• -Je nach individuellem klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich (2,5 mg/kg 5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.
• +Je nach individuellem klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.
• -Die jeweils empfohlene Dosierung bei LGS, DS und TSC ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Tabelle: Empfohlene Dosen
• +Die jeweils empfohlene Dosierung bei LGS, DS und TSC ist in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosen
• +Die orale Einnahme wird empfohlen; falls erforderlich ist die enterale Anwendung über nasogastrale und gastrostomische Sonden akzeptabel. Sonden aus Polyvinylchlorid und Polyurethan sollten nicht verwendet werden. Siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• +
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.
• -In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolexbzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.
• +In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolex- bzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (“metabolische Azidose”) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leberoder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (“metabolische Azidose”) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• -Eine Hemmung des P-Glykoproteinoder BCRPvermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Eine Hemmung des P-Glykoprotein- oder BCRP-vermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat und Stiripentol bei gesunden Probanden und Patienten (750 mg, 2mal täglich bei gesunden Probanden und 20 mg/kg/Tag bei Patienten) mit Epilepsie untersucht.
• -Obwohl keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien für andere Antiepileptika durchgeführt wurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt. Interaktionen und Dosierungsempfehlungen mit Antiepileptika und anderen Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
• -Tabelle
• +Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat, Stiripentol und Everolimus bei gesunden Probanden und Patienten (750 mg, 2mal täglich bei gesunden Probanden und 20 mg/kg/Tag bei Patienten) mit Epilepsie untersucht.
• +Obwohl keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien für andere Antiepileptika durchgeführt wurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt. Interaktionen und Dosierungsempfehlungen mit Antiepileptika und anderen Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Valproat CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) to 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• -Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) to 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) to 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen”). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidioloder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bidirektionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (Ndesmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• -Stiripentol CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7‑OH‑CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) bis 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• +Valproat Gesunde Probanden CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 1.01 (0.95, 1.07) Patienten Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• +Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen”). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (Ndesmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• +Stiripentol Gesunde Probanden CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7‑OH‑CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.28 (1.08, 1.52) Patienten Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme (ungefähr 30%) von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• -Everolimus Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit mTOR-Hemmern (z.B., Everolimus) oder Calcineurin-Hemmern (z.B. Tacrolimus) durchgeführt. Im Hinblick auf mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von mTOR-Hemmern / Calcineurin-Hemmern führen können, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht zusammen verabreicht und eine Überwachung der Blutwerte von mTOR/Calcineurin-Hemmern erwogen werden.
• +Everolimus Everolimus AUC0-∞: 2.45 (2.15, 2.80) Everolimus Cmax: 2.50 (2.12, 2.94) Bei gleichzeitiger Anwendung von Epidyolex (12,5 mg/kg zweimal täglich) und Everolimus (5 mg), ein Pglycoprotein (Pgp) und CYP3A4 Substrat, kam es zu einer erhöhten Everolimus-Exposition. Die Halbwertszeit von Everolimus war nicht betroffen. Bei Behandlungsbeginn mit Epidyolex bei Patienten, die Everolimus einnehmen, sind die therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen von Everolimus im Blut zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen. Bei Behandlungsbeginn mit Everolimus bei Patienten, die eine stabile Dosis von Epidyolex einehmen, wird eine niedrigere Anfangsdosis von Everolimus empfohlen, mit Überwachung der Wirkstoffkonzentration im Blut, Erhöhte Exposition gegenüber anderen oral verabreichten Pgp Substraten (z.B. Sirolimus, Tacrolimus, Digoxin) kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Epidyolex erwartet werden. Bei oraler und gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex sollten Überwachung der therapeutischen Wirkstoffkonzentration im Blut und Dosisreduktion der anderen Pgp Substraten erwogen werden. Die Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen der jeweiligen Präparate sind zu beachten.
• -Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• +Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• -Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• -Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7‑OH‑CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• +Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1’-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1’-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• +Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7‑OH‑CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• -z.B., Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut Siehe Rifampicin Studiendaten (CYP2C19 Induktoren) Starke Induktoren von CYP3A4 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern. Eine Dosisanpasung kann erforderlich sein.
• +z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut Siehe Rifampicin Studiendaten (CYP2C19 Induktoren) Starke Induktoren von CYP3A4 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern. Eine Dosisanpasung kann erforderlich sein.
• -z.B., Repaglinid, Warfarin Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Eine Dosisreduktion der Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.
