• -Cannabidiol.
• +Cannabidiol
• -Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml.
• -Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol.
• -Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml.
• -Benzylalkohol 0,0003 mg/ml.
• -Sucralose (E955).
• -Aromastoff (Erdbeergeschmack).
• +Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml
• +Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol
• +Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml
• +Benzylalkohol 0,0003 mg/ml
• +Sucralose (E955)
• +Aromastoff (Erdbeergeschmack)
• -Epidyolex wird als Zusatztherapie bei Krampfanfällen, die bei Patienten ab 2 Jahren mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) oder dem Dravet-Syndrom (DS) einhergehen, angewendet.
• +Epidyolex wird als Zusatztherapie bei Krampfanfällen, die bei Patienten ab 2 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS), Dravet-Syndrom (DS) oder der Tuberösen Sklerose (TSC) einhergehen, angewendet.
• +Bei LGS und DS
• +
• -Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) erhöht werden.
• +Je nach individuellem klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich (2,5 mg/kg 5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.
• +Bei TSC
• +Therapieeinleitung
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Epidyolex beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche.
• +Erhaltungstherapie
• +Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden und das klinische Ansprechen sowie die Verträglichkeit bewertet werden.
• +Je nach individuellem klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 12,5 mg/kg (25 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.
• +Jede Dosiserhöhung über 10 mg/kg/Tag bis zur empfohlenen Maximaldosis von 25 mg/kg/Tag sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen Überwachungsplans erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die jeweils empfohlene Dosierung bei LGS, DS und TSC ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• +Tabelle: Empfohlene Dosen
• + LGS und DS TSC
• +Anfangsdosis – erste Woche zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag)
• +Zweite Woche Erhaltungsdosis zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag)
• +Weitere Titration nach Bedarf (Schrittgrösse) wöchentliche Schritte von zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag)
• +Empfohlene Maximaldosis zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) zweimal täglich 12,5 mg/kg (25 mg/kg/Tag)
• +
• +
• -Bei Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist Vorsicht geboten. Anfangs- / Erhaltungs- / und Maximaldosis müssen im Vergleich zu lebergesunden Patienten circa halbiert werden. Eine Maximaldosis von mehr als 10 mg/kg KG/Tag wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist Vorsicht geboten. Anfangs- / Erhaltungs- / und Maximaldosis müssen im Vergleich zu lebergesunden Patienten circa halbiert werden. Eine Maximaldosis von mehr als 10 mg/kg/Tag bei LGS und DS und von mehr als 12,5 mg/kg/Tag bei TSC wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Patienten über 65 Jahre ist nicht erwiesen.
• +Ältere Patienten
• +Die klinischen Studien mit Epidyolex zur Behandlung von LGS, DS und TSC umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten über 55 Jahre, sodass nicht festgestellt werden konnte, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Patienten.
• +Bei LGS und DS
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• +Bei TSC
• +Es gibt keinen relevanten Nutzen von Epidyolex bei Kindern im Alter unter 1 Monat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Sesamöl oder einen anderen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.
• -Epidyolex verursacht dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.
• -In klinischen Studien traten die meisten ALT-Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Masse als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat oder Clobazam in Betracht gezogen werden. In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolex- bzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.
• +Epidyolex kann dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) verursachen (siehe Rubrik “Unerwünschte Wirkungen”). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.
• +In klinischen Studien traten die meisten ALT-Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Masse als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat oder Clobazam in Betracht gezogen werden.
• +In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolexbzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.
• -Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z.B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z. B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Andere ZNS-Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.
• +Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und “Unerwünschte Wirkungen”). Andere ZNS-Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.
• -Bei der Anwendung von Epidyolex wurde ein erhöhtes Risiko für Pneumonie beobachtet. In den kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit LGS oder DS hatten 6% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. Die Häufigkeit von Pneumonie schien nicht dosisabhängig zu sein: 5% der mit Epidyolex 20 mg/kg/Tag behandelten Patienten entwickelten eine Pneumonie im Vergleich zu 9% der mit Epidyolex 10 mg/kg/Tag behandelten Patienten. Die Häufigkeit von Pneumonie war bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Clobazam höher. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonie, einschliesslich signifikanter Somnolenz und Sedierung, überwachen.
