• -SARCLISA ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.
• +SARCLISA ist in:
• +·Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.
• +·in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben.
• +
• -·Dexamethason 40 mg oral oder i.v. (bzw. 20 mg oral oder i.v. bei Patienten ab 75 Jahren).
• +·Dexamethason 40 mg oral oder i.v. (bzw. 20 mg oral oder i.v. bei Patienten ab 75 Jahren) an T1, T8, T15, T22 (wöchentlich) jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Pomalidomid (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 1 unten).
• +·Dexamethason 20 mg (i.v. an den Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib, und oral an den anderen Tagen) an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23 jedes 28-Tage-Zyklus: bei Verabreichung in Kombination mit SARCLISA und Carfilzomib (Behandlungszeitplan siehe Tabelle 2 unten).
• -·H2-Antagonist (Ranitidin 50 mg i.v. oder äquivalent [z. B. Cimetidin]) oder Protonenpumpeninhibitoren (z.B. Omeprazol, Esomeprazol).
• -Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i.v.) entspricht der vor der Infusion zu verabreichenden Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid.
• +Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i.v.) entspricht der vor der Infusion zu verabreichenden Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid und vor der Verabreichung von Isatuximab und Carfilzomib.
• -Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gemäss dem in Tabelle 1 dargestellten Zeitplan:
• -Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg zum Einnehmen einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.
• -Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA, Pomalidomid und Dexamethason
• +Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) gemäss den in Tabelle 1 und 2 dargestellten Zeitplänen:
• +In Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
• +Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
• +Die empfohlene Initialdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.
• +In Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason
• +Tabelle 2 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason
• +Zyklen SARCLISA (Isatuximab) Carfilzomib Dexamethason
• +Zyklus 1 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich) T1, T2, T8, T9, T15 und T16 T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23
• +Zyklus 2 und folgende T1, T15 (alle 2 Wochen) T1, T2, T8, T9, T15 und T16 T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23
• +
• +Die empfohlene Initialdosis Carfilzomib beträgt 20 mg/m2 an Tag 1 und 2 des Zyklus 1, anschliessend 56 mg/m2 bei den nachfolgenden Infusionen. Die Dosis Dexamethason beträgt 20 mg an T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23.
• +Dexamethason wird an Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib intravenös verabreicht, oral an Tag 22 im Zyklus 2 und später sowie oral an Tag 23 aller Zyklen.
• +An Tagen, an denen sowohl SARCLISA als auch Carfilzomib verabreicht werden, erfolgt erst die Gabe von Dexamethason, anschliessend die SARCLISA-Infusion und danach die Carfilzomib-Infusion.
• -Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid und Dexamethason sind die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
• +Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib und Dexamethason sind die Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
• -Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 2 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.
• -Tabelle 2 – SARCLISA-Infusionsrate:
• +Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 3 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.
• +Tabelle 3 – SARCLISA-Infusionsrate:
• -Zweite Infusion 250 ml 50 ml/h 30 Minuten 50 ml/h für 30 Minuten, dann alle 30 Minuten um 100 ml/h erhöhen 200 ml/h
• +Zweite Infusion 250 ml 50 ml/h 30 Minuten 50 ml/h für 30 Minuten, dann um 100 ml/h erhöhen 200 ml/h
• -·Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 2 dargestellt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest bessern; wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere infusionsbedingte Reaktion) ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik sind bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen. Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik sind bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 38,7% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
• +Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 44,3% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (42,8%) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost, Übelkeit und Nasenkongestion. Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmen zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
• -Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol, H2-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht bessern, wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende medikamentöse Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
• +Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
• -SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. In der Studie ICARIA-MM war der indirekte Antiglobulin-Test bei 67,7% der mit Isa-Pd behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe Rubrik «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Der indirekte Antiglobulin-Test bei 64,2% der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe Rubrik «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Herzinsuffizienz
• +In der IKEMA-Studie wurde über Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem) bei 7,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe (4,0% vom Grad ≥3) und bei 6,6% der Patienten in der Kd-Gruppe (4,1% vom Grad ≥3) berichtet. Eine schwerwiegende Herzinsuffizienz wurde bei 4,0% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und bei 3,3% der Patienten in der Kd-Gruppe beobachtet (siehe aktuelle Fachinformation für Carfilzomib).
