3 Patienten aus anderen Gründen. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 24 Tage (Bereich: 17 bis 51 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 37 Tage (Bereich: 27 bis 224 Tage).
• +Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 216. Das mediane Follow-up betrug 19,9 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate). 13 Patienten konnten bezüglich der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, darunter 10 Patienten, die keine PET-positive Erkrankung bei Baseline aufwiesen oder bei denen nach einer Krebstherapie (nach Leukapherese und vor der geplanten Breyanzi-Infusion) eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) keine PET-positive Erkrankung bestätigen konnte, und 3 Patienten aus anderen Gründen. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 24 Tage (Bereich: 17 bis 51 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 37 Tage (Bereich: 27 bis 224 Tage).
• -Medianes Alter, Jahre (Bereich) 62,0 (18,82) 62,0 (18,82)
• +Medianes Alter, Jahre (Bereich) 62,0 (18; 82) 62,0 (18; 82)
• -Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• +Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• -Mediane Anzahl vorheriger Therapien (Bereich) 3 (1–12) 3 (1–8)
• +Mediane Anzahl vorheriger Therapien (Bereich) 3 (1; 12) 3 (1; 8)
• -Sekundäres ZNS-Lymphom zum Zeitpunkt der Breyanzi-Infusion, n (%) 7(2,3) 6 (2,6)
• +Sekundäres ZNS-Lymphom zum Zeitpunkt der Breyanzi-Infusion, n (%) 7 (2,3) 6 (2,6)
• -Tabelle 8: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung
• +Tabelle 8: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Assessment
• -Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95 %-KI] 179 (60,1 %) [54,3 %, 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2%, 78,5 %]
• -Vollständiges Ansprechen (CR), n [95 %-KI] 128(43,0 %) [37,3 %, 48,8 %] 115 (53.2 %) [46,4%, 60,0 %]
• -Partielles Ansprechen (PR), n [95 %-KI] 51 (17,1 %) [13,0 %, 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %, 25,4 %]
• +Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95 %-KI] 179 (60,1 %) [54,3 %; 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2%; 78,5 %]
• +Vollständiges Ansprechen (CR), n [95 %-KI] 128(43,0 %) [37,3 %; 48,8 %] 115 (53.2 %) [46,4%; 60,0 %]
• +Partielles Ansprechen (PR), n [95 %-KI] 51 (17,1 %) [13,0 %; 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %; 25,4 %]
• -Median [95 %-KI]b Bereich 16,8 [8,0, NR] 0,0, 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0, 27,4
• +Median [95 %-KI]b Bereich 16,8 [8,0; NR] 0,0; 27,4 20,2 [8,2; NR] 0,0; 27,4
• -Median [95 %-KI]b Bereich 26,1 [23,1, NR] 0,0, 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0, 27,4
• +Median [95 %-KI]b Bereich 26,1 [23,1; NR] 0,0; 27,4 26,1 [23,1; NR] 0,0; 27,4
• -Median [95%-KI]b Bereich 2,1 [1,3, 2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1, 2,3] 0,0, 23,3
• +Median [95%-KI]b Bereich 2,1 [1,3; 2,6] 0,0; 23,3 1,9 [1,1; 2,3] 0,; 23,3
• -Median [95 %-KI]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• +Median [95 %-KI]c 23,0 [23,0; 23,2] 23,4 [22,9; 23,2]
• -Median [95 %-KI]b Bereich 13,3 [10,2, 22,6] 0,1+, 56,7+ 27,3 [12,7, 45,2] 0,2, 53,4 +
• +Median [95 %-KI]b Bereich 13,3 [10,2; 22,6] 0,1+; 56,7+ 27,3 [12,7, 45,2] 0,2; 53,4 +
• -≥6 Monate [95 %-KI]b 69,2 [63,5, 74,1] 73,1 [66,6, 78,5]
• -≥12 Monate [95 %-KI]b 53,0 [47,1, 58,5] 57,5 [50,6, 63,8]
• -≥24 Monate [95 %-KI]b 43,0 [37,2, 48,6] 50,1 [43,2, 56,6]
• +≥6 Monate [95 %-KI]b 69,2 [63,5; 74,1] 73,1 [66,6; 78,5]
• +≥12 Monate [95 %-KI]b 53,0 [47,1; 58,5] 57,5 [50,6; 63,8]
• +≥24 Monate [95 %-KI]b 43,0 [37,2; 48,6] 50,1 [43,2; 56,6]
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,7 bis 8,9 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten CR betrug 1,0 Monate (Bereich 0,8 bis 12,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,7 bis 8,9 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten CR betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,8 bis 12,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• -Klinische Studie TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• -TRANSCEND WORLD ist eine laufende, multizentrische, einarmige Multi-Kohorten-Studie der Phase II. Die EU-Kohorte weist ein vergleichbares Design auf wie Studie TRANSCEND und ihr Zweck besteht darin, Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi in einem europäischen Patientenkollektiv für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem 3L+ grosszelligen B-Zell-Lymphom, darunter R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), transformiertes FL, hochgradiges B-Zell-Lymphom und FL3B zu untersuchen. Patienten, die zuvor mit einer gegen CD19 gerichteten Therapie behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Daten Cut-Offs (04. Januar 2021) wurden 45 Patienten in der EU-Kohorte einer Leukapherese unterzogen und 36 wurden mit Breyanzi behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 29 Tage (Bereich: 24 bis 38 Tage). In der mit Breyanzi behandelten Gruppe betrug die ORR 61,1 % (95 %-KI:43,5- 76,6) und die CR-Rate 33,3 % (95 %-KI:18,6 – 51,0). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Krankheitslast und die demografischen Ausgangsdaten wiesen auf fortgeschrittene, aggressive Krankheitsmerkmale hin.
