• -Mannitolum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Ferri oxidum flavum (E172) (15 mg Tabletten), Ferri oxidum rubrum (E172) (10 mg und 30 mg Tabletten), Indigocarminum (E132) (5 mg Tabletten).
• +Mannitolum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Ferri oxidum flavum (E172) (15 mg Tabletten), Ferri oxidum rubrum (E172) (10 mg und 30 mg Tabletten), Indigocarminum (E132) (5 mg Tabletten).
• -Dosierung
• -Aripiprazol NOBEL kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg / Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• +In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg /Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Jugendliche (13 - 17 Jahre)
• -Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Aripiprazol NOBEL ist 1 x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag mit einem Aripiprazol Sirup (unter einem anderen Handelsnamen erhältlich) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg / Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• +Jugendliche (13 bis 17 Jahre)
• +Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Aripiprazol NOBEL ist 1 x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag mit einem Aripiprazol Sirup (unter einem anderen Handelsnamen erhältlich) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich, sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• +In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg /Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• -Besondere Patientengruppen
• +Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
• +Bei Co-Medikation von Aripiprazol NOBEL mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol NOBEL-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind 'schlechte' (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Co-Medikation von Aripiprazol NOBEL mit einem starken CYP3A4-Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol NOBEL sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol NOBEL-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Wirksamkeit von Aripiprazol in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Wirksamkeit von Aripiprazol in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen
• -Bei Co-Medikation von Aripiprazol NOBEL mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol NOBEL-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind 'schlechte' (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Co-Medikation von Aripiprazol NOBEL mit einem starken CYP3A4-Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol NOBEL sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol NOBEL-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Art der Anwendung
• +Aripiprazol NOBEL kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen »). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Aripiprazol NOBEL verschrieben werden.
• +Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Aripiprazol NOBEL verschrieben werden.
• -In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2’096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• +In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• +Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• -Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Unter der Einnahme von Aripipazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken.
• -Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde.
• +Unter der Einnahme von Aripipazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/die verordnende Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde.
• +Stürze
• +Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Aripiprazol
• -Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.
• -Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol
• +Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol. Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 ‘schlechten’ (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.
• -Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• +Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• -Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Medikamente
• -In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10-30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• +Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel
• +In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in-vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• -In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 - 11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.
• +In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 mal bis 11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit oralem Aripripazol in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit oralem Aripripazol in placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Dystonie
• -Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• -Prolaktin
• -In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• -Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• -Laborwerte
• -CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• -Kinder und Jugendliche
• -Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• -In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13 – 17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• -Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• -Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17,8%), Ermüdung (11,7%) und Akathisie (12,1%) wurden sehr häufig (≥1/10) und Dyskinesie häufig (≥1/100, <1/10) berichtet.
• -Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:
• -Sehr häufig (≥1/10): extrapyramidale Störung (28,8%), Somnolenz (20,3%) Akathisie (16,9%)
• -Häufig (≥1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.
• -Post-Marketing Erfahrung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag).
• +Allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag).
• -Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus.
• +Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponatriämie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
• +Augenerkrankungen
• +Blickkrampf.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Extrapyramidale Symptome (EPS)
• +Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +Dystonie
• +Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• +Prolaktin
• +In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• +Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• +Laborwerte
• +CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• +Kinder und Jugendliche
• +Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• +In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• +Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• +Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17,8%), Ermüdung (11,7%) und Akathisie (12,1%) wurden sehr häufig (≥1/10) und Dyskinesie häufig (≥1/100, <1/10) berichtet.
• +Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:
• +Sehr häufig (≥1/10): extrapyramidale Störung (28,8%), Somnolenz (20,3%) Akathisie (16,9%)
• +Häufig (≥1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.
• -In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• -Behandlung einer Überdosierung
• +In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz, vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• +Behandlung
• -Die Wirkung von Aripiprazol NOBEL bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.
• +Die Wirkung von Aripiprazol NOBEL bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt. In-vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• -In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• -Schizophrenie: In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4 – 6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• -Aripiprazol NOBEL ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.
• +Schizophrenie: In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4 bis 6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• +Aripiprazol NOBEL ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.
• -Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):
• -Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4, 12 bzw. 30 Wochen 0,7 kg, 2,4 kg bzw. 5,8 kg und unter Placebo 0,7 kg, 0,2 kg bzw. 2,3 kg.
• +Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4 Wochen, 12 Wochen bzw. 30 Wochen 0,7 kg, 2,4 kg bzw. 5,8 kg und unter Placebo 0,7 kg, 0,2 kg bzw. 2,3 kg.
• -Aripiprazol NOBEL Tabletten
• -Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3 – 5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• +Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• -Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional.
• -Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht.
• -Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• +Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional. Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht. Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in-vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• -Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.
• -In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• -Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• +Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. In-vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• -Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• +Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche (13 - 17 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Niereninsuffizienz
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Personen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50lag bei 117,9 ng/ml. Die in vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.
• -Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.
• -In einer Dosierung von 20 - 60 mg/kg/Tag (6,5 - 19,5 x die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• -Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 – 125 mg/kg/Tag (16 – 81 x die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• -Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• -In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1 - 0,9 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5 – 5 x berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5 x die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• +Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117,9 ng/ml. Die in-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird. Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat. In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6,5bis 19,5fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• +Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag (entspricht dem 16bis 81-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• +Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in-vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• +In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1bis 0,9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5bis 5-fachen berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• -Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• -Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• +Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («invitro bacterial reverse-mutation assay», «invitro bacterial DNA repair assay», «invitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «invitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «invivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• +Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «invitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «invitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• +Der «invivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -November 2018.
• +Februar 2020.