• -Onasemnogen-Abeparvovec: Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron- (SMN) Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyp 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.
• -Onasemnogen-Abeparvovec wird durch DNS-Rekombinationstechnologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet.
• +Onasemnogen abeparvovec: Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron- (SMN) Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyp 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.
• +Onasemnogen abeparvovec wird durch DNS-Rekombinationstechnologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet.
• -Vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschliesslich:
• +Vor der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschliesslich:
• -·Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (PTT) und internationales normalisiertes Verhältnis (INR)
• -·Kreatinin
• -·Grosses Blutbild (einschliesslich Hämoglobin und Thrombozytenzahl)
• -Bei der Festlegung des Zeitpunkts der Therapie mit Onasemnogen-Abeparvovec sind die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion, der Thrombozytenzahl nach der Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Kortikosteroidbehandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST),Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (PTT) und internationales normalisiertes Verhältnis (INR)
• +·Kreatinin,
• +·Grosses Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl)
• +Bei der Festlegung des Zeitpunkts der Therapie mit Onasemnogen abeparvovec sind die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion, der Thrombozytenzahl nach der Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Kortikosteroidbehandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Zum Zeitpunkt der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitt Systemische Immunreaktionen).
• +Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Zum Zeitpunkt der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitt Systemische Immunreaktionen).
• -Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 1014 vg/kg Onasemnogen-Abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.
• +Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 1014 vg/kg Onasemnogen abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.
• -a Hinweis: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbereichs in pädiatrischen Patienten bis zum Alter von zwei Jahren verwendet.
• +a Hinweis: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbereichs in pädiatrischen Patienten bis zum Alter von zwei Jahren verwendet.
• -Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9) erfolgen, (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotransferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Kortikosteroiden empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.
• -Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ein immunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2). Abweichungen von diesen Empfehlungen liegen im Ermessen des behandelnden Arztes/der behandelnden Ärztin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9) erfolgen, (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotransferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Kortikosteroiden empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.
• +Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ein immunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2). Abweichungen von diesen Empfehlungen liegen im Ermessen des behandelnden Arztes/der behandelnden Ärztin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vor der Infusion 24 Stunden vor Onasemnogen-Abeparvovec Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• -Nach der Infusion 30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec), Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• -Anschliessend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (normaler klinischer Untersuchungsbefund, Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird), z.B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o.
• +Vor der Infusion 24 Stunden vor Onasemnogen abeparvovec Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• +Nach der Infusion 30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec), Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• +Anschliessend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (normaler klinischer Untersuchungsbefund , Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird), z.B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o.
• - Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang, und falls klinisch indiziert länger, überwacht werden. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten umgehend klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec mindestens 3 Monate lang, und falls klinisch indiziert länger, überwacht werden. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten umgehend klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit einer ALT, einer AST oder einem Gesamtbilirubin (ausser aufgrund einer Neugeborenengelbsucht) > 2 × ULN wurden nicht in klinischen Studien mit Onasemnogen-Abeparvovec untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• +Patienten mit einer ALT, einer AST oder einem Gesamtbilirubin (ausser aufgrund einer Neugeborenengelbsucht) > 2 × ULN wurden nicht in klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis zu einem Alter von 6 Monaten (und einem Gewicht von 8.5 kg) behandelt. Es liegen keine kontrollierten Daten von Patienten in einem Alter zwischen 6 Monate und zwei Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec ausserhalb der Studienpopulation kann daher basierend auf den aktuellen Daten nur teilweise nachgewiesen werden, und dies nur bis zu einem Alter von zwei Jahren. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.
• +In den klinischen Studien wurden Patienten bis zu einem Alter von 6 Monaten (und einem Gewicht von 8.5 kg) behandelt. Es liegen keine kontrollierten Daten von Patienten in einem Alter zwischen 6 Monate und zwei Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec ausserhalb der Studienpopulation kann daher basierend auf den aktuellen Daten nur teilweise nachgewiesen werden, und dies nur bis zu einem Alter von zwei Jahren. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.
• +Onasemnogen abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (d.h. Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• +Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (d.h. Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen-Abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Grad der Krankheitslast zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt.
