104 Änderungen an Fachinfo Sarclisa 100 mg/5 mL |
-·in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.
- +·in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die bereits mindestens zwei vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, und bei denen unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression eingetreten ist.
- +·in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht geeignet sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
- +
-Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und den Schweregrad von Injektionsreaktionen zu reduzieren:
- +Vorbeugung von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
- +Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und den Schweregrad von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu reduzieren:
-Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Injektionsreaktionen zeigt.
- +Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zeigt.
- +Vorbeugung einer Infektion
- +Während der Behandlung ist eine antibakterielle und antivirale Prophylaxe (wie Herpes-zoster-Prophylaxe) in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) gemäss den in Tabelle 1 und 2 dargestellten Zeitplänen:
- +Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i.v.) Infusion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) oder in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) oder in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd) gemäss den in Tabelle 1, 2 und 3 dargestellten Zeitplänen:
-Zyklus 2 und folgende T1, T15 (alle 2 Wochen) T1–T21 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)
- +Zyklus 2 und folgende Zyklen T1, T15 (alle 2 Wochen) T1–T21 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)
-Zyklus 2 und folgende T1, T15 (alle 2 Wochen) T1, T2, T8, T9, T15 und T16 T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23
- +Zyklus 2 und folgende Zyklen T1, T15 (alle 2 Wochen) T1, T2, T8, T9, T15 und T16 T1, T2, T8, T9, T15, T16, T22 und T23
-Dexamethason wird an Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib intravenös verabreicht, oral an Tag 22 im Zyklus 2 und später sowie oral an Tag 23 aller Zyklen.
- +Dexamethason wird an Tagen der Infusion von SARCLISA und/oder Carfilzomib intravenös verabreicht, oral an Tag 22 im Zyklus 2 und folgende und oral an Tag 23 aller Zyklen.
-Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird so lange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
-Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib und Dexamethason sind die Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
- +Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage.
- +In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason
- +Tabelle 3 – Behandlungszeitplan für SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason
- +Zyklen SARCLISA (Isatuximab) Bortezomib Lenalidomid Dexamethason
- +Zyklus 1 (42-Tage-Zyklus) T1, T8, T15, T22 und T29 (wöchentlich) T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 T1 – T14 und T22 – T35 T1*, T2, T4*, T5, T8*, T9, T11*, T12, T15*, T22*, T23, T25*, T26, T29*, T30, T32* und T33
- +Zyklen 2 bis 4 (42-Tage-Zyklen) T1, T15 und T29 (einmal alle zwei Wochen) T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 T1 – T14 und T22 – T35 T1*, T2, T4*, T5, T8*, T9, T11*, T12, T15*, T22*, T23, T25*, T26, T29*, T30, T32* und T33
- +Zyklen 5 bis 17 (28-Tage-Zyklen) T1 und T15 (einmal alle zwei Wochen) - T1 – T21 T1, T8, T15, T22 (wöchentlich)
- +Zyklen 18 und folgende Zyklen (28-Tage-Zyklen) T1 (einmal alle vier Wochen) - T1 – T21 T1, T8, T15, T22 (wöchentlich)
- +
- +*für Patienten ≥75 Jahre
- +Die Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2. Bortezomid wird in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 subkutan verabreicht. Ab Zyklus 5 wird Bortezomib nicht mehr angewendet.
- +Die Dosis von Lenalidomid beträgt 25 mg pro Tag. Lenalidomid wird in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1 bis T14 und an den Tagen T22 bis T35 oral eingenommen. Ab Zyklus 5 und folgenden wird Lenalidomid an den Tagen T1 bis T21 eingenommen.
- +Die Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg pro Tag. Für Patienten < 75 Jahre wird Dexamethason in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T2, T4, T5, T8, T9, T11, T12, T15, T22, T23, T25, T26, T29, T30, T32 und T33 verabreicht. Für Patienten ≥75 Jahre wird Dexamethason in den Zyklen 1 bis 4 an den Tagen T1, T4, T8, T11, T15, T22, T25, T29 und T32 verabreicht. Für beide Altersgruppen wird Dexamethason ab Zyklus 5 und folgenden einmal wöchentlich an den Tagen T1, T8, T15 und T22 jedes Zyklus verabreicht. In allen Zyklen wird Dexamethason entweder an den Tagen der SARCLISA-Infusion intravenös verabreicht oder an den anderen Tagen oral eingenommen.
