• -Nilemdo wird zusätzlich zu einer Diät und in Kombination mit einem Statin, in der maximal verträglichen Dosis, mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien angewendet zur Behandlung bei Erwachsenen mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigen.
• -Die Wirkung von Nilemdo auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht bestimmt.
• +Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
• +Nilemdo wird zusätzlich zu einer Diät angewendet bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie:
• +·in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die ihre LDL-C-Zielwerte mit der maximal verträglichen Dosis eines Statins nicht erreichen oder
• +·als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist.
• +Herzkreislauferkrankung
• +Nilemdo wird angewendet bei Erwachsenen mit nachgewiesenem oder hohem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels zu reduzieren und ergänzend zur Korrektur anderer Risikofaktoren:
• +·bei Patienten mit der maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne Ezetimib oder
• +·als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei Patienten, die eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist.
• +Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirkung auf den LDL-C-Spiegel, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Sehnenruptur
• -Es sind Fälle von Sehnenruptur aufgetreten. Beim ersten Anzeichen einer Sehnenruptur ist Nilemdo abzusetzen. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Nilemdo zu vermeiden.
• -Das Sicherheitsprofil von Nilemdo wurde in 4 kontrollierten, klinischen Phase-3-Studien (N = 3'621) unter Einschluss von Patienten mit Hypercholesterinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3'008) sowie Patienten, deren maximal verträgliche Statindosis der niedrigsten zugelassenen Dosis oder weniger entsprach (2 Studien, n = 613), untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Nilemdo waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in einer Extremität (3,1 %) und Anämie (2,5 %). Mehr Patienten unter Nilemdo als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.
• +Das Sicherheitsprofil von Nilemdo wurde in 4 placebokontrollierten Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie (N = 3'621) unter Einschluss von Patienten mit Hypercholesterinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3'008) sowie Patienten, deren maximal verträgliche Statindosis der niedrigsten zugelassenen Dosis oder weniger entsprach (2 Studien, n = 613), untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Nilemdo waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in einer Extremität (3,1 %), Anämie (2,5 %) und Gicht (1,4 %). Mehr Patienten unter Nilemdo als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren. Das Sicherheitsprofil in der kardiovaskulären Outcomes-Studie ( n = 13'965) entsprach dem in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie beschriebenen, allgemeinen Sicherheitsprofil.
• -Die in den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien (N = 3'621) berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• +Die für Bempedoinsäure basierend auf den Inzidenzraten aus den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie und den expositionsbereinigten Inzidenzraten aus der kardiovaskulären Outcomes-Studie berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern.
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Benigne Prostatahyperplasie.
• +Häufig: Glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt.
• +Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht.
• -Benigne Prostatahyperplasie
• -Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatamegalie bei Männern ohne bekannte Vorgeschichte von BPH in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,1 % unter Nilemdo versus 0,1 % unter Placebo. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.
• -Vorhofflimmern
• -Nilemdo ist mit einem Ungleichgewicht bei Vorhofflimmern in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,4 % unter Nilemdo versus 0,9 % unter Placebo.
• -Bei Patienten, die Nilemdo erhielten, wurde von Erhöhungen der Transaminasewerte (AST und/oder ALT) im Serum berichtet. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel 0,7 % bei mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Diese erhöhten Transaminasewerte verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• +Bei Patienten, die Nilemdo erhielten, wurde von Erhöhungen der Transaminasewerte (AST und/oder ALT) im Serum berichtet. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel 0,7 % bei mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte von >3× ULN bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Diese erhöhten Transaminasewerte verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• -In klinischen Studien mit Nilemdo wurden erhöhte Harnsäurewerte im Serum berichtet, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion (siehe Abschnitt «Interaktionen»). In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde unter Nilemdo nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 0,8 mg/dl (47,6 Mikromol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Gicht wurde von 1,4 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN.
• +In klinischen Studien mit Nilemdo wurden erhöhte Harnsäurewerte im Serum berichtet, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion (siehe Abschnitt «Interaktionen»). In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde unter Nilemdo nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Gicht von 1,4 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Pateinten nach 3 Monaten eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet, und Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN.