• +Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Grad der Krankheitslast zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeiten zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen-Abeparvovec nicht bekannt.
• +Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeiten zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen abeparvovec nicht bekannt.
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgt eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9). Dies schliesst trotz des in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunantwort ein.
• -Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Fälle immunvermittelter Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge manifestierten. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Lebertoxizität» und «Systemische Immunreaktionen» weiter unten.
• +Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec erfolgt eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9). Dies schliesst trotz des in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunantwort ein.
• +Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec wurden Fälle immunvermittelter Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge manifestierten. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Lebertoxizität» und «Systemische Immunreaktionen» weiter unten.
• -·Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion mit einem systemischen Kortikosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +·Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion mit einem systemischen Kortikosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig abgewogen werden.
• -Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +·Die Risiken und Nutzen einer Onasemnogen abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig abgewogen werden.
• +Nach Applikation von Onasemnogen abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf.
• +In klinischen Studien zu Onasemnogen abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion auf.
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• -In Tierversuchen mit Mäusen wurde eine kardiale Toxizität beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In abgeschlossenen klinischen Studien wurden nach Verabreichung von Zolgensma keine auffäligen kardialen Befunde beobachtet. Bei Bedarf sollte die Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.
• +In Tierversuchen mit Mäusen wurde eine kardiale Toxizität beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In abgeschlossenen klinischen Studien wurden nach Verabreichung von Zolgensma keine auffäligen kardialen Befunde beobachtet. Bei Bedarf sollte die Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.
• -In klinischen Studien wurden Patienten mit aktiver Infektion von der Teilnahme ausgeschlossen. Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») kann die Immunantwort auf Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen von Infektionen führt. Erhöhte Wachsamkeit bei der Prävention, Überwachung, und Behandlung von Infektionen wird vor und nach der Infusion von Onasemnogene abeparvovec empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +In klinischen Studien wurden Patienten mit aktiver Infektion von der Teilnahme ausgeschlossen. Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») kann die Immunantwort auf Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen von Infektionen führt. Erhöhte Wachsamkeit bei der Prävention, Überwachung, und Behandlung von Infektionen wird vor und nach der Infusion von Onasemnogene abeparvovec empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenangehörige müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• -·Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• +Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenangehörige müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• +·Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• -Zur Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• +Zur Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• -Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Administration» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d.h. ≥2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden.
• +Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Administration» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d.h. ≥2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden.
• -Onasemnogen-Abeparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Onasemnogen abeparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Unter diesen 99 Patienten war die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Sicherheit von Onasemnogen abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Unter diesen 99 Patienten war die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis von den 5 offenen klinischen Studien erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen-Abeparvovec
• +Die mit Onasemnogen abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis von den 5 offenen klinischen Studien erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen abeparvovec
• -Nicht bekannt Infusionsbedingte Reaktionen7)
• +Nicht bekannt Infusionsbedingte Reaktionen 7)
• -In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (6.1%) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt. Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (6.1%) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt. Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im abgeschlossenen klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im abgeschlossenen klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Alle Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.
• -In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschliessend einen Anstieg der AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102'400 und bis zu mehr als 1:819'200.
• +In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Alle Patienten, die Onasemnogen abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.
• +In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschliessend einen Anstieg der AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102'400 und bis zu mehr als 1:819'200.
• -Kein mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.
• -Vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahl, welche die Kriterien für eine Thrombozytopenie erfüllten, wurden bei 20 von 24 Patienten beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» Vorübergehende Thrombozytopenie).
• +Vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahl, welche die Kriterien für eine Thrombozytopenie erfüllten, wurden bei 20 von 24 Patienten beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» Vorübergehende Thrombozytopenie). Alle Patienten hatten vor der Behandlung mit Zolgensma AAV9-Antikörpertiter von weniger als 1:50 und wiesen anschliessend einen Titeranstieg auf mehr als 1:819,200 auf. Positive Anti-SMN-Antikörper wurden bei 4 von 24 Patienten in Woche 52 beobachtet. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen einem hohen Anti-AAV9-Antikörpertiter oder einer positiven Anti-SMN-Antikörperreaktion und der Sicherheit oder Wirksamkeit von Zolgensma.
