• -Cannabidiol
• +Cannabidiol.
• -Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml
• -Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol
• -Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml
• -Benzylalkohol 0,0003 mg/ml
• -Sucralose (E955)
• -Aromastoff (Erdbeergeschmack)
• +Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml.
• +Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol.
• +Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml.
• +Benzylalkohol 0,0003 mg/ml.
• +Sucralose (E955).
• +Aromastoff (Erdbeergeschmack).
• -Epidyolex verursacht dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) (siehe Rubrik “Unerwünschte Wirkungen”). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.
• +Epidyolex verursacht dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.
• -Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z. B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z.B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und “Unerwünschte Wirkungen”). Andere ZNS-Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.
• +Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Andere ZNS-Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• -Valproat CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) bis 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• -Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen”). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• -Stiripentol CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7‑OH‑CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) to 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• +Valproat CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7-OH-CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) bis 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• +Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7-OH-CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7-OH-CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• +Stiripentol CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7-OH-CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7-OH-CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) to 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• -Fluconazol CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36) CBD Cmax: 1.24 (1.05, 1.47) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72) Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht. Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen. Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.
• +Fluconazol CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36) CBD Cmax: 1.24 (1.05, 1.47) 7-OH-CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82) 7-OH-CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72) Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht. Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen. Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.
• -Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• +Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7-OH-CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7-OH-CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• -Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• -Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7‑OH‑CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• +Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• +Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7-OH-CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7-OH-CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• -Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik “Präklinische Daten”).
• +Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• +Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• -In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, “Pharmakodynamik”) an Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 31% (84% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei fünf Prozent (5%) der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• +In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 31% (84% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei fünf Prozent (5%) der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• -Epidyolex kann zu Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien an Patienten mit LGS oder DS kam es bei 16% der mit Epidyolex behandelten Patienten zu einer Gewichtsabnahme von ≥ 5% gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 9% der Patienten unter Placebo, wobei das jeweilige Gewicht gemessen wurde. Die Gewichtsabnahme erscheint dosisbezogen, da bei 19% der Patienten auf 20 mg Epidyolex/kg/Tag eine Gewichtsverminderung von ≥ 5% auftrat, verglichen mit 8% bei Patienten auf 10 mg Epidyolex/kg/Tag. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen. Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.
• +Epidyolex kann zu Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien an Patienten mit LGS oder DS kam es bei 16% der mit Epidyolex behandelten Patienten zu einer Gewichtsabnahme von ≥5% gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 9% der Patienten unter Placebo, wobei das jeweilige Gewicht gemessen wurde. Die Gewichtsabnahme erscheint dosisbezogen, da bei 19% der Patienten auf 20 mg Epidyolex/kg/Tag eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 8% bei Patienten auf 10 mg Epidyolex/kg/Tag. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen. Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.
• -Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6’000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.
• +Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6'000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• -Sturzanfälle Mediane Verringerung in % Vergleich mit Placebo 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• -Unterschied 95% KI p-Wert 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• +Sturzanfälle Mediane Verringerung in % 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• +Vergleich mit Placebo
• +Unterschied 95% KI p-Wert 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• -50% Responderanteila p-Wert 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5% 44,2% 0,004 23,5%
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung Vergleich mit Placebo Unterschied 95% KI p-Wert 38,4 18,8 4,4; 31,8 0,009 36,4 19,5 7,5; 30,4 0,002 18,5 41,2 21,1 9,4; 33,3 0,001 13,7
• -Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) p-Wert 3,2 (l. verbessert) 0,044 3,0 (l. verbessert) 0,002 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 0,001 3.7 (keine Änderung)
• +50% Responderanteila p-Wert 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5% 44,2% 0,004 23,5%
• +Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
• +Vergleich mit Placebo
• +Unterschied 95% KI p-Wert 18,8 4,4; 31,8 0,009 19,5 7,5; 30,4 0,002 21,1 9,4; 33,3 0,001
• +Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) 3,2 (l. verbessert) 3,0 (l. verbessert) 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 3.7 (keine Änderung)
• +p-Wert 0,044 0,002 0,001
• +
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• -Konvulsive Krampfanfälle Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung Vergleich mit Placebo 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• -% Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,7 2,9; 43,2 0,030 29,8 8,4; 46,2 0,010 22,8 5,4; 41,1 0,012
• +Konvulsive Krampfanfälle Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• +Vergleich mit Placebo
• +% Verringerung 25,7 29,8 22,8
• +Unterschied
• +95% KI p-Wert 2,9; 43,2 0,030 8,4; 46,2 0,010 5,4; 41,1 0,012
• -50% Responderanteila p-Wert 49,3% 0,007 43,9% 0,033 26,2% 42,6% 0,078 27,1%
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 47,3 56,4 29,7 *
• -Vergleich mit Placebo % Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,1 3,5; 41,9 0,026 38,0 20,1; 51,9 <0,001
• -Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) p-Wert 3.1 (l. verbessert) 0,028 2.8 (l. verbessert) 0,001 3.6 (keine Änderung) *
• +50% Responderanteila p-Wert 49,3% 0,007 43,9% 0,033 26,2% 42,6% 0,078 27,1%
• +Krampfanfälle insgesamt Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 47,3 56,4 29,7 *
• +Vergleich mit Placebo
• +% Verringerung 25,1 38,0
• +Unterschied
• +95% KI p-Wert 3,5; 41,9 0,026 20,1; 51,9 <0,001
• +Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) 3.1 (l. verbessert) 2.8 (l. verbessert) 3.6 (keine Änderung) *
• +p-Wert 0,028 0,001
• +
• -Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl anfallfreier Tage einher; dies entspricht 1 – 1,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2 bis 2,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
• +Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1 – 1,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2 bis 2,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).
• -Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik “Dosierung/Anwendung”). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik “Dosierung/Anwendung”).
• +Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken ”Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”, “Interaktionen” und “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie „Verlangen“ und „Wunsch nach Wiederholung“. Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.
• +In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie «Verlangen» und «Wunsch nach Wiederholung». Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.
• -Das scheinbare orale Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden mit 20’963 l bis 42’849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.
• +Das scheinbare orale Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden mit 20'963 l bis 42'849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.
• -Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1’500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1’111 l/h
• +Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1'500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1'111 l/h
• -Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6’000 mg weniger als dosisproportional zu.
• +Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6'000 mg weniger als dosisproportional zu.
• -Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥ 150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL-Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma-Cannabidiol um das 9fache über der des Menschen bei 20 mg/kg/Tag verbunden.
• +Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL-Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma-Cannabidiol um das 9fache über der des Menschen bei 20 mg/kg/Tag verbunden.
• -Nicht zutreffen
• +Nicht zutreffen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -67590 (Swissmedic)
• +67590 (Swissmedic).
• -DRAC AG, Murten
• +DRAC AG, Murten.
• -Februar 2021
• +Februar 2021.