• -Für Bempedoinsäure wurde gezeigt, dass sie den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde nach 12 Wochen im Zusammenhang mit Bempedoinsäure eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 0,05 mg/dl (4,4 Mikromol/l) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• +Für Bempedoinsäure wurde gezeigt, dass sie den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde nach 12 Wochen im Zusammenhang mit Bempedoinsäure eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 4,4 Mikromol/l (0,05 mg/dl) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Serumkreatinins (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurden mit Bempedoinsäure in der kardiovaskulären Outcomes-Studie beobachtet.
• -In klinischen Studien mit Nilemdo wurden verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde bei 4,6 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Nilemdo- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. Anämie wurde von 2,5 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +In klinischen Studien mit Nilemdo wurden verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde bei 4,6 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Nilemdo- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Anämie von 2,5 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurden ähnliche Abnahmen der Hämoglobinwerte beobachtet, und auch Anämie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (3,9 %).
• -Von den 3 621 Patienten, die in den placebokontrollierten Bempedoinsäure-Studien behandelt wurden, waren 2 098 (58 %) > 65 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.
• +Von den 3'621 Patienten, die in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure behandelt wurden, waren 2'098 (58 %) > 65 Jahre alt. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie waren 4'141 Patienten (59 %), die mit Bempedoinsäure behandelt wurden, ≥65 Jahre alt, und 1'066 (15 %) der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten waren ≥75 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in zwei 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3009 erwachsenen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. 2010 der Patienten wurden auf eine Behandlung mit Nilemdo randomisiert. Alle Patienten erhielten Nilemdo in einer Dosis von 180 mg oder Placebo oral einmal täglich 97 % der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
• +Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie an 3'623 erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei 2'425 Patienten zu Bempedoinsäure randomisiert wurden.Alle Patienten erhielten Nilemdo in einer Dosis von 180 mg oder Placebo oral einmal täglich. In zwei Studien erhielten die Patienten lipidmodifizierende Hintergrundtherapien, die aus einer maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestanden. Es wurden zwei Studien an Patienten mit dokumentierter Statinunverträglichkeit durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in allen Phase-3-Studien war die mittlere prozentuale Reduzierung des LDL-C in Woche 12 gegenüber dem Studienbeginn im Vergleich zu Placebo.
• -Studie 1002-047 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Studie bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Therapie mit Nilemdo (n = 522) oder Placebo (n = 257) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und keiner bis sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren ≥65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % Weisse, 5 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,7 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie und 53 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -17 % (95-%-KI: -21 %, -14 %; p < 0,001).
• -Studie 1002-040 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit ASCVD und/oder HeFH. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 2230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Nilemdo (n = 1488) oder Placebo (n = 742) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr bzw. PCSK9-Hemmer erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren ≥65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % Weisse, 3 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,5 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie und 50 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -18 % (95-%-KI: -20 %, -16 %; p < 0,001). In der Nilemdo-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in Woche 12 einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) als in der Placebo-Gruppe (32 % bzw. 9 %; p < 0,001).
• +Studie 1002-047) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Phase-3-Studie zur primären Hyperlipidämie bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Therapie mit Nilemdo (n = 522) oder Placebo (n = 257) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und keiner bis sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren ≥65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % waren Weisse, 5 % waren Schwarze und 1 % waren Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,7 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie und 53 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -17 % (95-%-KI: -21 %, -14 %; p < 0,001).
• +Studie 1002-040) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Phase-3-Studie zur primären Hyperlipidämie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit ASCVD und/oder HeFH. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 2230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Nilemdo (n = 1488) oder Placebo (n = 742) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr bzw. PCSK9-Hemmer erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren ≥65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % waren Weisse, 3 % waren Schwarze und 1 % waren Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,5 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie und 50 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -18 % (95-%-KI: -20 %, -16 %; p < 0,001). In der Nilemdo-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in Woche 12 einen LDL-C-Wert von < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) als in der Placebo-Gruppe (32 % bzw. 9 %; p < 0,001).
• +Patienten mit Statin-Intoleranz
• +Die Studie 1002-048) war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie untersuchte 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.