• -In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen-Abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
• +In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird voraussichtlich das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert.
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht-replizierender rekombinanter AAV9-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und Motoneuronen zu transduzieren konnte nachgewiesen werden. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNS im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es besteht die Möglichkeit, dass rekombinante AAV Vektoren mit geringer Häufigkeit zufällig in die menschliche DNA integrieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird voraussichtlich das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert.
• +Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht-replizierender rekombinanter AAV9-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und Motoneuronen zu transduzieren konnte nachgewiesen werden. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNS im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es besteht die Möglichkeit, dass rekombinante AAV Vektoren mit geringer Häufigkeit zufällig in die menschliche DNA integrieren. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen-Abeparvovoec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendet wird. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien aufgenommen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec benötigte keiner der 22 Patienten die Unterstützung durch nicht-invasive Beatmung (NIV), und alle Patienten konnten ausschliesslich oral ernährt werden (d.h. es bestand keine Notwendigkeit für eine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders-)Score bei Baseline lag bei 32,0 (Bereich 18 bis 52). Das Alter der 22 Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung betrug im Durchschnitt 3,7 Monate (Bereich 0,5 bis 5,9 Monaten).
• +AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen-Abeparvovoec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendet wird. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien aufgenommen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigte keiner der 22 Patienten die Unterstützung durch nicht-invasive Beatmung (NIV), und alle Patienten konnten ausschliesslich oral ernährt werden (d.h. es bestand keine Notwendigkeit für eine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders-)Score bei Baseline lag bei 32,0 (Bereich 18 bis 52). Das Alter der 22 Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung betrug im Durchschnitt 3,7 Monate (Bereich 0,5 bis 5,9 Monaten).
• -Abbildung 1: Zeit (in Monaten) bis zum Tod oder dauerhafter Beatmung, zusammengefasst aus den Onasemnogen-Abeparvovec i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2-Kopien-Kohorte)
• +Abbildung 1: Zeit (in Monaten) bis zum Tod oder dauerhafter Beatmung, zusammengefasst aus den Onasemnogen abeparvovec i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2-Kopien-Kohorte)
• -Abbildung 3: Werte der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302 («Efficacy Completers Population»; N=33)*
• +Abbildung 3; Werte der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302 («Efficacy Completers Population»; N=33)*
• -* Hinweis: Der programmgesteuert berechnete Gesamtwert für einen Patienten (
• +*Hinweis: Der programmgesteuert berechnete Gesamtwert für einen Patienten (
• -Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie CL-101) eine Phase-1-Studie mit Typ-1-SMA Patienten, in der Onasemnogen-Abeparvovec als einzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit einem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter 0,9 Monate bis 7,9 Monate) angewendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, d.h. sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der Verabreichung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weniger als 8% in der Natural History, siehe Abbildung 1.
• -Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in einer Langzeitstudie (bis zu 7.5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2022 am Leben und benötigten keine dauerhafte Beatmung. Alle der 10 Patienten haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Sechs der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen- oder Risdiplam Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen oder Risdiplam erhielten, neu erreicht.
• +Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie CL-101) eine Phase-1-Studie mit Typ-1-SMA Patienten, in der Onasemnogen abeparvovec als einzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit einem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter 0,9 Monate bis 7,9 Monate) angewendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, d.h. sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der Verabreichung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weniger als 8% in der Natural History, siehe Abbildung 1.
• +Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in einer Langzeitstudie (bis zu 7.5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2022 am Leben und benötigten keine dauerhafte Beatmung. Alle der 10 Patienten haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Sechs der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen- oder Risdiplam Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen oder Risdiplam erhielten, neu erreicht.
• -In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie nicht untersucht worden.
• +In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie nicht untersucht worden.
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist ein virales gentherapeutisches Produkt zur intravenösen Anwendung. Konventionelle klinische pharmakokinetische Studien sind daher nicht zutreffend. Es wurden keine für die Pharmakokinetik zweckdienlichen in vitro Studien mit humanen Zellen, Geweben oder ähnlichen Materialien (humane Biomaterialien) durchgeführt.