- +Die Behandlung wird so lange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
- +Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid, Carfilzomib, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason sind die Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
-Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 3 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.
-Tabelle 3 – SARCLISA-Infusionsrate:
- Verdünnungsvolumen Anfängliche Flussrate Zeitraum ohne infusionsbedingte Reaktionen Erhöhung der Flussrate Maximale Flussrate
- +Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 4 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, kann eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate erwogen werden.
- +Tabelle 4 – SARCLISA-Infusionsrate:
- + Verdünnungsvolumen Anfängliche Flussrate Zeitraum ohne Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Erhöhung der Flussrate Maximale Flussrate
-Infusionsbedingte Reaktionen
-·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere infusionsbedingte Reaktion), ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 3 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
- +·Bei Patienten, bei denen eine Intervention erforderlich ist (Grad 2, mittelschwere Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion), ist zu erwägen, die Infusion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome auf Grad ≤1 (leicht) abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wieder auftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden, wie in Tabelle 4 dargestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-SARCLISA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde SARCLISA bei Kindern im Alter von 1,4 bis 17 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie untersucht. Die Wirksamkeit von SARCLISA wurde bei Kindern im Alter von 1,4 bis 17 Jahren nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
- +SARCLISA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde SARCLISA bei Kindern im Alter von 1,4 bis 17 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie untersucht. Die Wirksamkeit von SARCLISA wurde bei Kindern im Altern von 1,4 bis 17 Jahren nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
- +Bei älteren Patienten > 70 Jahre war bei Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen - Ältere Patienten», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
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-Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik werden bei Patienten mit leichter Leberschädigung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberschädigung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberschädigung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).
- +Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik werden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor; zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung existieren keine Daten (siehe «Pharmakokinetik»).
-Infusionsbedingte Reaktionen
-Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 44,3 % der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (42,8 %) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost, Übelkeit und Verstopfung der Nase. Hypertonie, Dyspnoe und Bronchospasmen zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
-SARCLISA kann schwere infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, darunter anaphylaktische Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
-Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
- +Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
- +Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion – meist von geringem bis mittlerem Schweregrad – traten bei 36,0 % der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein (33,9 %) und klangen bei einem Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen.
- +SARCLISA kann schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion hervorrufen, darunter anaphylaktische Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Um das Risiko und den Schweregrad von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Verabreichung von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen. Ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und geeignete medizinische und unterstützende Massnahmen sind zu ergreifen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht auf Grad ≤1 bessern, wenn sie trotz geeigneter medikamentöser Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn für den Patienten Lebensgefahr besteht, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
-SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Diese Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test kann für etwa 6 Monate nach der letzten Infusion von SARCLISA bestehen bleiben. Der indirekte Antiglobulin-Test war bei 64,2 % der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den serologischen Verträglichkeitsproben durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden, wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe «Interaktionen»).
- +SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. Diese Interferenz mit dem indirekten Coombs-Test kann für etwa 6 Monate nach der letzten Infusion von SARCLISA bestehen bleiben. Der indirekte Antiglobulin-Test war bei 64,2 % der mit Isatuximab behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Darüber hinaus kann eine Phänotypisierung vor Beginn der Behandlung mit SARCLISA gemäss den lokalen Standards in Erwägung gezogen werden. Sollte die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen haben, so ist die jeweilige Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält, und dass Interferenzen des Arzneimittels mit den Blutverträglichkeitstests durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh-kompatible Erythrozyten gemäss den Standards der lokalen Blutbanken gegeben werden (siehe «Interaktionen»).
-Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 94,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 47,4 % der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3 % und neutropenische Infektionen bei 20,0 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
-Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten trat eine Neutropenie bei 54,8 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion auf; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Bei mit Isa-Pd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 94,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 47,4 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über Neutropenien vom Grad 3–4 wurde bei 81,6 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 46,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen (alle Grade) wurden bei 23,9 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 8,3 % und neutropenische Infektionen bei 20,0 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Bei mit Isa-Kd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 54,8 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 4,5 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über eine Neutropenie vom Grad 3–4 wurde bei 19,2 % (Grad 3 bei 17,5 % und Grad 4 bei 1,7 %) der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten und bei 4,0 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 2,8 % der Patienten beobachtet, darunter febrile Neutropenie bei 1,1 % und neutropenische Infektionen bei 1,7 % der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Bei mit Isa-VRd behandelten Patienten wurde eine Neutropenie bei 60,7 % der Patienten in Form von auffälligen Laborwerten beobachtet und bei 21,8 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet; über Neutropenien vom Grad 3-4 wurde bei 30,3 % der Patienten (mit 20,2 % Grad 3 und 10,1 % Grad 4) in Form von auffälligen Laborwerten und bei 21,2 % der Patienten als unerwünschte Reaktion berichtet. Neutropenische Komplikationen wurden bei 6,6 % der Patienten beobachtet, einschliesslich 1,9 % der febrilen Neutropenie und 1,0 % Infektionen der oberen Atemwege (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +
-Infektionen, einschliesslich Infektionen vom Grad ≥3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und es ist eine geeignete Standardtherapie einzuleiten.
-Sekundärtumoren
-In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumoren bei 10 Patienten (6,6 %), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2 %), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um hämatologische Tumore (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, beim anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten bei 18 Patienten (10,2 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 10 Patienten (8,2 %), die Kd erhielten, über Sekundärtumoren berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 13 Patienten (7,3 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 4 Patienten (3,3 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 7 (4,0 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 6 (4,9 %) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumoren als Hautkrebs und bei einem mit Kd behandelten Patienten (0,8 %) um hämatologische Tumore (akute myeloische Leukämie). Bei einem Patienten (0,6 %) in der Isa-Kd-Gruppe war die Ätiologie des sekundären Primärtumors unbekannt. Zwei Patienten (1,1 %) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8 %) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumoren als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumoren als Hautkrebs diagnostiziert. Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten betrug 4,3 % und umfasste Hautkrebs bei 2,7 % der Patienten, andere solide Tumoren als Hautkrebs bei 1,7 % der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,1 % der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
- +Infektionen, einschliesslich Infektionen vom Grad ≥3, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, traten unter SARCLISA mit einer höheren Inzidenz auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der IMROZ-Studie wurden bei 6,5 % der Patienten in der Isa-VRd-Gruppe tödliche Infektionen berichtet. Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen und es ist eine geeignete Standardtherapie einzuleiten.
- +Sekundärtumore
- +In der Studie ICARIA-MM wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,44 Monaten über Sekundärtumore bei 10 Patienten (6,6 %), die mit Isa-Pd behandelt wurden, und bei 3 Patienten (2 %), die Pd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 6 mit Isa-Pd und 3 mit Pd behandelten Patienten um Hautkrebs, um andere solide Tumore bei 3 mit Isa-Pd behandelten Patienten (ein Patient hatte zudem Hautkrebs) sowie um hämatologische Tumore (myelodysplastisches Syndrom) bei 1 mit Isa-Pd behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten setzten die Behandlung nach der Resektion des neuen Hautkrebses fort, ausgenommen zwei mit Isa-Pd behandelte Patienten. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Melanom mit Metastasen, bei einem anderen ein myelodysplastisches Syndrom. In der IKEMA-Studie wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,61 Monaten bei 18 Patienten (10,2 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 10 Patienten (8,2 %), die Kd erhielten, über Sekundärtumore berichtet. Bei diesen handelte es sich bei 13 Patienten (7,3 %), die mit Isa-Kd behandelt wurden, und bei 4 Patienten (3,3 %), die mit Kd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 7 (4,0 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 6 (4,9 %) der mit Kd behandelten Patienten handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs und bei einem mit Kd behandelten Patienten (0,8 %) um hämatologische Tumore (akute myeloische Leukämie). Bei einem Patienten (0,6 %) in der Isa-Kd-Gruppe war die Ätiologie des sekundären Primärtumors unbekannt. Zwei Patienten (1,1 %) in der Isa-Kd-Gruppe und 1 Patient (0,8 %) in der Kd-Gruppe wiesen sowohl Hautkrebs als auch andere solide Tumore als Hautkrebs auf. Die Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach der Resektion des Hautkrebses fort. Bei 3 (1,7 %) der mit Isa-Kd behandelten Patienten und 2 (1,6 %) der mit Kd behandelten Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn andere solide Tumore als Hautkrebs diagnostiziert.