• +TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• +TRANSCEND WORLD ist eine laufende, multizentrische, einarmige Multi-Kohorten-Studie der Phase II. Die EU-Kohorte weist ein vergleichbares Design auf wie Studie TRANSCEND und ihr Zweck besteht darin, Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi in einem europäischen Patientenkollektiv für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem 3L+ grosszelligen B-Zell-Lymphom, darunter R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), transformiertes FL, hochgradiges B-Zell-Lymphom und FL3B zu untersuchen. Patienten, die zuvor mit einer gegen CD19 gerichteten Therapie behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Daten Cut-Offs (04. Januar 2021) wurden 45 Patienten in der EU-Kohorte einer Leukapherese unterzogen und 36 wurden mit Breyanzi behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 29 Tage (Bereich: 24 bis 38 Tage). In der mit Breyanzi behandelten Gruppe betrug die ORR 61,1 % (95 %-KI: 43,5-76,6) und die CR-Rate 33,3 % (95 %-KI: 18,6 – 51,0). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Krankheitslast und die demografischen Ausgangsdaten wiesen auf fortgeschrittene, aggressive Krankheitsmerkmale hin.
• +TRANSCEND-FL
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie (TRANSCEND-FL) bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL Grad 1, 2, und 3A nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien untersucht. Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von ≤1 ein. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min, Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 40 % wurden von der Studie ausgeschlossen. Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• +Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 100,02 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 93,4 – 109,2 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• +Eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zwischen Apherese und Lymphodepletion war zulässig. Von den 107 mit Breyanzi behandelten Patienten erhielten 44 (41 %) eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle im Ermessen des Prüfarztes.
• +Von 114 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 107 (93,8 %) Breyanzi und 4 (3,5 %) Patienten erhielt ein nicht konformes Produkt. Drei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen drei (2,7 %) Patienten hatte 1 (0,9 %) Patient ein unerwünschtes Ereignis, 1 (0,9 %) Patient erfüllte die Zulassungskriterien nicht und 1 (0,9 %) Patient erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi.
• +Die Anzahl der, bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren, Patienten betrug 103 (primary efficacy analysis set, «efficacy set»). Vier Patienten waren nicht evaluierbar bezüglich Wirksamkeit, da sie gemäss dem IRC entweder keine PET-positive Erkrankung bei Baseline oder nach einer überbrückenden Krebstherapie zur Krankheitskontrolle keine PET-positive Erkrankung hatten.
• +Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 29 Tage (Bereich: 20 bis 55 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 50 Tage (Bereich: 31 bis 313 Tage).
• +Tabelle 9: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale in TRANSCEND-FL
• +Merkmale Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=114) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N=107)
• +Medianes Alter, Jahre (Bereich) ≥65 bis < 75 Jahre, n (%) ≥75 Jahre, n (%) 62,0 (23; 80) 36 (31,6) 10 (8,8) 62,0 (23; 80) 32 (29,9) 10 (9,3)
• +Männliches Geschlecht, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7)
• +Vorhergehende HSCT, n (%)
• +Autologe HSCT 34 (29,8) 33 (30,8)
• +Hoher FLIPI-Score (3-5), n (%) 66 (57,9) 61 (57,0)
• +Krankheitsstadium III-IV beim Screening, n (%) 102 (89,4) 95 (88,7)
• +ECOG Performance Status (beim Screening)
• +ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) 68 (59,6) 46 (40,4) 65 (60,7) 42 (39,3)
• +Doppelt refraktär, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5)
• +Progression innerhalb von 24 Monaten nach Erstlinientherapie mit Anti-CD20 und Alkylator, n (%)
• +Ja Nein Nicht abschätzbar 63 (55,3) 50 (43,9) 1 (0,9) 58 (54,2) 48 (44,9) 1 (0,9)
• +Mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien (Bereich) 3 (2; 10) 3 (2; 10)
• +
• +Die Wirksamkeit basierte auf der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), definiert als der Anteil Patienten mit einem besten Gesamtansprechen (best overall response, BOR) von vollständigem Ansprechen (complete response, CR) oder teilweisem Ansprechen (partial response, PR) nach Breyanzi-Infusion, bestimmt von einem IRC (Tabelle 10). Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 30,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 39,6 Monate).