• +Onasemnogen abeparvovec ist ein virales gentherapeutisches Produkt zur intravenösen Anwendung. Konventionelle klinische pharmakokinetische Studien sind daher nicht zutreffend. Es wurden keine für die Pharmakokinetik zweckdienlichen in vitro Studien mit humanen Zellen, Geweben oder ähnlichen Materialien (humane Biomaterialien) durchgeführt.
• -Die Biodistribution wurde bei zwei Patienten evaluiert, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec in einer Dosis von 1,1 x 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNS in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, Pankreas, im Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, peripheren Nerven, in der Niere, Lunge, im Darm, in den Keimdrüsen, im Rückenmark, Gehirn und Thymus wurde Vektor-DNS nachgewiesen. Die Immunfärbung gegen das SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.
• +Die Biodistribution wurde bei zwei Patienten evaluiert, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec in einer Dosis von 1,1 x 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNS in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, Pankreas, im Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, peripheren Nerven, in der Niere, Lunge, im Darm, in den Keimdrüsen, im Rückenmark, Gehirn und Thymus wurde Vektor-DNS nachgewiesen. Die Immunfärbung gegen das SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.
• -Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen-Abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge des durch Speichel, Urin und Fäzes aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.
• -Onasemnogen-Abeparvovec war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Clearance von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes, wobei der grösste Teil innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung ausgeschieden war.
• +Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge des durch Speichel, Urin und Fäzes aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.
• +Onasemnogen abeparvovec war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Clearance von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes, wobei der grösste Teil innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung ausgeschieden war.
• -Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz,Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• -Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität.
• -Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Onasemnogen-Abeparvovec nicht durchgeführt.
• -In einer sechsmonatigen toxikologischen Studie an juvenilen nicht-menschlichen Primaten führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Onasemnogen-Abeparvovec in der klinisch empfohlenen intravenösen Dosis, mit oder ohne Kortikosteroidbehandlung, zu einer akuten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zellen und neuronaler Degeneration in den Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG) und Trigeminalganglien (TG) sowie zu einer Schädigung der Nervenfasern (axonale Degeneration) und/oder Narben (Gliose) im Rückenmark. Nach 6 Monaten hatten sich diese nicht-progressiven Befunde in den Trigeminalganglien vollständig und in den Spinalganglien und im Rückenmark teilweise zurückgebildet (verminderte Inzidenz und/oder Schwere). Nach intrathekaler Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec (nicht zugelassene Art der Anwendung) wurden diese akuten, nicht-progressiven Befunde bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit minimalem bis mässigem Schweregrad festgestellt. Sie bildeten sich nach 12 Monaten teilweise bis vollständig zurück. Diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten hatten keine korrelativen klinischen Beobachtungen zur Folge, daher ist die klinische Relevanz beim Menschen nicht bekannt
• +Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz,Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• +Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität.
• +Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Onasemnogen abeparvovec nicht durchgeführt.
• +In einer sechsmonatigen toxikologischen Studie an juvenilen nicht-menschlichen Primaten führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Onasemnogen abeparvovec in der klinisch empfohlenen intravenösen Dosis, mit oder ohne Kortikosteroidbehandlung, zu einer akuten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zellen und neuronaler Degeneration in den Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG) und Trigeminalganglien (TG) sowie zu einer Schädigung der Nervenfasern (axonale Degeneration) und/oder Narben (Gliose) im Rückenmark. Nach 6 Monaten hatten sich diese nicht-progressiven Befunde in den Trigeminalganglien vollständig und in den Spinalganglien und im Rückenmark teilweise zurückgebildet (verminderte Inzidenz und/oder Schwere). Nach intrathekaler Anwendung von Onasemnogen abeparvovec (nicht zugelassene Art der Anwendung) wurden diese akuten, nicht-progressiven Befunde bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit minimalem bis mässigem Schweregrad festgestellt. Sie bildeten sich nach 12 Monaten teilweise bis vollständig zurück. Diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten hatten keine korrelativen klinischen Beobachtungen zur Folge, daher ist die klinische Relevanz beim Menschen nicht bekannt
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und Entsorgung von Onasemnogen-Abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind angemessene Vorsichtsmassnahmen einzuhalten:
• -·Die Handhabung der Onasemnogen-Abeparvovec-Spritze muss aseptisch erfolgen und unter sterilen Bedingungen vorbereitet werden.