• +Bei der Anwendung von Epidyolex wurde ein erhöhtes Risiko für Pneumonie beobachtet. In den kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit LGS oder DS hatten 6% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. In der kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit TSC hatten 4% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. Die Häufigkeit von Pneumonie schien nicht dosisabhängig zu sein: 5% der mit Epidyolex 20 mg/kg/Tag behandelten Patienten entwickelten eine Pneumonie im Vergleich zu 9% der mit Epidyolex 10 mg/kg/Tag behandelten Patienten. Die Häufigkeit von Pneumonie war bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Clobazam höher. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonie, einschliesslich signifikanter Somnolenz und Sedierung, überwachen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol entsprechend 10% v/v wasserfreies Ethanol), d.h. bis zu 553 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (10 mg/kg) für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg. Dies entspricht 14 ml Bier oder 6 ml Wein pro Dosis.
• +Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol entsprechend 10% v/v wasserfreies Ethanol), d.h. bis zu 691 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (12,5 mg/kg für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg). Dies entspricht 17 ml Bier oder 7 ml Wein pro Dosis).
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0021 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 10 mg/kg pro Dosis bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0026 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 12,5 mg/kg pro Dosis bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (“metabolische Azidose”) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leberoder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.
• -Cannabidiol induziert die mRNA Expression von CYP1A2 und CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Eine Hemmung des P-Glykoprotein- oder BCRP-vermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Cannabidiol induziert die mRNA Expression von CYP1A2- und CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Eine Hemmung des P-Glykoproteinoder BCRPvermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Valproat CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7-OH-CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) bis 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• -Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7-OH-CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7-OH-CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• -Stiripentol CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7-OH-CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7-OH-CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) to 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• +Valproat CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24) CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41) Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) to 0.99 (0.90, 1.08) Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07) 4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80) 4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt. Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.
• +Clobazam CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70) CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95) 7‑OH‑CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20) Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39) Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38) N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) to 3.38 (2.62, 4.36) N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) to 3.39 (2.61, 4.39) Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen”). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidioloder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bidirektionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (Ndesmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol). Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.
• +Stiripentol CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14) CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33) 7‑OH‑CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99) Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) bis 1.55 (1.42, 1.69) Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52) Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.
• +Everolimus Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht. Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit mTOR-Hemmern (z.B., Everolimus) oder Calcineurin-Hemmern (z.B. Tacrolimus) durchgeführt. Im Hinblick auf mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von mTOR-Hemmern / Calcineurin-Hemmern führen können, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht zusammen verabreicht und eine Überwachung der Blutwerte von mTOR/Calcineurin-Hemmern erwogen werden.
• +
• -Fluconazol CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36) CBD Cmax: 1.24 (1.05, 1.47) 7-OH-CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82) 7-OH-CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72) Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht. Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen. Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.
• +Fluconazol CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36) CBD Cmax: 1.24 (1.05, 1.47) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72) Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht. Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen. Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.
• -Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7-OH-CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7-OH-CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• +Rifampicin CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75) CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78) 7‑OH‑CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41) 7‑OH‑CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38) Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht. Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.
• -Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• -Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7-OH-CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7-OH-CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• +Midazolam Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09) Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96) 1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01) 1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34) Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht. Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.
• +Itraconazol CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15) CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25) 7‑OH‑CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27) 7‑OH‑CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25) Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht. Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7-OH-CBD Exposition.
• -Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -
• +Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik “Präklinische Daten”).
• +Nebenwirkungen, die mit Epidyolex im empfohlenen Dosisbereich von 10 bis 25 mg/kg/Tag berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
• +
• -Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• +Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.