• -CYP1A2 und CYP2B6 Substrate / Inhibitoren
• -z.B., Theophyllin, Coffein, Bupropion, Efavirenz Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpassung der Substrate von CYP1A2 und CYP2B6 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden.
• +z.B. Repaglinid, Warfarin Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Eine Dosisreduktion der Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.
• +CYP1A2 Substrate / Inhibitoren
• +z.B. Theophyllin, Koffein Koffein AUCt: 1.88 (1.56, 2.27) Koffein Cmax: 1.15 (1.04, 1.26) Die Daten weisen darauf hin, dass Epidyolex ein schwacher CYP1A2-Hemmer ist. Ähnlich geringe Zunahmen der Exposition lassen sich auch bei anderen empfindlichen CYP1A2-Substraten (z. B. Theophyllin oder Tizanidin) erwarten. Eine Dosisanpassung der Substrate von CYP1A2 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden. Die Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen der jeweiligen Präparate sind zu beachten.
• +CYP2B6 Substrate / Inhibitoren
• +z.B. Bupropion, Efavirenz Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpassung der CYP2B6 Substrate sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden.
• +Pgp Substrate / Inhibitoren (oral verabreicht)
• +z.B. Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus, Digoxin Siehe AEDs, Everolimus
• +
• -Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• +Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• -In kontrollierten Studien zu LGS, DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC (verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyol-Behandlung bei 12%, verglichen mit ≤ 1% bei Placebo-Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALTbzw. AST-Werte bei mehr als dem 20fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.
• +In kontrollierten Studien zu LGS, DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC (verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyolex-Behandlung bei 12%, verglichen mit ≤ 1% bei Placebo-Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALT- bzw. AST-Werte bei mehr als dem 20fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.
• -Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥ 5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben).
• -Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
• +Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥ 5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
• -ATC-Code: N03AX24
• +ATC-Code
• +N03AX24
• -Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonischklonische Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50% gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Veränderungseindruck des Patienten/der Pflegeperson bei ihrer letzten Visite. Diese Ergebnisgrössen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in LGS-Studien
• +Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonischklonische Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50% gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Veränderungseindruck des Patienten/der Pflegeperson bei ihrer letzten Visite. Diese Ergebnisgrössen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in LGS-Studien
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• -Primärer Endpunkt prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfalle
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• +Primärer Endpunkt - prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfalle
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung Vergleich mit Placebo Unterschied 95% KI p-Wert 38,4 18,8 4,4; 31,8 0,009 36,4 19,5 7,5; 30,4 0,002 18,5 41,2 21,1 9,4; 33,3 0,001 13,7
• -Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) p-Wert 3,2 (l. verbessert) 0,044 3,0 (l. verbessert) 0,002 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 0,001 3.7 (keine Änderung)
• +Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung Vergleich mit Placebo Unterschied 95% KI p-Wert 38,4 18,8 4,4; 31,8 0,009 36,4 19,5 7,5; 30,4 0,002 18,5 41,2 21,1 9,4; 33,3 0,001 13,7
• +Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) p-Wert 3,2 (l. verbessert) 0,044 3,0 (l. verbessert) 0,002 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 0,001 3.7 (keine Änderung)
• -Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen während des Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum Ausgangswert (GWPCARE2) und die mediane prozentuale Veränderung an konvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo (GWPCARE1). Als konvulsive Krampfanfälle wurden alle zählbaren atonischen, tonischen, klonischen und tonischklonischen Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte bei GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50% gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowie der Allgemeine Veränderungseindruck der Pflegeperson bei der letzten Visite. Der sekundäre Hauptendpunkt bei GWPCARE1 war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50%. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in DS-Studien
• +Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen während des Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum Ausgangswert (GWPCARE2) und die mediane prozentuale Veränderung an konvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo (GWPCARE1). Als konvulsive Krampfanfälle wurden alle zählbaren atonischen, tonischen, klonischen und tonischklonischen Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte bei GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50% gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowie der Allgemeine Veränderungseindruck der Pflegeperson bei der letzten Visite. Der sekundäre Hauptendpunkt bei GWPCARE1 war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50%. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in DS-Studien
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• -% Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,7 2,9; 43,2 0,030 29,8 8,4; 46,2 0,010 22,8 5,4; 41,1 0,012
• +% Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,7 2,9; 43,2 0,030 29,8 8,4; 46,2 0,010 22,8 5,4; 41,1 0,012
• -Vergleich mit Placebo % Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,1 3,5; 41,9 0,026 38,0 20,1; 51,9 <0,001
• -Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) p-Wert 3.1 (l. verbessert) 0,028 2.8 (l. verbessert) 0,001 3.6 (keine Änderung) *
• +Vergleich mit Placebo % Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,1 3,5; 41,9 0,026 38,0 20,1; 51,9 <0,001
• +Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) p-Wert 3.1 (l. verbessert) 0,028 2.8 (l. verbessert) 0,001 3.6 (keine Änderung) *
• -Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1 – 1,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2 bis 2,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
• +Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1,3 bis 1,4 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2,4 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
• -Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 14 Jahre und alle Patienten ausser einem nahmen während der Studie ein oder mehrere Antiepileptika gleichzeitig ein. Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat (45%), Vigabatrin (33%), Levetiracetam (29%) und Clobazam (27%).
