• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von Epidyolex bei Kindern im Alter unter 1 Monat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• +Es gibt keinen relevanten Nutzen von Epidyolex bei Kindern im Alter unter 1 Monat.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Valproat Gesunde Probanden CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7-OH-BD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 1.01 (0.95, 1.07) Patienten Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• +Valproat Gesunde Probanden CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7-OH-CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 1.01 (0.95, 1.07) Patienten Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• -Häufig: Pneumoniea, Harnwegsinfektion
• +Häufig: Pneumoniea, Harnwegsinfektion.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (21%)
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (21%).
• -Häufig: Reizbarkeit, Aggression
• +Häufig: Reizbarkeit, Aggression.
• -Sehr häufig: Somnolenza (26%)
• -Häufig: Lethargie, Krampfanfälle
• +Sehr häufig: Somnolenza (26%).
• +Häufig: Lethargie, Krampfanfälle.
• -Häufig: Husten
• +Häufig: Husten.
• -Sehr häufig: Diarrhö (24%), Erbrechen (13%)
• -Häufig: Übelkeit
• +Sehr häufig: Diarrhö (24%), Erbrechen (13%).
• +Häufig: Übelkeit.
• -Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht
• +Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht.
• -Häufig: Hautausschlag
• +Häufig: Hautausschlag.
• -Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (10%)
• +Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (10%).
• -Häufig: vermindertes Gewicht
• +Häufig: vermindertes Gewicht.
• -In kontrollierten Studien (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 29% (80% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei 5% der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• +In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 29% (80% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei 5% der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• -Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben).
• -Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
• +Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +In einer randomisierten, placebo- und positiv kontrollierten, parallelen Mehrfachdosis-Studie, in der gesunde erwachsene Probanden auf eine Dosis titriert wurden, die dem 3- bis 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis entsprach (40 mg/kg, verabreicht nach Nahrungsaufnahme), verlängerte Cannabidiol, orale Lösung das QTc-Intervall bei der erwarteten therapeutischen Exposition nicht in klinisch relevantem Ausmass. Bei supratherapeutischer Exposition kann eine Verlängerung des QTc Intervalls nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -Sturzanfälle Mediane Verringerung in % 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• +Sturzanfälle
• +Mediane Verringerung in % 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• -Unterschied 95% KI p-Wert 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• +Unterschied 21,6 19,2 17,2
• +95% KI 6,7; 34,8 7,7; 31,2 4,1; 30,3
• +p-Wert 0,005 0,002 0,014
• -50% Responderanteila p-Wert 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5% 44,2% 0,004 23,5%
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
• +50% Responderanteila 39,5% 35,6% 14,5% 44,2% 23,5%
• +p-Wert 0,001 0,003 0,004
• +Krampfanfälle insgesamt
• +Mediane % Verringerung 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
• -Unterschied 95% KI p-Wert 18,8 4,4; 31,8 0,009 19,5 7,5; 30,4 0,002 21,1 9,4; 33,3 0,001
• +Unterschied 18,8 19,5 21,1
• +95% KI 4,4; 31,8 7,5; 30,4 9,4; 33,3
• +p-Wert 0,009 0,002 0,001
• -Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle
• +Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle im Vergleich zum Ausgangswert
• -Konvulsive Krampfanfälle Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• +Konvulsive Krampfanfälle
• +Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• -Unterschied
• -95% KI p-Wert 2,9; 43,2 0,030 8,4; 46,2 0,010 5,4; 41,1 0,012
• +Unterschied 95% KI 2,9; 43,2 8,4; 46,2 5,4; 41,1
• +p-Wert 0,030 0,010 0,012
• -50% Responderanteila p-Wert 49,3% 0,007 43,9% 0,033 26,2% 42,6% 0,078 27,1%
• +50% Responderanteila 49,3% 43,9% 26,2% 42,6% 27,1%
• +p-Wert 0,007 0,033 0,078
• -Unterschied
• -95% KI p-Wert 3,5; 41,9 0,026 20,1; 51,9 <0,001
• +Unterschied 95% KI 3,5; 41,9 20,1; 51,9
• +p-Wert 0,026 <0,001
• -Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle
• +Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle im Vergleich zum Ausgangswert
• -Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC
• +Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC
• -95% KI p-Wert 13,9%, 43,3% 0,0009
• +95% KI 13,9%, 43,3%
• +p-Wert 0,0009
• -% Anteil der Patienten mit einer ≥50% Verringerung p-Wertb 36% 0,0692 22,4%
• +% Anteil der Patienten mit einer ≥50% Verringerung 36% 22,4%
• +p-Wertb 0,0692
• +«Prozentuale Verringerung der Häufigkeit von TSC-assoziierten Anfällen im Vergleich zum Ausgangswert»
• -Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4fache, AUC um das 3-fache). Ausserdem erhöhte die Einnahme von Epidyolex zusammen mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das 3-fache und die AUC um das 2,5-fache. Die Einnahme von Epidyolex mit Alkohol führte ebenfalls zu einer erhöhten Exposition von Cannabidiol (Cmax um das 1,9-fache, AUC um das 1,6-fache).
• +Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4-fache, AUC um das 3-fache).
• +Ausserdem erhöhte die Einnahme von Epidyolex zusammen mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das 3-fache und die AUC um das 2,5-fache. Die Einnahme von Epidyolex mit Alkohol führte ebenfalls zu einer erhöhten Exposition von Cannabidiol (Cmax um das 1,9-fache, AUC um das 1,6-fache).
• -In einer Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen erhöhte die orale Gabe von Epidyolex (30, 100 oder 300 mg/kg/Tag) über 2 Jahre die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Mäusen bei allen geprüften Dosierungen und bei weiblichen Mäusen bei der höchsten Dosierung. Bei der höchsten geprüften Dosis war die Plasmaexposition (AUC) bei den Mäusen ungefähr 7-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag.
• -Eine Studie zum kanzerogenen Potential von Cannabidiol bei Ratten wurde nicht durchgeführt.
• +In einer Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen erhöhte die orale Gabe von Epidyolex (30, 100 oder 300 mg/kg/Tag) über 2 Jahre die Inzidenz von gutartigen hepatozellulären Adenomen in allen geprüften Dosierungen bei männlichen Mäusen und in der höchsten Dosierung bei weiblichen Mäusen. Bei der höchsten geprüften Dosis war die Plasmaexposition (AUC) bei den Mäusen ungefähr 7-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag.
• +Eine Studie zum kanzerogenen Potential von Cannabidiol bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• -Nach der Anwendung sollte die enterale Ernährungssonde mindestens einmal mit Wasser, das Raumtemperatur hat, gespült werden. Wenn mehr als ein Arzneimittel angewendet wird, sollte die Sonde zwischen den einzelnen Arzneimittel-Gaben gespült werden. Es wird empfohlen, dass das Spülvolumen etwa das 5-fache des Vorfüllvolumens der Sonde beträgt. Bei Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion muss das Spülvolumen unter Umständen angepasst werden.
• +Nach der Anwendung sollte die enterale Ernährungssonde mindestens einmal mit Wasser, das Raumtemperatur hat, gespült werden. Wenn mehr als ein Arzneimittel angewendet wird, sollte die Sonde zwischen den einzelnen Arzneimittel-Gaben gespült werden. Es wird empfohlen, dass das Spülvolumen etwa das 5-fache des Vorfüllvolumens der Sonde beträgt.
• +Bei Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion muss das Spülvolumen unter Umständen angepasst werden.
• -67590 (Swissmedic).
• +67590 (Swissmedic)
• -Oktober 2022
• +September 2023