• -Nustendi ist indiziert begleitend zu einer Diät bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder mit klinisch-manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung:
• -·wenn die LDL-C-Ziele mit einer maximal verträglichen Statin-Dosis zusätzlich zu Ezetimib oder Bempedoinsäure nicht erreicht werden,
• +Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
• +Nustendi wird zusätzlich zu einer Diät angewendet bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie:
• +·in Kombination mit einem Statin bei Patienten, die ihre LDL-C-Zielwerte mit der maximal verträglichen Dosis eines Statins zusätzlich zu Ezetimib nicht erreichen,
• +·allein bei Patienten, die entweder statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist und die ihre LDL-C-Zielwerte mit Ezetimib allein nicht erreichen,
• +·bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten mit oder ohne ein Statin behandelt werden.
• +Herzkreislauferkrankung
• +Nustendi wird angewendet bei Erwachsenen mit nachgewiesenem oder hohem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels zu reduzieren und ergänzend zur Korrektur anderer Risikofaktoren:
• +·bei Patienten mit der maximal verträglichen Statin-Dosis und inadäquater Kontrolle unter zusätzlicher Ezetimib-Behandlung oder
• +·bei Patienten, die entweder eine Statin Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist, und die durch eine Behandlung mit Ezetimib nicht ausreichend kontrolliert werden können, oder
• -Die Wirkung von Ezetimib und Bempedoinsäure auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist nicht bestimmt.
• +Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirkung auf den LDL-C-Spiegel, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Sehnenruptur
• -Es sind Fälle von Sehnenruptur aufgetreten. Beim ersten Anzeichen einer Sehnenruptur ist Nustendi abzusetzen. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Nustendi zu vermeiden.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %).
• -In gepoolten, placebokontrollierten klinischen Prüfungen mit Bempedoinsäure brachen mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus. 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus. 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nustendi waren Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %).
• +In placebokontrollierten Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie (n = 3'621) mit Bempedoinsäure brachen mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus. 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus. 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren. Das Sicherheitsprofil in der kardiovaskulären Outcomes-Studie mit Bempedoinsäure (n = 13'965) entsprach dem in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie beschriebenen, allgemeinen Sicherheitsprofil.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht, glomeruläre Filtrationsrate erniedrigtb
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Benigne Prostatahyperplasieb
• +Häufig: Glomeruläre Filtrationsrate erniedrigtb, Kreatinin im Blut erhöht
• +Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht
• -Benigne Prostatahyperplasie
• -Bempedoinsäure ist mit einem erhöhten Risiko für benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatamegalie bei Männern ohne bekannte Vorgeschichte von BPH in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,1 % unter Bempedoinsäure versus 0,1 % unter Placebo. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.
• -Vorhofflimmern
• -Bempedoinsäure ist mit einem Ungleichgewicht bei Vorhofflimmern in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,4 % unter Bempedoinsäure versus 0,9 % unter Placebo.
• -Nustendi erhöht die Harnsäurewerte im Serum, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 0,6 mg/dl (35,7 Mikromol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Für Nustendi liegen keine Berichte über Gicht vor. In den gepoolten placebokontrollierten Studien zu Bempedoinsäure wurde Gicht von 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nustendi erhöht die Harnsäurewerte im Serum, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 35,7 Mikromol/l (0,6 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Für Nustendi liegen keine Berichte über Gicht vor. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde Gicht von 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten nach 3 Monaten eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet, und Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nustendi erhöht den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum. Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 0,02 mg/dl (1,8 Mikromol/l) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Therapie wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• +Nustendi erhöht den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum. Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 1,8 Mikromol/l (0,02 mg/dl) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Therapie wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Serumkreatinins (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurden mit Bempedoinsäure in der kardiovaskulären Outcomes-Studie beobachtet.
• -Bei 2,4 % der Patienten, die Nustendi erhielten, wurde von Erhöhungen der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) auf ≥3× ULN berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. In vier kontrollierten klinischen Studien zu Bempedoinsäure betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel (AST und/oder ALT) 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In kontrollierten klinischen Studien zur Kombination von Ezetimib mit gleichzeitig eingeleiteter Statinbehandlung betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender erhöhter (≥3× ULN) Lebertransaminasespiegel 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur ein Statin erhielten. Die erhöhten Transaminasewerte unter Bempedoinsäure oder Ezetimib verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• +Bei 2,4 % der Patienten, die Nustendi erhielten, wurde von Erhöhungen der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) auf ≥3× ULN berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. In vier Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In kontrollierten klinischen Studien zur Kombination von Ezetimib mit gleichzeitig eingeleiteter Statinbehandlung betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender erhöhter (≥3× ULN) Lebertransaminasewerte 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur ein Statin erhielten. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte von >3× ULN bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Die erhöhten Transaminasewerte unter Bempedoinsäure oder Ezetimib verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• -In den gepoolten placebokontrollierten Studien zu Bempedoinsäure wurde bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Bempedoinsäure- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nustendi-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. Anämie wurde von 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Bempedoinsäure- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nustendi-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Anämie von 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurden ähnliche Abnahmen der Hämoglobinwerte beobachtet, und auch Anämie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (3,9 %).
