• -Calcifediol als Calcifediol-Monohydrat
• +Calcifediol als Calcifediol-Monohydrat.
• -3.944 mg Ethanol pro Weichkapsel, Natriummonohydrogenphosphat (entsprechend 0.3 mg Natrium pro Weichkapsel), Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (entsprechend 18 mg Sorbitol pro Weichkapsel), Hartparaffin, Glycerolmonostearat 40-55, dickflüssiges Paraffin, Hypromellose, Macrogolglycerollaurate, Butylhydroxytoluol, Hydroxypropylstärke, Carrageen, Brillantblau FCF, Titandioxid, gereinigtes Wasser, Isopropylalkohol, Propylenglykol
• +3.944 mg Ethanol pro Weichkapsel, Natriummonohydrogenphosphat (entsprechend 0.3 mg Natrium pro Weichkapsel), Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (entsprechend 18 mg Sorbitol pro Weichkapsel), Hartparaffin, Glycerolmonostearat 40-55, dickflüssiges Paraffin, Hypromellose, Macrogolglycerollaurate, Butylhydroxytoluol, Hydroxypropylstärke, Carrageen, Brillantblau FCF, Titandioxid, gereinigtes Wasser.
• -Nach ungefähr 3 Monaten sollte die Dosis auf 60 µg zur einmal täglichen Einnahme vor dem Schlafengehen erhöht werden, wenn das intakte Parathormon (PTH) über dem gewünschten therapeutischen Bereich bleibt. Vor der Titrierung auf eine höhere Dosis sollte das Serumkalzium unter 2.45 mmol/L (9,8 mg/dl), das Serumphosphat unter 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) und das Serum-25­Hydroxyvitamin D unter 250 nmol/L (100 ng/ml) liegen.
• +Nach ungefähr 3 Monaten sollte die Dosis auf 60 µg zur einmal täglichen Einnahme vor dem Schlafengehen erhöht werden, wenn das intakte Parathormon (PTH) über dem gewünschten therapeutischen Bereich bleibt. Vor der Titrierung auf eine höhere Dosis sollte das Serumkalzium unter 2.45 mmol/L (9,8 mg/dl), das Serumphosphat unter 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) und das Serum-25-Hydroxyvitamin D unter 250 nmol/L (100 ng/ml) liegen.
• -Die Erhaltungsdosis von Rayaldee sollte 25­Hydroxyvitamin-D-Serumkonzentrationen zwischen 75 und 250 nmol/L (30 und 100 ng/ml), intakte PTH-Konzentrationen innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs, Serumkalzium im Normalbereich und Serumphosphat von weniger als 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) anstreben.
• -Die Serumkonzentrationen von Kalzium, Phosphat, 25­Hydroxyvitamin D und intaktem PTH sollten spätestens 3 Monate nach Einleitung der Therapie oder nach einer Dosisanpassung und mindestens alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden.
• -Die Einnahme sollte ausgesetzt werden, wenn das intakte PTH anhaltend abnormal niedrig ist, um das Risiko einer adynamischen Osteopathie zu reduzieren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); wenn das Serumkalzium anhaltend über dem Normalbereich liegt, um die mit einer Hyperkalzämie verbundenen Risiken zu vermeiden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); oder wenn Serum-25­Hydroxyvitamin D anhaltend über 250 nmol/L (100 ng/ml) liegt. Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosierung fortgesetzt werden, nachdem sich die Laborwerte wieder normalisiert haben.
• +Die Erhaltungsdosis von Rayaldee sollte 25-Hydroxyvitamin-D-Serumkonzentrationen zwischen 75 und 250 nmol/L (30 und 100 ng/ml), intakte PTH-Konzentrationen innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs, Serumkalzium im Normalbereich und Serumphosphat von weniger als 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) anstreben.
• +Die Serumkonzentrationen von Kalzium, Phosphat, 25-Hydroxyvitamin D und intaktem PTH sollten spätestens 3 Monate nach Einleitung der Therapie oder nach einer Dosisanpassung und mindestens alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden.
• +Die Einnahme sollte ausgesetzt werden, wenn das intakte PTH anhaltend abnormal niedrig ist, um das Risiko einer adynamischen Osteopathie zu reduzieren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); wenn das Serumkalzium anhaltend über dem Normalbereich liegt, um die mit einer Hyperkalzämie verbundenen Risiken zu vermeiden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); oder wenn Serum-25-Hydroxyvitamin D anhaltend über 250 nmol/L (100 ng/ml) liegt. Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosierung fortgesetzt werden, nachdem sich die Laborwerte wieder normalisiert haben.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. In placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III mit Rayaldee waren 63 % der Gesamtzahl an Patienten ≥ 65 Jahre und 22 % ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen Studienteilnehmern über 65 Jahren und jüngeren Studienteilnehmern bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Rayaldee beobachtet.