• -Häufig: Pneumoniea, Bronchitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion
• +Häufig: Pneumoniea, Harnwegsinfektion
• -Häufig: erhöhter Appetit
• -Häufig: Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Aggression, anomales Verhalten, Agitiertheit
• +Häufig: Reizbarkeit, Aggression
• -Sehr häufig: Somnolenza (29%)
• -Häufig: Lethargie, Sabbern, Tremor
• +Sehr häufig: Somnolenza (26%)
• +Häufig: Lethargie, Krampfanfälle
• -Sehr häufig: Diarrhö (18%), Erbrechen (11%)
• -
• +Sehr häufig: Diarrhö (24%), Erbrechen (13%)
• +Häufig: Übelkeit
• +
• -Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht, Leberfunktionstest anomal
• +Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht
• -Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (11%)
• +Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (10%)
• -Epidyolex führt zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT- und AST-Werte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In kontrollierten Studien zu LGS und DS lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyol-Behandlung bei 13%, verglichen mit 1% bei Placebo-Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALT- bzw. AST-Werte bei mehr als dem 20fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.
• +Epidyolex kann zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT- und AST-Werte führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In kontrollierten Studien zu LGS, DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC (verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyol-Behandlung bei 12%, verglichen mit ≤ 1% bei Placebo-Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALTbzw. AST-Werte bei mehr als dem 20fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.
• -Bei mit Epidyolex behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam erhielten, bei 23%, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 17%, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3%, und bei Patienten, die keines der Medikamente einnahmen, bei 2%.
• +Bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die Dosen von 10, 20 sowie 25 mg/kg/Tag erhielten, lag die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam erhielten, bei 23%, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 19%, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3%, und bei Patienten, die keines der Medikamente einnahmen, bei 3%.
• -ALT-Erhöhungen von über dem 3-fachen des ULN wurden bei 16% der Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3% bei Patienten, die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, gemeldet.
• +ALT-Erhöhungen von über dem 3-fachen des ULN wurden bei 15% der Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3% bei Patienten, die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, gemeldet.
• +Das Risiko ansteigender ALT-Werte war bei höheren Dosierungen als den 25 mg/kg/Tag in der kontrollierten Studie bei TSC höher.
• +
• -In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 31% (84% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei fünf Prozent (5%) der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• +In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, “Pharmakodynamik”) an Patienten, die 20 oder 25 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 29% (80% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei 5% der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.
• -Fälle von Somnolenz und Sedierung wurden in kontrollierten klinischen Studien zu LGS und DS mit Epidyolex beobachtet. Die Häufigkeit bei Patienten, die 10 mg/kg/day Epidyolex erhielten, betrug 26% und diejenige bei den Patienten, die 20 mg/kg/Tag Epidyolex erhielten, betrug 29%, im Vergleich zu 10% bei Patienten unter Placebo.
• -Die Häufigkeit war in einer Subgruppe von Patienten unter gleichzeitiger Verabreichung von Clobazam höher (40% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten zusammen mit Clobazam verglichen mit 14% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten ohne Clobazam).
• +In kontrollierten Studien zu LGS, DS und TSC mit Epidyolex wurden Somnolenz- und Sedierungsereignisse (einschliesslich Lethargie) beobachtet, darunter bei 29% der mit Epidyolex behandelten Patienten (30% der Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen und 27% der Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen). Diese unerwünschten Wirkungen wurden in der kontrollierten Studie zu TSC mit grösserer Häufigkeit bei Dosierungen über 25 mg/kg/Tag beobachtet. Die Häufigkeit von Somnolenz und Sedierung (einschliesslich Lethargie) war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen, höher (43% bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, verglichen mit 14% bei mit Epidyolex behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten).
• -Epidyolex kann zu Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien an Patienten mit LGS oder DS kam es bei 16% der mit Epidyolex behandelten Patienten zu einer Gewichtsabnahme von ≥5% gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 9% der Patienten unter Placebo, wobei das jeweilige Gewicht gemessen wurde. Die Gewichtsabnahme erscheint dosisbezogen, da bei 19% der Patienten auf 20 mg Epidyolex/kg/Tag eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 8% bei Patienten auf 10 mg Epidyolex/kg/Tag. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen. Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.
