• -Valsartanum.
• +Valsartan.
• -Übliche Dosierungsempfehlungen
• +Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Valsartan Spirig HC beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg als Filmtablette, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• -Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Valsartan Spirig HC beträgt 1× täglich 80 mg oder 160 mg, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
• +Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg als Filmtablette täglich erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
• -Die empfohlene Startdosis beträgt 2× 40 mg Valsartan täglich als Filmtablette. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2× täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
• +Die empfohlene Startdosis beträgt 2× täglich als Filmtablette 40 mg Valsartan. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× täglich 80 mg Valsartan und dann auf 2× täglich 160 mg Valsartan als Filmtablette erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
• -Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• +Die maximale Zieldosierung beträgt 2× täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2× täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• -HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Population (Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen
• -Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +HINWEIS für alle Indikationen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• +Kinder und Jugendliche
• -Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetische Eigenschaften» beschrieben. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan Spirig HC bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• -Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt
• +Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und/oder «Pharmakokinetik» aufgeführt. Allerdings wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Valsartan Spirig HC bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht nachgewiesen.
• +Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• -Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• +Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m² sowie bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Während der Behandlung mit Valsartan sollten die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorliegen anderer Zustände (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, verabreicht wird.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Spirig HC, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Spirig HC, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lithium: Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Valsartan Spirig HC beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsartan Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• -Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• -Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren): Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem ARB das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• +Lithium
• +Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Valsartan Spirig HC beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsartan Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• +Kalium
• +Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)
• +Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem ARB das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Wie andere Antihypertonika kann Valsartan Spirig HC die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
• +Valsartan Spirig HC hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Hypertonie/Herzinsuffizienz/Myokardinfarkt
• -Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien mit Erwachsenen häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• -Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• +Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
• +Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Erwachsenen nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• -Muskelskelettsystem
• +Nicht bekannt: Dermatitis bullous.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• -Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
• -In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
• +In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
• +Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
• +In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3.9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0.9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5.1% unter Placebo beobachtet.
• -In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16.6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6.3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
• -Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4.8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3.4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• -Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5.8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7.7%).
• -Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3,9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0,9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5,1% unter Placebo beobachtet.
• +In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16,6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6,3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
• +Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3,4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
• +Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5,8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7,7%).
• +Pädiatrische Population
• -Eine Überdosierung mit Valsartan Spirig HC kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine Überdosierung mit Valsartan Spirig HC kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.
• +Behandlung
• +Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist.
• -Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus.
• -Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor.
• -Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Herzinsuffizienz bedingte Morbidität (%) 77 (42.5%) 46 (24.9%) 0.51 (0.35-0.73)
• +Herzinsuffizienz bedingte Morbidität (%) 77 (42,5%) 46 (24,9%) 0,51 (0,35-0,73)
• -Gesamtmortalität 49 (27.1%) 32 (17.3%) 0.59 (0.37-0.91)
• -Plötzlicher Tod mit Reanimation 2 (1.1%) 1 (0.5%) 0.47 (0.04-5.20)
• -Therapie infolge manifester Herzinsuffizienz 1 (0.6%) 0 (0.0%) -
• -Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz 48 (26.5%) 24 (13.0%) 0.43 (0.27-0.71)
• -Kardiovaskuläre Mortalität 40 (22.1%) 29 (15.7%) 0.65 (0.40-1.05)
• -Nichtletale Morbidität 49 (27.1%) 24 (13.0%) 0.42 (0.26-0.69)
• +Gesamtmortalität 49 (27,1%) 32 (17,3%) 0,59 (0,37-0,91)
• +Plötzlicher Tod mit Reanimation 2 (1,1%) 1 (0,5%) 0,47 (0,04-5,20)
• +Therapie infolge manifester Herzinsuffizienz 1 (0,6%) 0 (0,0%) -
• +Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz 48 (26,5%) 24 (13,0%) 0,43 (0,27-0,71)
• +Kardiovaskuläre Mortalität 40 (22,1%) 29 (15,7%) 0,65 (0,40-1,05)
• +Nichtletale Morbidität 49 (27,1%) 24 (13,0%) 0,42 (0,26-0,69)
• -Pädiatrische Population (Hypertonie)
• +Pädiatrie
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2× täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1.7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• -Pädiatrische Population
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2 x täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4.5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Kinder und Jugendliche
• -Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Genotoxizität
• +In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom- Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität
• +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Reproduktionstoxizität
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• -Pädiatrische Population
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -September 2015.
• +Dezember 2022.