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) sowie die mediane Zeit zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,6 bis 3,3 Monate).
• +Tabelle 10: TRANSCEND-FL Studie: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens (IRC-Assessment)
• + Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N=114) «Efficacy Set» (N=103)
• +Gesamtansprechrate (ORR)a, n (%) [95% KI]b 106 (93,0) [86,6; 96,9] 100 (97,1) [91,7; 99,4]
• +Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) [95% KI]b 103 (90,4) [83,4; 95,1] 97 (94,2) [87,8; 97,8]
• +Partielles Ansprechen (PR), n (%) [95% KI]b 3 (2,6) [0,5; 7,5] 3 (2,9) [0,6; 8,3]
• +Dauer des Ansprechens (DOR) (Monate)
• +Median [95% KI]c NR [30,85; NR] NR [30,85; NR]
• +Bereich 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+
• +Rate des anhaltenden Ansprechensd, % [95% KI]
• +Nach 12 Monaten 82,0 (73,2; 88,1) 80,9 (71,7; 87,4)
• +Nach 18 Monaten 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0)
• +Nach 24 Monaten 75,1 (65,6; 82,3) 74,6 (64,8; 82,1)
• +DOR wenn das beste Ansprechen CR ist (Monate)
• +Median [95% KI]c NR [30,85; NR] NR [30,85; NR]
• +Bereich 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+
• +Rate des anhaltenden Ansprechensd, % [95% CI]
• +Nach 12 Monaten 84,4 (75,8; 90,1) 83,4 (74,3; 89,5)
• +Nach 18 Monaten 78,3 (69,0; 85,2) 78,0 (68,3; 85,1)
• +Nach 24 Monaten 77,3 (67,8; 84,3) 76,9 (67,1; 84,2)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); NR = nicht erreicht (not reached)
• ++ zeigt einen zensierten Wert an
• +a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch ein IRC
• +b 2-seitiges 95%-Konfidenzintervall basierend auf der exakten Clopper-Pearson-Methode.
• +c Median, Q1, Q3 wurden aus KM-Produkt-Limit-Schätzungen ermittelt
• +d Basierend auf KM-Schätzungen der DOR
• +Abbildung 2: Dauer des Ansprechens gemäss IRC-Assessment, TRANSCEND-FL «Efficacy Set»
• +(image)
• +DLBCL, PMBCL, HGBCL:
• +
• -Bei den Patienten, die eine vorherige Therapielinie (TRANSFORM) erhalten hatten, lag die mediane Cmax bei Respondern (N=76) und Non-Respondern (N=7) bei 33'285 bzw. 95'618 Kopien/ μg. Die mediane AUC0-28d bei Respondern und Non-Respondern betrug 268'887 bzw. 733'406 Tag*Kopien/ μg. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Ansprechen festgestellt.
• +Bei den Patienten, die eine vorherige Therapielinie (TRANSFORM) erhalten hatten, lag die mediane Cmax bei Respondern (N=76) und Non-Respondern (N=7) bei 33'285 bzw. 95'618 Kopien/μg. Die mediane AUC0-28d bei Respondern und Non-Respondern betrug 268'887 bzw. 733'406 Tag*Kopien/μg. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Ansprechen festgestellt.
• +FL:
• +In der TRANSCEND-FL Studie in Patienten, die zwei oder mehr vorherige Therapielinien für FL erhalten hatten, wurde die maximale Ausdehnung im peripheren Blut im Median 10 Tage nach der ersten Infusion erreicht. Breyanzi war im peripheren Blut bis zu 3 Jahre lang nachweisbar.
• +Bei den Patienten, die in der TRANSCEND-FL Studie Breyanzi für FL erhalten hatten, lag die mediane Cmax bei Respondern (N=100) und Non-Respondern (N=2) bei 31'336 bzw. 15'568 Kopien/μg. Die mediane AUC0-28d bei Respondern (N=96) und Non-Respondern (N=2) betrug 245'730 bzw. 161'935 Tag*Kopien/μg.
• +
• -·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.
• +·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.
• +Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.
• -·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.
• +·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.
• +Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.
• -März 2025
• +Mai 2025