• +Epidyolex kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen. Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21% der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥ 5% auftrat, verglichen mit 7% bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und mit 8% der Patienten unter Placebo. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Auflistung oben).
• +Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen.
• +Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.
• -Epidyolex kann zu einer Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen. In kontrollierten Studien bei Patienten mit LGS oder DS betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung -0,37 g/dl bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und +0,01 g/dl bei Patienten unter Placebo. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von -1,4% bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und -0,3% bei -Patienten unter Placebo.
• -Es gab keine Auswirkungen auf die Erythrozytenindizes. Bei siebenundzwanzig Prozent (27%) der Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie (definiert als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag) gegenüber 15% der Patienten unter Placebo, auf.
• +Epidyolex kann zu einer Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen. In Patienten mit LGS, DS bzw. TSC betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung -0,36 g/dl bei Patienten, die mit 10, 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden und 0,20 g/dl bei Patienten unter Placebo. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von -1,3% bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und -0,3% bei Patienten unter Placebo.
• +Es gab keine Auswirkungen auf die Erythrozytenindizes. Bei siebenundzwanzig Prozent (27%) der LGS- und DS-Patienten sowie 38% der TSC-Patienten, die mit 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie auf (definiert als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag) gegenüber 14% der Patienten mit LGS oder DS unter Placebo, und 15% der Patienten mit TSC unter Placebo.
• -Epidyolex kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS und DS wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10% beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel. Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS und DS nicht bewertet.
• +Epidyolex kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde noch nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10% beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel. Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS, DS bzw. TSC nicht bewertet.
• -Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6'000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.
• +Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6’000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• -Primärer Endpunkt - prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfalle
• -Sturzanfälle Mediane Verringerung in % 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• -Vergleich mit Placebo
• -Unterschied 95% KI p-Wert 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 86) Placebo (n = 85)
• +Primärer Endpunkt prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfalle
• +Sturzanfälle Mediane Verringerung in % Vergleich mit Placebo 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• +Unterschied 95% KI p-Wert 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• -50% Responderanteila p-Wert 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5% 44,2% 0,004 23,5%
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
• -Vergleich mit Placebo
• -Unterschied 95% KI p-Wert 18,8 4,4; 31,8 0,009 19,5 7,5; 30,4 0,002 21,1 9,4; 33,3 0,001
• -Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) 3,2 (l. verbessert) 3,0 (l. verbessert) 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 3.7 (keine Änderung)
• -p-Wert 0,044 0,002 0,001
• -
• +50% Responderanteila p-Wert 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5% 44,2% 0,004 23,5%
• +Krampfanfälle insgesamt Mediane % Verringerung Vergleich mit Placebo Unterschied 95% KI p-Wert 38,4 18,8 4,4; 31,8 0,009 36,4 19,5 7,5; 30,4 0,002 18,5 41,2 21,1 9,4; 33,3 0,001 13,7
• +Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite) p-Wert 3,2 (l. verbessert) 0,044 3,0 (l. verbessert) 0,002 3,6 (keine Änderung) 3,0 (l. verbessert) 0,001 3.7 (keine Änderung)
• -Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• +Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/Tag (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/Tag (n = 61) Placebo (n = 59)
• -Konvulsive Krampfanfälle Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• -Vergleich mit Placebo
• -% Verringerung 25,7 29,8 22,8
• -Unterschied
• -95% KI p-Wert 2,9; 43,2 0,030 8,4; 46,2 0,010 5,4; 41,1 0,012
• +Konvulsive Krampfanfälle Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung Vergleich mit Placebo 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• +% Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,7 2,9; 43,2 0,030 29,8 8,4; 46,2 0,010 22,8 5,4; 41,1 0,012
• -50% Responderanteila p-Wert 49,3% 0,007 43,9% 0,033 26,2% 42,6% 0,078 27,1%
• -Krampfanfälle insgesamt Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 47,3 56,4 29,7 *
• -Vergleich mit Placebo
• -% Verringerung 25,1 38,0
• -Unterschied
• -95% KI p-Wert 3,5; 41,9 0,026 20,1; 51,9 <0,001
• -Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) 3.1 (l. verbessert) 2.8 (l. verbessert) 3.6 (keine Änderung) *
• -p-Wert 0,028 0,001
• -
• +50% Responderanteila p-Wert 49,3% 0,007 43,9% 0,033 26,2% 42,6% 0,078 27,1%
• +Krampfanfälle insgesamt Mediane prozentuale Verringerung/ % Verringerung 47,3 56,4 29,7 *
• +Vergleich mit Placebo % Verringerung Unterschied 95% KI p-Wert 25,1 3,5; 41,9 0,026 38,0 20,1; 51,9 <0,001
• +Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch) p-Wert 3.1 (l. verbessert) 0,028 2.8 (l. verbessert) 0,001 3.6 (keine Änderung) *
• -Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Behandlung mit Clobazam
• -Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erfordert eine klinische Bewertung des Einzelfalls und mögliche Dosisanpassungen eines oder beider Arzneimittel entsprechend der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit.