• +
• -Neutropenien vom Schweregrad 3–4 (46,5%) und neutropenische Komplikationen (alle Schweregrade: 23,9%) sind bei Patienten unter SARCLISA-Behandlung festgestellt worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 94,7% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 47,4% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3% und neutropenische Infektionen bei 20,0% der Patienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8% der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5% der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2% (Grad 3 bei 17,5% und Grad 4 bei 1,7%) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0% der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8% der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1% und neutropenische Infektionen bei 1,7% der Patienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Infektionen
• +Infektionen, einschliesslich Infektionen vom Grad ≥3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und es ist eine geeignete Standardtherapie einzuleiten.
• +Sekundärtumoren
• +In der Studie ICARIA-MM wurde über Sekundärtumoren bei 6 Patienten (3,9%), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 1 Patient (0,7%), der Pd erhielt, berichtet. Hierbei handelte es sich bei 4 mit Isa-Pd und 1 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. In der IKEMA-Studie wurde bei 13 Patienten (7,3%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 6 Patienten (4,9%), die Kd erhielten, über Sekundärtumoren berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 9 Patienten (5,1%), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2,5%), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs, bei 5 (2,8%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 4 (3,3%) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumoren als Hautkrebs. 1 Patient (0,6%) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8%) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumoren als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7%) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6%) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumoren als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten beträgt 3,6% und umfasste Hautkrebs bei 2,1% der Patienten, andere solide Tumoren als Hautkrebs bei 1,5% der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,2% der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
• +
• -SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz wurde bei 22 Patienten im Isa-Pd-Arm untersucht, die die Kriterien der «very good partial response» (VGPR) erfüllten und nur noch ein residuell positives Ergebnis bei der Immunfixation erzielten. Die Serumproben dieser Patienten wurden massenspektrometrisch analysiert, um das SARCLISA-Signal vom M-Protein-Signal des Myeloms zu trennen. 11 dieser 22 Patienten wiesen im Immunfixationstest kein residuelles M-Protein auf (Sensitivität: 25 mg/dl); bei 10 dieser 11 Patienten lag zu Beginn ein IgG-Myelom vor, was die Interferenz von SARCLISA mit der Immunfixation belegt (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz zwischen Isatuximab und dem M-Protein des Myeloms wurde in den klinischen Studien ICARIA und IKEMA mittels Massenspektrometrie belegt (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid oder Carfilzomib bzw. umgekehrt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit einem sehr guten partiellen Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), und bei denen sich eine Interferenz des Isatuximab vermuten lässt, sollte die Verwendung eines validierten, Isatuximab-spezifischen IFE-Assays in Betracht gezogen werden, um Isatuximab von einem möglicherweise residualen M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und die Bestimmung des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1'047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20% der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3%), Müdigkeit (27,7%), Diarrhö (26,9%) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5% der Patienten) war Pneumonie (14,2%). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0%) endgültig abgebrochen.
