• -Wirkstoff: Bortezomib.
• -Hilfsstoff: Mannitol.
• +Wirkstoff
• +Bortezomib.
• +Hilfsstoff
• +Mannitol.
• -Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom
• +Dosisanpassungen bei multiplem Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Bortezomib-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Bortezomib-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bortezomib in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• +
• -Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• +Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -ATC-Code: L01XX32
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XX32
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.
• +In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• -Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progressionfree Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• -Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16,3 Monaten.
• -Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• -Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• -In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• +Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Followup lag bei 16,3 Monaten.
• +Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• +Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
• +In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
• -HO)VON (MMY-3003)
• +HOVON (MMY-3003)
• -CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR, OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=bortezomib, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone.
• +CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD= Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD= Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• -Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +Absorption
• +
• -Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• -Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• -Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Leberfunktionsstörung:
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
• +Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.
• -Februar 2019.
• +Oktober 2019.