- +In der IMROZ-Studie wurden Sekundärtumore bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten bei 42 Patienten (16,0 %), die Isa-VRd erhielten, und bei 16 Patienten (8,8 %), die VRd erhielten, berichtet. Bei den Sekundärtumoren handelte es sich bei 22 Patienten (8,4 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, um Hautkrebs. Bei 17 Patienten (6,5 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, handelte es sich um andere solide Tumore als Hautkrebs. Bei 3 Patienten (1,1 %), die mit Isa-VRd behandelt wurden, handelte es sich um hämatologische bösartige Erkrankungen. Patienten mit Hautkrebs setzten die Behandlung nach Resektion des Hautkrebses fort, bis auf jeweils einen Patienten in den beiden Behandlungsgruppen.
- +Die Gesamtinzidenz von Sekundärtumoren bei allen mit SARCLISA behandelten Patienten betrug 6,0 % und umfasste Hautkrebs bei 3,5 % der Patienten, andere solide Tumore als Hautkrebs bei 2,4 % der Patienten sowie einen bösartigen hämatologischen Tumor bei 0,3 % der mit Isatuximab behandelten Patienten. Ärzte müssen Patienten vor und während der Behandlung gemäss den Leitlinien der IMWG (International Myeloma Working Group) auf das Auftreten eines Sekundärtumors sorgfältig untersuchen und, sofern indiziert, eine Behandlung einleiten.
- +Ältere Patienten
- +Bei älteren Patienten (≥70 Jahre), die Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erhielten, wurde eine erhöhte Rate an schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unerwünschten Wirkungen vom Grad 5 und solchen, die zum Therapieabbruch führten, im Vergleich zu Patienten < 70 Jahre verzeichnet.
- +Zudem betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) in der Population ≥75 Jahre 1,25 [95 %-KI: 0,68 bis 2,3] für Isa-VRd im Vergleich zu VRd (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
- +
-SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid oder Carfilzomib bzw. umgekehrt (siehe «Pharmakokinetik»).
- +SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid, Carfilzomib, Bortezomid oder Lenalidomid, bzw. umgekehrt (siehe «Pharmakokinetik»).
-Da Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche das Protein CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbank interferieren und bei mit SARCLISA behandelten Patienten für falsch-positive Ergebnisse im indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) sorgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Da Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche das Protein CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbank interferieren und bei mit SARCLISA behandelten Patienten zu falsch-positiven Ergebnissen im indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Müdigkeit und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.
- +Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Fatigue/Ermüdung und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.
-Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
-Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3 %), Müdigkeit (27,7 %), Diarrhö (26,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (14,2 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0 %) endgültig abgebrochen.
- +Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1787 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (692 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (674 Patienten) behandelt wurden und die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
- +Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (35,9 %), Diarrhö (29,7 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,5 %) und Fatigue/Ermüdung (23,6 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (12,6 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 193 Patienten (10,8 %) endgültig abgebrochen.
-Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
- +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
-Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
- +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1787 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
-Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: <0,14 %), Pneumoniea (alle Grade: 18,6 %; Grad 3: 12,2 %; Grad 4: 1,5 %), Bronchitis (alle Grade: 12,7 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0 %).
-Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6 %; Grad 3: 0,4 %, Grad 4: 0 %).
-a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.
- +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 24,5 %; Grad 3: 1,7 %; Grad 4: < 0,1 %), Pneumoniea (alle Grade: 17,7 %; Grad 3: 11,1 %; Grad 4: 0,8 %), Bronchitis (alle Grade: 13,0 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: 0 %).
- +Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 0,2 %, Grad 4: 0 %).
- +a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, COVID-19-Lungenentzündung, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Pseudomonas, Lungentuberkulose, Tuberkulose.
-Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4 %; Grad 3: 23,4 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 85,1 %; Grad 3: 36,4 %; Grad 4: 12,1 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4 %; Grad 3: 12,5 %; Grad 4: 11,1 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %).