• -Bei der folgenden Population wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, deren kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von SARCLISA als möglich oder wahrscheinlich eingestuft wurde:
• -·230 Patienten, die mit SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung behandelt wurden
• -Die in dieser Rubrik beschriebenen Sicherheitsdaten beruhen auf der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in den folgenden Studien erhoben wurden: die Studie ICARIA-MM (eine unverblindete, randomisierte klinische Studie, an der vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen; siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»), die Studie TCD14079 Teil B (Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) und die Studie TCD14079 Teil A (Isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei ≥20% der mit Isa-Pd behandelten Patienten) waren: Neutropenie (47,4%), infusionsbedingte Reaktionen (38,7%), Infektionen der oberen Atemwege (31,7%), Müdigkeit (30,4%), Diarrhö (27,4%), Pneumonie (27,0%), Obstipation (20,4%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (bei ≥5% der Patienten) war: Pneumonie (14,3%). Eine durch unerwünschte Wirkungen bedingte Beendigung der Behandlung erfolgte bei 17 Patienten (7,4%), die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in der Studie ICARIA-MM sowie in der Studie TCD14079 Teil B und Teil A bei 230 Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1'047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 31,7%; Grad 3: 2,6%; Grad 4: 0,4%), Pneumoniea (alle Grade: 27,0%; Grad 3: 18,3%; Grad 4: 2,6%), Bronchitis (alle Grade: 17,8%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6%; Grad 3: 0,4%, Grad 4: 0%)
• -a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, die Pneumonie selbst, Pneumonie durch Haemophilus, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Pneumonie durch Candida, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion, Lungeninfektion, Pneumonie durch Pilze und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8%; Grad 3: 1,9%; Grad 4<0,14%), Pneumoniea (alle Grade: 18,6%; Grad 3: 12,2%; Grad 4: 1,5%), Bronchitis (alle Grade: 12,7%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6%; Grad 3: 0,4%, Grad 4: 0%).
• +a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenza-Virus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.
• -Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 47,4%; Grad 3: 15,7%; Grad 4: 30,9%), Thrombozytopenie (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 9,1%).
• -Häufig: febrile Neutropenie (alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%), Anämie (alle Grade: 4,8%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).
• -Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isa-Pd-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 99,1%; Grad 3: 25,9%; Grad 4: 0%), Neutropenie (alle Grade: 94,7%; Grad 3: 26,8%; Grad 4: 54,8%), Lymphopenie (alle Grade: 94,3%; Grad 3: 46,1%; Grad 4: 12,7%), Thrombozytopenie (alle Grade: 83,3%; Grad 3: 15,4%; Grad 4: 14,9%).
• +Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isatuximab-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:
• +Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4%; Grad 3: 23,4%; Grad 4: 0%), Lymphopenie (alle Grade: 85,1%; Grad 3: 36,4%; Grad 4: 12,1%), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4%; Grad 3: 12,5%; Grad 4: 11,1%), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0%; Grad 3: 26,9%; Grad 4: 55,4%, bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8%: Grad 3: 17,5%; Grad 4: 1,7%), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%, bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1%; Grad 3: 1,1%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 8,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%), Dehydratation (alle Grade: 2,7%; Grad 3: 0,6%; Grad 4: 0%), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7%, Grad 3: 1,2%; Grad 4: 0,4%), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 1,0%), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0,2%), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 0,4%).
• +Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: <0,1%), Palpitationen (alle Grade: 1,5%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Tachykardie (alle Grade: 1,1%; Grad 3<0,1%; Grad 4: 0%), Angina pectoris (alle Grade: 1,0%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8%; Grad 3: 5,2%; Grad 4: 0%).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (alle Grade: 18,7%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Dyspnoe (alle Grade: 14,1%; Grad 3: 2,3%; Grad 4: 0%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 27,4%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 17,4%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%).
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9%; Grad 3: 2,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 18,5%; Grad 3: 0,2%; Grad 4: 0%), Obstipation (alle Grade: 12,4%; Grad 3: 0,3%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 12,3%; Grad 3: 0,7%; Grad 4: 0%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7%; Grad 3: 2,7%; Grad 4: 0%), Fieber (alle Grade: 12,5%; Grad 3: 1,0%; Grad 4: 0%), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0%; Grad 3: 0,4%; Grad 4: 0%).
• -Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 38,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0,9%).
• +Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3%; Grad 3: 1,6%; Grad 4: 0,6%).
• -In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079 Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, manifestierten sich bei 89 (38,7%) der mit SARCLISA behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten). Alle Reaktionen traten bei der ersten SARCLISA-Infusion auf; bei 5 Patienten (2,2%) traten sie bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 2,6% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 34,8% lag Grad 2, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,9% lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder höher manifestierten, zählten Dyspnoe, Hypertonie und Bronchospasmus.