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. In placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III mit Rayaldee waren 63 % der Gesamtzahl an Patienten ≥65 Jahre und 22 % ≥75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen Studienteilnehmern über 65 Jahren und jüngeren Studienteilnehmern bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Rayaldee beobachtet.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Weichkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Weichkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -CYP3A Hemmer: Cytochrom-P450-Hemmer, wie z. B. Ketoconazol, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol, können am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligte Enzyme (CYP24A1 und CYP27B1) hemmen und die Calcifediolkonzentrationen im Serum verändern. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit einem starken CYP3A4-Hemmer beginnt oder absetzt.
• +CYP3A Hemmer: Cytochrom-P450-Hemmer, wie z.B. Ketoconazol, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol, können am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligte Enzyme (CYP24A1 und CYP27B1) hemmen und die Calcifediolkonzentrationen im Serum verändern. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit einem starken CYP3A4-Hemmer beginnt oder absetzt.
• -Cholestyramin: Cholestyramin vermindert die Aufnahme fettlöslicher Vitamine im Darm und kann die Aufnahme von Calcifediol (Wirkstoff von Rayaldee) beeinträchtigen. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Cholestyramin beginnt oder absetzt.
• -Sonstige Arzneimittel: Phenobarbital oder andere Antiepileptika bzw. andere Präparate, die die mikrosomale Hydroxylierung stimulieren (CYP24A1 und CYP27B1 Induktoren), senken die Halbwertszeit von Calcifediol, dem Wirkstoff von Rayaldee. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Phenobarbital oder anderen Antiepileptika beginnt oder absetzt.
• +Cholestyramin: Cholestyramin vermindert die Aufnahme fettlöslicher Vitamine im Darm und kann die Aufnahme von Calcifediol (Wirkstoff von Rayaldee) beeinträchtigen. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Cholestyramin beginnt oder absetzt.
• +Sonstige Arzneimittel: Phenobarbital oder andere Antiepileptika bzw. andere Präparate, die die mikrosomale Hydroxylierung stimulieren (CYP24A1 und CYP27B1 Induktoren), senken die Halbwertszeit von Calcifediol, dem Wirkstoff von Rayaldee. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Phenobarbital oder anderen Antiepileptika beginnt oder absetzt.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1‘000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: erhöhtes Phosphat im Blut, Hyperkalzämie
• -Gelegentlich: verminderter Appetit
• +Häufig: erhöhtes Phosphat im Blut, Hyperkalzämie.
• +Gelegentlich: verminderter Appetit.
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen
• +Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Asthenie
• +Gelegentlich: Asthenie.
• -Häufige Symptome einer Überdosierung von Vitamin D sind u. a. Verstopfung, verminderter Appetit, Dehydrierung, Müdigkeit, Reizbarkeit, Muskelschwäche und Erbrechen.
• +Häufige Symptome einer Überdosierung von Vitamin D sind u.a. Verstopfung, verminderter Appetit, Dehydrierung, Müdigkeit, Reizbarkeit, Muskelschwäche und Erbrechen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rayaldee wurden im Rahmen von zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin D zwischen 25 und 75 nmol/L (10 und 30 ng/ml) untersucht. Die Patienten wurden auf Basis des Stadiums ihrer chronischen Nierenerkrankung stratifiziert und in einem Verhältnis von 2:1 für die Behandlung mit Rayaldee oder einem entsprechenden Placebo randomisiert. Die Prüfbehandlung wurde über einen Zeitraum von 26 Wochen vor dem Schlafengehen eingenommen. In den ersten 12 Wochen wurde Rayaldee mit einer Dosis von 30 µg einmal täglich und während der letzten 14 Wochen mit einer Dosis von 30 oder 60 µg einmal täglich eingenommen. Zu Beginn der Woche 13 wurde die Dosis auf 60 µg erhöht, wenn die Plasmakonzentration des intakten PTH über 7.4 pmol/L (70 pg/ml), die Serumkonzentration von 25­Hydroxyvitamin D unter 162 nmol/L (65 ng/ml) und die Serumkonzentration von Kalzium unter 2.4 nmol/L (9,8 mg/dl) lagen.