- +Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 94,6 %; Grad 3: 18,8 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 82,1 %; Grad 3: 34,5 %; Grad 4: 11,5 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 70,6 %; Grad 3: 11,5 %; Grad 4: 10,7 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhielten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 60,7 %; Grad 3: 20,2 %; Grad 4: 10,1 %)
- +Häufig: febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 1,9 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,1 %).
-Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Dehydratation (alle Grade: 2,7 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7 %, Grad 3: 1,2 %; Grad 4: 0,4 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 1,0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0,2 %), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %).
- +Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,2 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0,1 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,3 %, Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,3 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,1 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0,8 %), Dehydratation (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: < 0,1 %).
- +Gelegentlich: Hypomagnesiämie (alle Grade: 0,9 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 0,7 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0,1 %).
- +Untersuchungen
- +Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 5,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 1,8 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: < 0,1 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,1 %; Grad 4: 0 %).
-Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: <0,1 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %).
- +Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 3,6 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,2 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %).
- +Gelegentlich: Sinustachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %).
-Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8 %; Grad 3: 5,2 %; Grad 4: 0 %).
- +Häufig: Hypertonie (alle Grade: 9,4 %; Grad 3: 4,9 %; Grad 4: < 0,1 %).
-Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 14,1 %; Grad 3: 2,3 %; Grad 4: 0 %).
- +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 13,7 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 11,7 %; Grad 3: 1,8 %; Grad 4: 0 %).
-Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9 %; Grad 3: 2,0 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 18,5 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %), Obstipation (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Erbrechen (alle Grade: 12,3 %; Grad 3: 0,7 %; Grad 4: 0 %).
- +Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 29,7 %; Grad 3: 3,2 %; Grad 4: 0,1 %), Obstipation (alle Grade: 17,3 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 15,2 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %).
- +Häufig: Erbrechen (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %).
-Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7 %; Grad 3: 2,7 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
-Erkrankungen der Nieren und Harnwege
-Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
- +Sehr häufig: Fatigue/Ermüdung (alle Grade: 23,6 %; Grad 3: 3,4 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 15,3 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,1 %).
-Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,6 %).
- +Sehr häufig: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (alle Grade: 35,9 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,4 %).
-Infusionsbedingte Reaktionen
-Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3 %), die SARCLISA erhielten. Von 1047 Patienten erlebten 448 (42,8 %) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2 % lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3 %), Dyspnoe (1,1 %) und Bronchospasmus (1,1 %).
-In 32,6 % der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3 % der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.
-In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.
- +Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
- +Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten) manifestierten sich bei 643 Patienten (36,0 %), die SARCLISA erhielten. Von 1787 Patienten erlebten 605 (33,9 %) eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 38 Patienten (2,1 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 4,8 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 29,4 % lag Grad 2, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,4 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,4 %) und Dyspnoe (1,0 %).
- +In 26,8 % der Fälle führten die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zur Unterbrechung der Infusion. Die mediane Dauer bis zur Unterbrechung der Infusion betrug 61 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,67 Stunden, die der zweiten Infusion 2,90 Stunden und die der nachfolgenden Infusionen 2,52 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 1,7 % der Patienten aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion abgebrochen.
- +In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung. In der IMROZ-Studie trat bei einem Patienten (0,4 %) eine anaphylaktische Reaktion (Infusionsreaktion Grad 4) auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2 % der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5 %. Bei 2,4 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9 % der Patienten gemeldet.
- +Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 30,3 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 11,1% der Patienten vor und Grad 4 bei 0,8 %. Bei 4,0 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 3,6 % der Patienten gemeldet.
-Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
-In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9 % (19 von insgesamt 1018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
- +Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antibodies (ADA) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Isatuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
- +In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom (RRMM) durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1023]), betrug die Inzidenz der Entwicklung der Antikörper gegen den Wirkstoff unter der Therapie < 2,0 % (19 von insgesamt 1023 Patienten mit positiver ADA-Reaktion).