• -In den Studien ICARIA-MM und TCD14079 Teil A führten die infusionsbedingten Reaktionen in 30,6% der Fälle zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 55 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,3 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,8 Stunden. In der Studie TCD14079 Teil B betrug die Inzidenz der Infusionsabbrüche aufgrund infusionsbedingter Reaktionen 38,3% und die mediane Dauer bis zum Abbruch 80 Minuten. Die mediane Infusionsdauer betrug 3,7 Stunden bei der ersten Infusion, 1,85 Stunden bei der zweiten und 1,25 Stunden ab der dritten Infusion.
• +Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3%), die SARCLISA erhielten. Von 1'047 Patienten erlebten 448 (42,8%) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5%) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2% lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6% lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3%), Dyspnoe (1,1%) und Bronchospasmus (1,1%).
• +In 32,6% der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3% der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.
• -Basierend auf der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM und TCD14079 Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, traten Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher mit einer Inzidenz von 35,7% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 18,3% der Patienten vor und Grad 4 bei 2,6%. Bei 2,6% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 3,0% der Patienten gemeldet.
• +Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2% der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5%. Bei 2,4% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9% der Patienten gemeldet.
• -In der Studie ICARIA-MM entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 6 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 2,3% (13 von insgesamt 564 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
• +In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1'018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9% (19 von insgesamt 1'018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
• -In klinischen Studien sind keine Fälle von Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu maximal 20 mg/kg.
• +In klinischen Studien sind keine Fälle von Isatuximab-Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu maximal 20 mg/kg.
• -L01XC
• +L01FC02
• -Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
• -Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die TReg-Zellen, die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.
• +Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
• +Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (natural killer, NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die regulatorischen T-Lymphozyten (TReg-Zellen), die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht; einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt 307 Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Niedrig dosiertes Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht; einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Studienteilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung bzw. innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
• +307 Patienten insgesamt erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral verabreicht. Dexamethason (oral/i.v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:
• -Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)
• -Beurteilungskriterium SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung N = 154 Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung N = 153
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt:
• +Tabelle 4 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)
• +Beurteilungskriterium SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason N = 154 Pomalidomid + Dexamethason N = 153
• -sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• +sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• -c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach IRT.
• +c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.
• +IKEMA (EFC15246)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurden in der IKEMA-Studie (EFC15246) untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Phase-III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom. Die Patienten waren mit 1 bis 3 Therapielinien vorbehandelt. Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die zuvor Carfilzomib erhalten hatten, oder die refraktär gegenüber einer vorangegangenen Behandlung mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern waren, oder solche, bei denen sich in den 4 bis 6 Monaten vor der Behandlung akute kardiale Ereignisse manifestierten, oder deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 40% lag, wurden ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, 179 Patienten) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd, 123 Patienten) zu erhalten. Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen zu 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich, danach alle zwei Wochen als i.v.-Infusion verabreicht.
• +Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0% in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6% in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0% der Patienten Stadium I, bei 31,1% der Patienten Stadium II und bei 15,2% der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2% der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
• +Die mediane Anzahl der Vorbehandlungslinien lag bei 2 Therapieschemata (Bereich: 1–4), wobei 44,4% der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Insgesamt hatten 89,7% der Patienten zuvor Proteasom-inhibitoren, 78,1% Immunmodulatoren (darunter 43,4% mit Lenalidomid vorbehandelte Patienten) erhalten und 61,3% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Insgesamt waren 33,1% der Patienten refraktär gegenüber vorherigen Proteasom-Inhibitoren, 45,0% refraktär gegenüber vorherigen Immunmodulatoren (darunter 32,8%, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren) und 20,5% refraktär sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch einem Immunmodulator.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 80,0 Wochen in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 61,4 Wochen in der Kd-Gruppe.