• +Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Bempedoinsäure führte verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12 (p < 0,001). Bempedoinsäure führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
• +Die Studie 1002-046) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 24-wöchige Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erhöhtem LDL-C, die eine Statinunverträglichkeit hatten oder zwei oder mehr Statine, von denen eines bei der niedrigsten Dosis gegeben wurde, nicht vertrugen. Patienten, die eine Dosis vertrugen, die geringer war als die zugelassene Anfangsdosis eines Statins, durften während der Studie weiterhin diese Dosis erhalten. Die Wirksamkeit von Bempedoinsäure wurde in Woche 12 untersucht. Die Studie umfasste 345 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 24 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 234) oder Placebo (n = 111) zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 8 % der Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 10 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie bei einer geringeren als der niedrigsten zugelassenen Dosis, und 36 % Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 30 % der Patienten unter Placebo erhielten andere lipidmodifizierende Therapien ohne Statine.
• +Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre); 58 % waren ≥65 Jahre alt, 56 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert zum Studienbeginn betrug 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
• +Bempedoinsäure reduzierte im Vergleich zu Placebo das LDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 signifikant (p < 0,001). Bempedoinsäure führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
• +Behandlung ohne lipidmodifizierende Therapien
• +In der Studie 1002-046) erhielten 133 Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und 67 Patienten in der Placebo-Gruppe keine lipidsenkenden Hintergrundtherapien. Bempedoinsäure führte in dieser Untergruppe von Studienbeginn bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts. Der Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C vom Studienbeginn bis Woche 12 betrug -22,1 % (KI: -26,8 %, -17,4 %; p < 0,001).
• +In allen vier Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde während der gesamten Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in jeder Studie über alle untersuchten Untergruppen hinweg konsistent, einschliesslich im Hinblick auf Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Herkunft, Diabetes in der Anamnese, LDL-C-Wert zum Studienbeginn, Body-Mass-Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundtherapien.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
• +Studie 1002-043 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie bei 13'970 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (70 %) oder hohem Risiko für eine atherosklerotische CVD (30 %). Die Patienten mit nachgewiesener CVD hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten ohne nachgewiesene CVD wurden als Personen mit hohem Risiko für eine CVD betrachtet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) bei Frauen über 65 Jahren oder Männern über 60 Jahren, oder (2) ein Reynolds-Risiko-Score > 30 % oder ein SCORE-Risiko-Score > 7,5 % über 10 Jahre oder 3) ein koronarer Calcium-Score > 400 Agatston-Einheiten zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Nilemdo 180 mg/Tag (n = 6'992) oder Placebo (n = 6'978) allein oder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Hintergrundtherapien, die sehr niedrige Dosen von Statinen beinhalten konnten. Insgesamt wurden über 95 % der Patienten bis zum Studienende oder Tod nachbeobachtet, und weniger als 1 % gingen der Nachbeobachtung verloren (Lost-to-Follow-up). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre.
• +Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter 65,5 Jahre, und 48 % der Teilnehmer waren Frauen, 91% waren Weisse. Ausgewählte weitere Ausgangsmerkmale waren Hypertonie (85 %), Diabetes mellitus (46 %), Prädiabetes mellitus (42 %), aktueller Tabakkonsum (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) und ein mittlerer Body-Mass-Index von 29,9 kg/m2. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 41 % der Patienten mindestens eine lipidmodifizierende Therapie ein, darunter Ezetimib (12 %) und sehr niedrige Dosen von Statinen (23 %).
• +Nilemdo reduzierte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation, signifikant um 13 % verglichen mit Placebo (HR: 0,87; 95%-KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Zusätzlich wurde das Risiko für den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % reduziert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Das Ergebnis für den primären kombinierten Endpunkt war im Allgemeinen über die vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent (Alter bei Aufnahme in die Studie, Rasse, ethnische Abstammung, Geschlecht, LDL-C-Kategorie, Statin-Anwendung, Ezetimib-Anwendung und Diabetes). Die Wirkung von Nilemdo auf die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts waren unter anderem eine Reduktion des Risikos für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt von 27 % und eine Reduktion des Risikos für eine koronare Revaskularisation von 19 % verglichen mit Placebo. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen und des kardiovaskulären Sterberisikos verglichen mit Placebo.
• +Darüber hinaus betrug die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Monat 6 -20 % (95%-KI: -21 %, -19 %).
• -67583 (Swissmedic).
• +67583 (Swissmedic)
• -Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.
• +Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich
• -Dezember 2020.
• +November 2024