• +Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik “Dosierung/Anwendung”). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik “Dosierung/Anwendung”).
• +Zusatztherapie bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC)
• +Die Wirksamkeit von Epidyolex (25 und 50 mg/kg/Tag) als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (GWPCARE6) untersucht. Die Studie bestand aus einem 4-wöchigen Ausgangszeitraum, einem 4-wöchigen Titrationszeitraum sowie einem 12-wöchigen Erhaltungszeitraum (16-wöchiger Behandlungs- und Hauptauswertungszeitraum).
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 14 Jahre und alle Patienten ausser einem nahmen während der Studie ein oder mehrere Antiepileptika gleichzeitig ein. Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat (45%), Vigabatrin (33%), Levetiracetam (29%) und Clobazam (27%).
• +Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anzahl der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC über den Behandlungszeitraum (Erhaltung und Titration) in der Epidyolex-Gruppe im Vergleich zu Placebo jeweils gegenüber dem Ausgangswert. Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC wurden als fokale motorische Anfälle ohne Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der Wahrnehmung, fokale Anfälle mit Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der Wahrnehmung, fokale Anfälle, die sich zu beidseitigen generalisierten krampfartigen Anfällen entwickeln, und generalisierte Anfälle (tonisch-klonische, tonische, klonische oder atonische Anfälle) definiert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC, der allgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen des Patienten/der Pflegeperson (Subject/Caregiver Global Impression of Change / S/CGIC) bei ihrem letzten Besuch sowie die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert.
• +Es wurde gezeigt, dass 50 mg Cannabidiol/kg/Tag die Anfallshäufigkeit in einem ähnlichen Mass verringert wie 25 mg Cannabidiol/kg/Tag. Allerdings ging diese Dosis im Vergleich zu 25 mg Cannabidiol/kg/Tag mit mehr Nebenwirkungen einher, weshalb die empfohlene Höchstdosis 25 mg/kg/Tag beträgt.
• +In Tabelle 3 sind die Ergebnisse für die empfohlene Höchstdosis von 25 mg/kg/Tag zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in der TSC-Studie (Gesamtpatientenpopulation)
• + Studie GWPCARE6
• +Epidyolex 25 mg/kg/Tag (n= 75) Placebo (n= 76)
• +Primärer Endpunkt –Prozentuale Verringerung der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSCa
• +Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC % Verringerung gegenüber dem Ausgangswert % Verringerung gegenüber Placebo 48,6% 30,1% 26,5%
• +95% KI p-Wert 13,9%, 43,3% 0,0009
• +Wichtige sekundäre Endpunkte
• +% Anteil der Patienten mit einer ≥ 50% Verringerung P-Wert b 36% 0,0692 22,4%
• +Krampfanfälle total % Verringerung gegenüber dem Ausgangswert % Verringerung gegenüber Placebo 48,1% 29,1% 26,9%
• +95% KI P-value 12,7%, 42,4% 0,0013
• +Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Pateinten/der Pflegeperson (S/CGIC) (letzter Besuch p-Wert 3,0 (l. verbessert 0,027 3,5 (keine Änderung)
• +
• +KI=95% Konfidenzintervall.