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 14 Jahre und alle Patienten ausser einem nahmen während der Studie ein oder mehrere Antiepileptika gleichzeitig ein. Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat (45%), Vigabatrin (33%), Levetiracetam (29 %) und Clobazam (27%).
• -In Tabelle 3 sind die Ergebnisse für die empfohlene Höchstdosis von 25 mg/kg/Tag zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in der TSC-Studie (Gesamtpatientenpopulation)
• +In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für die empfohlene Höchstdosis von 25 mg/kg/Tag zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in der TSC-Studie (Gesamtpatientenpopulation)
• -% Anteil der Patienten mit einer ≥ 50% Verringerung P-Wert b 36% 0,0692 22,4%
• +% Anteil der Patienten mit einer ≥ 50% Verringerung p-Wert b 36% 0,0692 22,4%
• -95% KI P-value 12,7%, 42,4% 0,0013
• -Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Pateinten/der Pflegeperson (S/CGIC) (letzter Besuch p-Wert 3,0 (l. verbessert 0,027 3,5 (keine Änderung)
• +95% KI p-Wert 12,7%, 42,4% 0,0013
• +Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (S/CGIC) (letzter Besuch p-Wert 3,0 (l. verbessert) 0,027 3,5 (keine Änderung)
• -Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.
• +Steadystate Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steadystate hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.
• +Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4-fache, AUC um das 3-fache). Ausserdem erhöhte die Einnahme von Epidyolex zusammen mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das 3-fache und die AUC um das 2,5-fache. Die Einnahme von Epidyolex mit Alkohol führte ebenfalls zu einer erhöhten Exposition von Cannabidiol (Cmax um das 1,9-fache, AUC um das 1,6-fache).
• +
• -Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1’500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1’111 l/h
• +Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1’500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1’111 l/h.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenese
• +Kanzerogenität
• -Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag (bei einer Exposition, die ungefähr 34-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag (bei einer Exposition die ungefähr 34-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag) beobachtet.
• -Juvenile Toxizität
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Eine No-Effect-Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei der etwa8fachen der Cannabidiol-Exposition bei Menschen bei 25 mg/kg/Tag.
• +Eine No-Effect-Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei der etwa 8fachen der Cannabidiol-Exposition bei Menschen bei 25 mg/kg/Tag.
• -Nicht zutreffen
• +Enterale Anwendung: es dürfen keine Sonden aus Polyvinylchlorid und Polyurethan verwendet werden.
• +Es können nasogastrale Sonden aus Silikon mit einer Länge von mindestens 50 cm und höchstens 125 cm und einem Durchmesser von mindestens 5 Ch und höchstens 12 Ch verwendet werden.
• +Magensonden aus Silikon mit einer Länge von 0,8 bis 4 cm und einem Durchmesser von 12 Ch bis 24 Ch können verwendet werden.
• +Nach der Anwendung sollte die enterale Ernährungssonde mindestens einmal mit Wasser, das Raumtemperatur hat, gespült werden. Wenn mehr als ein Arzneimittel angewendet wird, sollte die Sonde zwischen den einzelnen Arzneimittel-Gaben gespült werden. Es wird empfohlen, dass das Spülvolumen etwa das 5fache des Vorfüllvolumens der Sonde beträgt. Bei Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion muss das Spülvolumen unter Umständen angepasst werden.
• +Für die maximale Verwendungsdauer der Sonden und zugehörigen Spritzen sollen die Vorgaben des Herstellers beachtet werden.
• -August 2022
• +Oktober 2022