• -·Bei der Handhabung und Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit Onasemnogen-Abeparvovec arbeiten.
• -·Verschüttetes Onasemnogen-Abeparvovec muss mit einem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischt werden. Der betroffene Bereich muss mit einer Bleichlösung und anschliessend mit Alkoholtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt und gemäss den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologische Abfällen entsorgt werden.
• -·Alle Materialien, die mit Onasemnogen-Abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten (z.B. Durchstechflasche, alle für die Injektion verwendeten Materialien, einschliesslich steriler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.
• -·Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen-Abeparvovec ist zu vermeiden. Bei Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser gespült werden.
• -Erhalt und Auftauen der Durchstechflaschen mit Onasemnogen-Abeparvovec
• -·Die Durchstechflaschen werden gefroren (≤ -60ºC) transportiert. Nach Erhalt der Durchstechflaschen sollten diese unverzüglich bei 2°C bis 8°C im Kühlschrank gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen-Abeparvovec -Therapie muss innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durchstechflaschen eingeleitet werden.
• -·Die Durchstechflaschen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen-Abeparvovec ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und Entsorgung von Onasemnogen abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind angemessene Vorsichtsmassnahmen einzuhalten:
• +·Die Handhabung der Onasemnogen abeparvovec-Spritze muss aseptisch erfolgen und unter sterilen Bedingungen vorbereitet werden.
• +·Bei der Handhabung und Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit Onasemnogen abeparvovec arbeiten.
• +·Verschüttetes Onasemnogen abeparvovec muss mit einem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischt werden. Der betroffene Bereich muss mit einer Bleichlösung und anschliessend mit Alkoholtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt und gemäss den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologische Abfällen entsorgt werden.
• +·Alle Materialien, die mit Onasemnogen abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten (z.B. Durchstechflasche, alle für die Injektion verwendeten Materialien, einschliesslich steriler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.
• +·Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen abeparvovec ist zu vermeiden. Bei Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser gespült werden.
• +Erhalt und Auftauen der Durchstechflaschen mit Onasemnogen abeparvovec
• +·Die Durchstechflaschen werden gefroren (≤ -60ºC) transportiert. Nach Erhalt der Durchstechflaschen sollten diese unverzüglich bei 2°C bis 8°C im Kühlschrank gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen abeparvovec -Therapie muss innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durchstechflaschen eingeleitet werden.
• +·Die Durchstechflaschen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen abeparvovec ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.
• -·Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen-Abeparvovecso so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.
• -Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec an den Patienten
• -·Zur Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritze aufziehen. Vor der Verabreichung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Dosis wird als intravenöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.
• +·Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen abeparvovecso so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.
• +Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec an den Patienten
• +·Zur Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritze aufziehen. Vor der Verabreichung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Dosis wird als intravenöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.
• -Vorübergehend kann es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec kommen, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• -·Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschliessendes gründliches Händewaschen mit Seife und warmem fliessenden Wasser oder einem Handreiniger auf Alkoholbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• +Vorübergehend kann es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec kommen, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• +·Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschliessendes gründliches Händewaschen mit Seife und warmem fliessenden Wasser oder einem Handreiniger auf Alkoholbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist in einer Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Polymer) mit Stopfen (20 mm Chlorbutylkautschuk) und Dichtung (Aluminium, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei verschiedenen Füllvolumengrössen, 5,5 ml oder 8,3 ml, erhältlich.
• -Die Dosis von Onasemnogen-Abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 6 unten).
• +Onasemnogen abeparvovec ist in einer Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Polymer) mit Stopfen (20 mm Chlorbutylkautschuk) und Dichtung (Aluminium, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei verschiedenen Füllvolumengrößen, 5,5 ml oder 8,3 ml, erhältlich.
• +Die Dosis von Onasemnogen abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 6 unten).
• -Dezember 2024
• +April 2025