• +a Die Daten für die Studie GWPCARE6 werden als prozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert angegeben, die aus einer negativen binomialen Regressionsanalyse geschätzt wurden.
• +b Der Gesamt-p-Wert basiert auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
• +Abbildung 3: Kumulativer Anteil der Patienten unter Epidyolex und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (GWPCARE6)
• +(image)
• +Im Vergleich zu Placebo ging Epidyolex während des Behandlungszeitraums mit einer Zunahme der Anzahl der Tage einher, an denen keine Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC auftraten, was 2,82 Tagen pro 28 Tagen entsprach.
• +Die Auswirkung von Epidyolex auf infantile/epileptische Spasmen im Zusammenhang mit TSC wurde nicht vollumfänglich untersucht.
• +Open-Label-Daten
• +Von den 201 Patienten, die bis zum Ende an der GWPCARE6-Studie teilnahmen, wurden 99,0% (199 Patienten) in die OLE-Studie aufgenommen. In der OLE-Studie betrug die mediane prozentuale Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC gegenüber dem Ausgangswert 61% in der 1. bis 12. Woche (n = 199), was bis zur 37. - 48. Woche mit einer medianen prozentualen Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC von 68% gegenüber dem Ausgangswert beibehalten wurde.
• +Behandlung mit Clobazam
• +Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken ”Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”, “Interaktionen” und “Unerwünschte Wirkungen”).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erfordert eine klinische Bewertung des Einzelfalls und mögliche Dosisanpassungen eines oder beider Arzneimittel entsprechend der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit.
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Epidyolex eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit DS und LGS gewährt. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», bzgl. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Epidyolex eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit DS, LGS und TSC gewährt. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», bzgl. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie «Verlangen» und «Wunsch nach Wiederholung». Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.
• +In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie „Verlangen“ und „Wunsch nach Wiederholung“. Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.
• -Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Vorverabreichungskonzentrationen (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.
• -Die Einnahme von Epidyolex mit einer Mahlzeit mit hohem Fett- /Kaloriengehalt erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption (5fache Erhöhung von Cmax und 4fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Freiwilligen.
• +Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Epidyolex mit einer Mahlzeit mit hohem Fett- /Kaloriengehalt erhöhte bei einer Studie mit gesunden Probanden die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption (5fache Erhöhung von Cmax und 4fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Probanden.
• -Das scheinbare orale Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden mit 20'963 l bis 42'849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung war bei gesunden Probanden hoch mit 20’963 l bis 42’849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.
• -Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1'500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1'111 l/h
• +Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1’500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1’111 l/h
• -Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6'000 mg weniger als dosisproportional zu.
• +Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6’000 mg weniger als dosisproportional zu.
• -Einer kleinen Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie wurde in einem erweiterten Zugangsprogramm Epidyolex verabreicht.
• +Einer kleinen Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie (einschliesslich TSC, LGS und DS) wurde in klinischen Studien und in einem erweiterten Zugangsprogramm Epidyolex verabreicht.
• -Adäquate Studien zum karzinogenen Potential von Cannabidiol wurden nicht durchgeführt.
• +In einer Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen erhöhte die orale Gabe von Epidyolex (30, 100 oder 300 mg/kg/Tag) über 2 Jahre die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Mäusen bei allen geprüften Dosierungen und bei weiblichen Mäusen bei der höchsten Dosierung. Bei der höchsten geprüften Dosis war die Plasmaexposition (AUC) bei den Mäusen ungefähr 7-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag.
• +Eine Studie zum kanzerogenen Potential von Cannabidiol bei Ratten wurde nicht durchgeführt.
• -Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag beobachtet.