- +In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten mit RRMM ADA. Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
- +In allen 3 klinischen Studien, die zu SARCLISA in Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason beim neu diagnostizierten multiplen Myelom (NDMM) durchgeführt wurden, einschliesslich IMROZ, lag die ADA-Inzidenz zwischen 8,7 % und 21,6 %. In der IMROZ-Studie waren von den 263 Patienten mit NDMM, die mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, 253 auf ADA auswertbar. 22 dieser 253 Patienten (8,7 %) waren positiv auf behandlungsbedingte ADA getestet worden, wovon bei 21 Patienten ein vorübergehendes und bei einem Patienten ein unbestimmtes ADA-Ansprechen angenommen wurde. Unter diesen 22 ADA-positiven Patienten wiesen 13 neutralisierende Antikörper (Inzidenz für neutralisierende Antikörper: 5,1 %) auf. In der IMROZ Studie wurde bei ADA-positiven Patienten ein Trend zu einer geringeren Exposition beobachtet. Es wurde keine bedeutsame Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit von SARCLISA beobachtet. Aufgrund der kleinen Subgruppe von ADA-positiven Patienten können keine Schlussfolgerungen zur Sicherheit gezogen werden.
- +Ältere Patienten
- +In der Gesamtpopulation der Teilnehmer an klinischen Studien mit SARCLISA waren 57,3 % (1024 Patienten) mindestens 65 Jahre alt und 14,1 % (252 Patienten) mindestens 75 Jahre alt. Unterschiede im Sicherheitsprofil wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. TEAEs vom Grad ≥3 wurden bei 64,6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 78,8 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs vom Grad 5 wurden bei 5,5 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 8,7 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. Schwerwiegende TEAEs wurden bei 46,7 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 59,3 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 14,4 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet.
- +Von den 263 Patienten mit multiplem Myelom, die in der IMROZ-Studie mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, waren 69,6 % 70 Jahre und älter und 25,9 % 75 Jahre und älter.
- +In der IMROZ-Studie traten unerwünschte Wirkungen häufiger in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten ab 70 Jahren auf als bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre).
- +In der IMROZ-Studie traten in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten (≥70 Jahre) im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren eine höhere Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (71,6 % gegenüber 68,8 %), unerwünschter Wirkungen vom Grad 5 (13,1 % gegenüber 6,3 %) und derjenigen, die zu einem definitiven Behandlungsabbruch führten (24,6 % gegenüber 18,8 %) auf.
- +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
- +In der IMROZ-Studie wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei 75,8 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 69,0 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 und unerwünschte Wirkungen vom Grad 5 bei 15,2 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 9,6 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 in der Isa-VRd-Gruppe beobachtet.
- +
-Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den multiplen Myelomzellen.
- +Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, welches die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist womöglich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den multiplen Myelomzellen.
-Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelten Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
-Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.
- +Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, wurde im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl an NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen CD16+ low CD56+ bright bzw. zytotoxischen Subtypen CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten beobachtet. Bei allen behandelten Populationen sowie bei Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
- +Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen den immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu den Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.
- +Rezidiviertes und/oder refraktäres multiples Myelom
- +
-Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4 % bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
-Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt:
-Tabelle 4 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)
- +Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Das mediane PFS betrug 11,53 Monate (95%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4 % bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
- +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:
- +Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und Dexamethason in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)
-Minimale residuelle Erkrankung, negativer Wertd (%) 5,2 0
- +Minimale Resterkrankung, negativer Wertd (%) 5,2 0
-a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium nach den IMWG-Kriterien geschätzt.
- +a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden durch ein unabhängiges Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
-Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6 % in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0 % der Patienten Stadium I, bei 31,1 % der Patienten Stadium II und bei 15,2 % der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
- +Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Einschluss in die Studie in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Altersmedian der Patienten lag bei 64 Jahren (Bereich: 33–90), 8,9 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten mit Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,0 % in der Isa-Kd-Gruppe gegenüber 14,6 % in der Kd-Gruppe. Die Einstufung laut ISS (International Staging System, ISS) bei Einschluss in die Studie lautete bei 53,0 % der Patienten Stadium I, bei 31,1 % der Patienten Stadium II und bei 15,2 % der Patienten Stadium III. Insgesamt wiesen 24,2 % der Patienten bei Einschluss in die Studie ein hohes Risiko für chromosomale Anomalien auf.
-Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt:
-Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)
- +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt:
- +Tabelle 6 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason im Vergleich zu Carfilzomib und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intention-to-treat-Analyse)
-Progressionsfreies Überlebena,* Median (Monate) [95%-KI] NE [NE-NE], 19,15 [15,77-NE]
- +Progressionsfreies Überlebena,* Median (Monate) [95%-KI] NE [NE-NE] 19,15 [15,77-NE]
-Minimale Resterkrankungen (MRD)-Negativitätsratef [95%-KI]d 29,6 % [0,2303 bis 0,3688] 13,0 % [0,0762 bis 0,2026]
- +Minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsratef [95%-KI]d 29,6 % [0,2303 bis 0,3688] 13,0 % [0,0762 bis 0,2026]
-a Die PFS-Ergebnisse wurden durch den unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Response Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
- +a Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
-c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
- +c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden durch ein unabhängiges Gremium zur Beurteilung des Ansprechens nach den IMWG-Kriterien ausgewertet.
- +Neu diagnostiziertes multiples Myelom
- +IMROZ (EFC12522)
- +Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden in der multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen, zweiarmigen Phase-III-Studie IMROZ (EFC12522) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind, untersucht. Patienten über 80 Jahre wurden ausgeschlossen. Patienten mit NDMM ab 65 Jahren oder unter 65 Jahren mit Komorbiditäten, die aufgrund der medizinischen Beurteilung des Prüfarztes keine Stammzelltransplantation zulassen, wurden eingeschlossen.
- +Insgesamt wurden 446 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um entweder SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd, 265 Patienten) oder Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd, 181 Patienten) zu erhalten, wobei die Medikation in der Anfangsphase der Behandlung in beiden Gruppen während 4 Zyklen von 42 Tagen verabreicht wurde. Nach Beendigung von Zyklus 4 traten die Patienten in die kontinuierliche Behandlungsphase über, beginnend ab Zyklus 5 (28-Tage-Zyklen), bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Während der kontinuierlichen Behandlungsphase erhielten die Patienten der Isa-VRd-Gruppe SARCLISA in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Isa-Rd) und die Patienten der VRd-Gruppe erhielten Lenalidomid und Dexamethason (Rd).
- +Während der Induktionsphase der Behandlung (Zyklus 1 bis 4, 42-Tage-Zyklen) wurde SARCLISA in einer Dosierung von 10 mg/kg als i.v.-Infusion an T1, T8, T15, T22 und T29 im ersten Zyklus und an T1, T15 und T29 von Zyklus 2 bis 4 verabreicht. Bortezomib wurde subkutan in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 an T1, T4, T8, T11, T22, T25, T29 und T32 jedes Zyklus verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von 25 mg/Tag von T1 bis T14 und von T22 bis T35 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason 20 mg/Tag wurde an T1, T2, T4, T5, T8, T9, T11, T12, T15, T22, T23, T25, T26, T29, T30, T32 und T33 jedes Zyklus für Patienten < 75 Jahre verabreicht und an T1, T4, T8, T11, T15, T22, T25, T29 und T32 jedes Zyklus für Patienten ≥75 Jahre (i.v. an den Tagen, an denen SARCLISA verabreicht wurde, und oral an den anderen Tagen).
- +Während der kontinuierlichen Behandlungsphase (von Zyklus 5 an, 28-Tage-Zyklen) wurde SARCLISA in einer Dosierung von 10 mg/kg als i.v.-Infusion an T1 und T15 von Zyklus 5 bis 17 und an T1 von Zyklus 18 an verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von 25 mg/Tag von T1 bis T21 jedes Zyklus verabreicht. Dexamethason 20 mg/Tag wurde an T1, T8, T15 und T22 jedes Zyklus verabreicht (i.v. an den Tagen, an denen SARCLISA verabreicht wurde, und oral an den anderen Tagen). Insgesamt waren die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Alter der Patienten betrug 72 Jahre (Bereich 60 - 80), 26 % der Patienten waren ≥75 Jahre. Der Anteil der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) betrug 24,9 % in der Isa-VRd-Gruppe. Das revidierte International Staging System(R-ISS)-Stadium bei Studienbeginn lag bei24,9 % der Patienten bei I, bei 61,5 % der Pateinten bei II und bei 10,2 % der Patienten bei III. Insgesamt wiesen 15,1 % der Patienten bei Studienbeginn Chromosomenanomalien mit hohem Risiko auf; del(17p) war bei 5,7 %, t(4;14) bei 7,9 % und t(14;16) bei 1,9 % der Patienten nachweisbar. Darüber hinaus war 1q21+ bei 35,8% der Patienten nachweisbar.
