• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh C) auf die Pharmakokinetik von Darolutamid ist nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mässiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt.
• +Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.
• -Eine Analyse der Daten von Patienten mit nmCRPC und krebsfreien Probanden zeigte bei Patienten mit leicht, mässig oder stark (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion keine klinisch relevant erhöhte Darolutamid-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich.
• -Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate
• -Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP.
• +Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) 1B1 und 1B3-Substrate
• +Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP sowie des OATP 1B1 und 1B3.
• -Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation des BCRP-Substrats zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.
• +Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation dieser Substrate zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.
• -In Vitro Studien
• -In vitro hemmt Darolutamid OATP1B1 and OATP1B3.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Laborparameter (in % der untersuchten Proben) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• +Laborparameter (in % der untersuchten Proben) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• -Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde mit einem medianen follow up von etwa 17.9 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im NUBEQA-Arm waren 8.2% der Patienten verstorben (78/955) und im Placebo-Arm 10.5% (55/554). Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber zu Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).
• +Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes.
• +Zum Zeitpunkt der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten waren im NUBEQA-Arm 15.5% der Patienten verstorben (148/955) und im Placebo-Arm 19,1% (106/554), HR 0.685 (95% CI 0.533; 0.881). Der Median des Gesamtüberlebens wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).
• -Wirksamkeitsparameter Anzahl der Ereignisse (%) Median (95%-KI) Hazard Ratioa (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (zweiseitig)
• +Wirksamkeitsparameter Anzahl der Ereignisse (%) Median (95%-KI) Hazard Ratio a (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (zweiseitig)
• -Overall Survival (OS) 78 (8.2%) 58 (10.5%) NR (44.5, NR) NR (NR, NR) 0.706 (0.501, 0.994)
• +Overall Survival (OS) 148 (15.5%) 106 (19.1%) NR (56.1, NR) NR (46.9, NR) 0.685 (0.533, 0.881)
• -In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9fache erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor.
• +In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Nicht-Krebspatienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9fache erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine um das 1.1- bzw. 1.3fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte eine um das 1.1-, 1.3- bzw. ungefähr 1.5-fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Juni 2020
• +Februar 2021.