• -In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Gabe von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Gabe von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5'000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3'000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Nustendi wurde in Studie 1002-053 beurteilt. Die Studie war eine 12wöchige 4-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hyperlipidämie. Die Patienten, die im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert wurden, erhielten entweder Nustendi oral in einer Dosis von 180 mg/10 mg pro Tag (n = 86), Bempedoinsäure 180 mg pro Tag (n = 88), Ezetimib 10 mg pro Tag (n = 86) oder Placebo einmal täglich (n = 41) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer Statintherapie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und Intensität der Statintherapie zu Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Die demographischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 87 Jahre), 50 % waren ≥65 Jahre alt, 50 % waren Frauen, 81 % Weisse, 17 % Schwarze, 1 % Asiaten und 1 % Sonstige. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 61 % der Patienten unter Nustendi, 69 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 63 % der Patienten unter Ezetimib und 66 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie; 36 % der Patienten unter Nustendi, 35 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 29 % der Patienten unter Ezetimib und 41 % der Patienten unter Placebo erhielten eine hochintensive Statintherapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 149,7 mg/dl (3,9 mmol/l). Die meisten Patienten (94 %) durchliefen die gesamte Studie.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
• +Die Wirksamkeit von Nustendi wurde in der Studie 1002-053) beurteilt. Die Studie war eine 12wöchige 4-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hyperlipidämie. Die Patienten, die im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert wurden, erhielten entweder Nustendi oral in einer Dosis von 180 mg/10 mg pro Tag (n = 86), Bempedoinsäure 180 mg pro Tag (n = 88), Ezetimib 10 mg pro Tag (n = 86) oder Placebo einmal täglich (n = 41) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer Statintherapie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und Intensität der Statintherapie zu Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die demographischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 87 Jahre), 50 % waren ≥65 Jahre alt, 50 % waren Frauen, 81 % waren Weisse, 17 % waren Schwarze, 1 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 61 % der Patienten unter Nustendi, 69 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 63 % der Patienten unter Ezetimib und 66 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie; 36 % der Patienten unter Nustendi, 35 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 29 % der Patienten unter Ezetimib und 41 % der Patienten unter Placebo erhielten eine hochintensive Statintherapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Die meisten Patienten (94 %) durchliefen die gesamte Studie.
• +Anwendung von Bempedoinsäure unter Hintergrundtherapie mit Ezetimib
• +Die Studie 1002-048 war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu primärer Hyperlipidämie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Bempedoinsäure gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie umfasste 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.
• +Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren ≥65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % waren Weisse, 8 % waren Schwarze, 2 % waren Asiaten und 1 % waren Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Die Anwendung von Bempedoinsäure bei Patienten unter einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12, verglichen mit Placebo und Ezetimib (p < 0,001). Die Anwendung von Bempedoinsäure mit einer Ezetimib-Hintergrundtherapie führte ausserdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen
• +Studie 1002-043 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie bei 13'970 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) (70 %) oder hohem Risiko für eine atherosklerotische CVD (30 %). Die Patienten mit nachgewiesener CVD hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit, symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre atherosklerotische Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten ohne nachgewiesene CVD wurden als Personen mit hohem Risiko für eine CVD betrachtet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: (1) Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) bei Frauen über 65 Jahren oder Männern über 60 Jahren, oder (2) ein Reynolds-Risiko-Score > 30 % oder ein SCORE-Risiko-Score > 7,5 % über 10 Jahre oder 3) ein koronarer Calcium-Score > 400 Agatston-Einheiten zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Bempedoinsäure 180 mg/Tag (n = 6'992) oder Placebo (n = 6'978) allein oder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Hintergrundtherapien, die sehr niedrige Dosen von Statinen beinhalten konnten. Insgesamt wurden über 95 % der Patienten bis zum Studienende oder Tod nachbeobachtet, und weniger als 1 % gingen der Nachbeobachtung verloren (Lost-to-Follow-up). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3,4 Jahre.
• +Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter 65,5 Jahre, und 48 % der Teilnehmer waren Frauen, 91% waren Weisse. Ausgewählte weitere Ausgangsmerkmale waren Hypertonie (85 %), Diabetes mellitus (46 %), Prädiabetes mellitus (42 %), aktueller Tabakkonsum (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) und ein mittlerer Body-Mass-Index von 29,9 kg/m2. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 41 % der Patienten mindestens eine lipidmodifizierende Therapie ein, darunter Ezetimib (12 %) und sehr niedrige Dosen von Statinen (23 %).
• +Bempedoinsäure reduzierte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4), bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation, signifikant um 13 % verglichen mit Placebo (HR: 0,87; 95%-KI: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Zusätzlich wurde das Risiko für den wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkt MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % reduziert (HR: 0,85; 95%-KI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Das Ergebnis für den primären kombinierten Endpunkt war im Allgemeinen über die vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent (Alter bei Aufnahme in die Studie, Rasse, ethnische Abstammung, Geschlecht, LDL-C-Kategorie, Statin-Anwendung, Ezetimib-Anwendung und Diabetes). Die Wirkung von Bempedoinsäure auf die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts waren unter anderem eine Reduktion des Risikos für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt von 27 % und eine Reduktion des Risikos für eine koronare Revaskularisation von 19 % verglichen mit Placebo. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen und des kardiovaskulären Sterberisikos verglichen mit Placebo.
• +Darüber hinaus betrug die Differenz zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Monat 6 -20 % (95%-KI: -21 %, -19 %).
• -In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2000fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
• +In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2'000fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
• -Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.
• +Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1'000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.
• -Dezember 2020.
• +November 2024