• +Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der IKEMA-Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung beim PFS, die in einer Verringerung um 46,9% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei Patienten in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Kd-Gruppe bestand.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt:
• +Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)
• +Beurteilungskriterium SARCLISA + Carfilzomib + Dexamethason N = 179 Carfilzomib + Dexamethason N = 123
• +Progressionsfreies Überlebena,* Median (Monate) [95-%-KI] Hazard Ratiob [99-%-KI] NE [NE-NE], 19,15 [15,77-NE]
• +p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,531 [0,318 bis 0,889] 0,0013
• +Finales progressionsfreies Überleben** Median (Monate) [95-%-KI] Hazard Ratiob [95-%-KI] 35,65 (25,758 bis 43,959) 19,15 (15,770 bis 25,035)
• +p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,576 [0,418 – 0,792] 0,0002
• +Gesamtansprechrate c,* Responder (CRs + CR + VGPR + PR) [95-%-KI]d 86,6% [0,8071 bis 0,9122] 82,9% [0,7509 bis 0,8911]
• +p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)b 0,3859
• +Vollständiges Ansprechen (CR) 39,7% 27,6%
• +VGPR oder besser (CRs+CR+VGPR + PR)* [95-%-KI]d 72,6% [0,6547 bis 0,7901] 56,1% [0,4687 bis 0,6503]
• +Nominaler p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)b 0,0021
• +CRe [95-%-KI]d 39,7% [0,3244 bis 0,4723] 27,6% [0,1996 bis 0,3643]
• +Minimale Resterkrankungen (MRD)-Negativitätsratef [95-%-KI]d 29,6% [0,2303 bis 0,3688] 13,0% [0,0762 bis 0,2026]
• +Nominaler p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)b 0,0008
• +
• +a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Überprüfung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• +b Stratifizierung nach Anzahl Vorbehandlungslinien (1 gegenüber >1) und R-ISS (I oder II gegenüber III gegenüber nicht klassifiziert) gemäss dem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens.
• +c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
• +d Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
• +e CR ist in der finalen Analyse zu prüfen.
• +f Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS in der Intention-to-treat-Population.
• +* Zeitpunkt des Datenschnitts: 7. Februar 2020. Mediane Nachbeobachtungszeit = 20,73 Monate. HR <1 favorisiert Isa-Kd-Gruppe.
• +NE: Nicht erreicht.
• +** Finales progressionsfreies Überleben mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten betrug das zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse mit Hilfe eines validierten Isatuximab-spezifischen IFE-Assays (Sebia Hydrashift) (siehe Rubrik «Interaktionen») bestimmte mediane Gesamtansprechen 44,1% in der Isa-Kd-Gruppe im Vergleich zu 28,5% in der Kd-Gruppe mit einem Odds Ratio von 2,094 (95-%-KI: 1,259 bis 3,482, deskriptiver p-Wert = 0,0021).
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,73 Monaten waren 17,3% der Patienten in der Isa-Kd-Gruppe und 20,3% der Patienten in der Kd-Gruppe verstorben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,96 Monaten waren 64 (35,8%) und 54 (43,9%) der Patienten in der Isa-Kd- bzw. Kd-Gruppe verstorben.
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mediane PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. Die Wirksamkeitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Phase-Ib-Studie (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mediane PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 8 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. Die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand lagen bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7%).
• +Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7%). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9%) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8%). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
• -Interaktionen der Wirkstoffe
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid hat keinen Einfluss auf ihre jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften.
• -Die Isatuximab-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab.
• +Die Isatuximab-Clearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu, was für eine gewichtsbasierte Dosierung spricht.
• -Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin vom 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
• +Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
• +Da Isatuximab jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, ist nicht zu erwarten, dass es durch einen enzymatischen Leberstoffwechsel eliminiert wird, und daher sollte eine Veränderung der Leberfunktion nicht die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe Rubrik «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
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• -·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt, um eine für die Infusion geeignete Konzentration von SARCLISA zu erreichen.
• +·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) als Injektionslösung oder 5-%-iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
• +·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird der Durchstechflasche entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt.
• -·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur angewendet werden.
• +·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) angewendet werden.
• -März 2023
• +April 2023.