• -In einer Studie zur embryo-foetalen Entwicklung (EFD) durchgeführt bei Kaninchen wurden Dosen von 50, 80 oder 125 mg/kg/Tag untersucht. Ein vermindertes fötales Körpergewicht und erhöhte fötale strukturelle Variationen verbunden mit maternaler Toxizität wurden bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag beobachtet. Die maternalen Plasma-Cannabidiol-Expositionen bei NOAEL-Werten lagen unter der von 20 mg/kg/Tag beim Menschen.
• -In der Studie zur EFD bei Ratten wurden Dosen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag untersucht. Es wurde eine embryofötale Mortalität bei der hohen Dosis beobachtet, wobei es keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf den Implantationsverlust bei niedrigen oder mittleren Dosen gab. Der untersuchte NOAEL-Wert lag bei einer maternalen Plasmaexposition (AUC), die etwa 50mal höher war als die erwartete Exposition beim Menschen bei 20 mg/kg/Tag.
• -Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL-Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma-Cannabidiol um das 9fache über der des Menschen bei 20 mg/kg/Tag verbunden.
• +Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag (bei einer Exposition, die ungefähr 34-mal höher als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +In einer Studie zur embryo-foetalen Entwicklung (EFD) durchgeführt bei Kaninchen wurden Dosen von 50, 80 oder 125 mg/kg/Tag untersucht. Ein vermindertes fötales Körpergewicht und erhöhte fötale strukturelle Variationen verbunden mit maternaler Toxizität wurden bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag beobachtet. Die maternalen Plasma-Cannabidiol-Expositionen bei NOAEL-Werten lagen unter der bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag beim Menschen.
• +In der Studie zur EFD bei Ratten wurden Dosen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag untersucht. Es wurde eine embryofötale Mortalität bei der hohen Dosis beobachtet, wobei es keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf den Implantationsverlust bei niedrigen oder mittleren Dosen gab. Der untersuchte NOAEL-Wert lag bei einer maternalen Plasmaexposition (AUC), die etwa 9mal höher war als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag.
• +Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥ 150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL-Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma-Cannabidiol um das 5fache über der des Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag verbunden.
• -Bei juvenile Ratten führte die Verabreichung von Cannabidiol während 10 Wochen (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen 4 - 6, gefolgt von der oralen Verabreichung von 0, 100, 150 oder 250 mg/kg an den postnatalen Tagen 7 - 77) zu einem erhöhten Körpergewicht, einer verzögerten männlichen Geschlechtsreifung, neurologischen Verhaltensweisen, einer erhöhten Knochendichte und einer Leberhepatozytenvakuolierung.
• -Eine No-Effect-Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei etwa 20fachen der pädiatrischen klinischen Exposition bezogen auf die Cmax.
• +Bei juvenilen Ratten führte die Verabreichung von Cannabidiol während 10 Wochen (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen 4 - 6, gefolgt von der oralen Verabreichung von 0, 100, 150 oder 250 mg/kg an den postnatalen Tagen 7 - 77) zu einem erhöhten Körpergewicht, einer verzögerten männlichen Geschlechtsreifung, neurologischen Verhaltensweisen, einer erhöhten Knochendichte und einer Leberhepatozytenvakuolierung.
• +Eine No-Effect-Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei der etwa8fachen der Cannabidiol-Exposition bei Menschen bei 25 mg/kg/Tag.
• -Nicht zutreffen.
• +Nicht zutreffen
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -67590 (Swissmedic).
• +67590 (Swissmedic)
• -Zwei 1 ml Dosierspritze für die orale Verabreichung mit Adapter
• -Zwei 5 ml Dosierspritze für die orale Verabreichung mit Adapter
• +Zwei 1 ml Dosierspritzen für die orale Verabreichung und ein Flaschenadapter
• +Zwei 5 ml Dosierspritzen für die orale Verabreichung und ein Flaschenadapter
• -DRAC AG, Murten.
• +DRAC AG, Murten
• -Februar 2021.
• +August 2022