- +Die mediane Behandlungsdauer betrug 53,2 Monate in der Isa-VRd-Gruppe im Vergleich zu 31,3 Monaten in der VRd-Gruppe.
- +Das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der IMROZ-Studie.
- +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten zeigte die vorab geplante zweite Interimsanalyse des PFS eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, was eine Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes bei mit Isa-VRd behandelten Patienten im Vergleich zu mit VRd behandelten Patienten um 40,4 % darstellt.
- +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 dargestellt:
- +Tabelle 7 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason versus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-treat-Analyse)
- +Endpunkt SARCLISA + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason N = 265 Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason N = 181
- +Progressionsfreies Überlebena Median (Monate) [95 %-KI] Hazard Ratiob [98,5% KI] NE [NE-NE] 54,34 [45,21-NE]
- +0,596 [0,406-0,876]
- +p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,0009
- +Gesamtansprechratec
- +Responder (CRs+CR+VGPR+PR) 91,3% 92,3%
- +vollständiges Ansprechen nach strengen Kriterien (CRs) 10,9 % 5,5 %
- +Vollständiges Ansprechen (CR) 63,8 % 58,6 %
- +Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 14,3 % 18,8 %
- +Partielles Ansprechen (PR) 2,3 % 9,4 %
- +CR oder besser (CRs und CR) [95 %-KI]d 74,7 % [0,6904-0,7984] 64,1 % [0,5664-0.7107]
- +p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b 0,0160
- +Minimale Resterkrankung-Negativitäte und CR [95 %-KI]d 55,5 % [0,4927-0,6155] 40,9 % [0,3365-0,4842]
- +
- +a Die PFS-Ergebnisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens (Independent Review Committee, IRC) auf Grundlage der Daten des Zentrallabors für das M-Protein und anhand der zentral durchgeführten Auswertung der radiologischen Bildgebung nach den IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
- +b Stratifiziert nach Alter (< 70 Jahre vs. ≥70 Jahre) und den Stufen des Revised International Staging System (R-ISS) (I oder II vs. III oder nicht klassifiziert) nach IRT
- +c Die Werte für CRs, CR, VGPR und PR wurden vom IRC nach den IMWG-Kriterien beurteilt.
- +d Geschätzt anhand der Clopper-Pearson-Methode.
- +e Basierend auf einer Sensitivität von 10–5 durch NGS in der ITT-Population.
- +* Stichtag 26. September 2023. Mediane Nachbeobachtungszeit = 59,73 Monate.
- +NE: nicht erreicht.
- +Das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner Behandlungsgruppe erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59,73 Monaten waren 26,0 % der Patienten in der Isa-VRd-Gruppe und 32,6 % der Patienten in der VRd-Gruppe verstorben (HR – 0,766; 99,97 %-KI: 0,407 bis 1,48). Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten ab 75 Jahren betrug 1,25 [95 %-KI: 0,68 bis 2,3].
-Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7 %). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9 %) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8 %). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
- +Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7 %). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9 %) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8 %). Bei der IMROZ-Studie betrug der Mittelwert (CV %) der vorhergesagten maximalen Plasmakonzentration Cmax und AUC2weeks im Steady State 494 μg/ml (25,5 %) bzw. 119.000 μg∙h/ml (31,8 %). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd bzw. Isa-VRd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd und Isa-VRd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
-Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.
- +Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise über den Weg eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.
-Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50 % im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand (Steady State). Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
- +Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Weg bei einer Verringerung um 50 % im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand (Steady State). Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
-Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
- +Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
-Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei nierengeschädigten Patienten durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
- +Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
-·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) als Injektionslösung oder 5-%iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
- +·Das dem für das benötigte SARCLISA-Konzentrat entsprechende Volumen an Verdünnungsmittel ist einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) als Injektionslösung oder 5%iger Glukose-Lösung zu entnehmen.
-Juni 2024
- +Februar 2025
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