• -In der ersten Studie wurden 213 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 141 erhielten Rayaldee) und in der zweiten Studie wurden 216 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 144 erhielten Rayaldee). Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Intervall: 25–85), 50 % der Studienteilnehmer waren männlich und die ethnische Herkunft verteilte sich wie folgt: 65 % weiss, 32 % afroamerikanisch oder schwarz und 3 % sonstige. Zu Beginn der Studie (Baseline) litten die Patienten an sekundärem Hyperparathyreoidismus und einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 (52 %) oder Stadium 4 (48 %) ohne Makroalbuminurie. Die häufigsten Ursachen für die chronische Nierenerkrankung waren Diabetes und Hypertonie und die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) betrug 31 ml/min/1,73m2. Der mittlere Baseline-Wert des intakten PTH war 13.7 pmol/L (130 pg/ml) bei Patienten mit Stadium­3-Erkrankung (n = 222) und 17.6 pmol/L (166 pg/ml) bei Patienten mit Stadium­4-Erkrankung (n = 207). Das mittlere Serumkalzium betrug 2.3 mmol/L (9,2 mg/dl), das mittlere Serumphosphat 1.2 mmol/L (3,7 mg/dl) und das mittlere Serum-25­Hydroxyvitamin D 50 nmol/L (20 ng/ml). Von den 429 randomisierten Patienten beendeten insgesamt 354 Studienteilnehmer (83 %) diese 26­wöchigen Studien, wobei es sich dabei um 182 Studienteilnehmer (82 %) mit CKD im Stadium 3 und 172 Studienteilnehmer (83 %) mit CKD im Stadium 4 handelte. 298 Patienten (69 %) wurden in die im Anschluss durchgeführte Verlängerungsstudie aufgenommen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rayaldee wurden im Rahmen von zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin D zwischen 25 und 75 nmol/L (10 und 30 ng/ml) untersucht. Die Patienten wurden auf Basis des Stadiums ihrer chronischen Nierenerkrankung stratifiziert und in einem Verhältnis von 2:1 für die Behandlung mit Rayaldee oder einem entsprechenden Placebo randomisiert. Die Prüfbehandlung wurde über einen Zeitraum von 26 Wochen vor dem Schlafengehen eingenommen. In den ersten 12 Wochen wurde Rayaldee mit einer Dosis von 30 µg einmal täglich und während der letzten 14 Wochen mit einer Dosis von 30 oder 60 µg einmal täglich eingenommen. Zu Beginn der Woche 13 wurde die Dosis auf 60 µg erhöht, wenn die Plasmakonzentration des intakten PTH über 7.4 pmol/L (70 pg/ml), die Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D unter 162 nmol/L (65 ng/ml) und die Serumkonzentration von Kalzium unter 2.4 nmol/L (9,8 mg/dl) lagen.
• +In der ersten Studie wurden 213 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 141 erhielten Rayaldee) und in der zweiten Studie wurden 216 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 144 erhielten Rayaldee). Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Intervall: 25–85), 50 % der Studienteilnehmer waren männlich und die ethnische Herkunft verteilte sich wie folgt: 65 % weiss, 32 % afroamerikanisch oder schwarz und 3 % sonstige. Zu Beginn der Studie (Baseline) litten die Patienten an sekundärem Hyperparathyreoidismus und einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 (52 %) oder Stadium 4 (48 %) ohne Makroalbuminurie. Die häufigsten Ursachen für die chronische Nierenerkrankung waren Diabetes und Hypertonie und die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) betrug 31 ml/min/1,73m2. Der mittlere Baseline-Wert des intakten PTH war 13.7 pmol/L (130 pg/ml) bei Patienten mit Stadium-3-Erkrankung (n = 222) und 17.6 pmol/L (166 pg/ml) bei Patienten mit Stadium-4-Erkrankung (n = 207). Das mittlere Serumkalzium betrug 2.3 mmol/L (9,2 mg/dl), das mittlere Serumphosphat 1.2 mmol/L (3,7 mg/dl) und das mittlere Serum-25-Hydroxyvitamin D 50 nmol/L (20 ng/ml). Von den 429 randomisierten Patienten beendeten insgesamt 354 Studienteilnehmer (83 %) diese 26-wöchigen Studien, wobei es sich dabei um 182 Studienteilnehmer (82 %) mit CKD im Stadium 3 und 172 Studienteilnehmer (83 %) mit CKD im Stadium 4 handelte. 298 Patienten (69 %) wurden in die im Anschluss durchgeführte Verlängerungsstudie aufgenommen.
• -Steadystate-Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin D wurden nach etwa 3 Monaten erreicht (siehe Klinische Wirksamkeit).
• +Steady-state-Serumkonzentrationen von 25-Hydroxyvitamin D wurden nach etwa 3 Monaten erreicht (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Die Bildung von Calcitriol aus Calcifediol wird durch das 1­alpha-Hydroxylase-Enzym (CYP27B1) katalysiert, das in der Niere und anderen Geweben exprimiert wird. CYP24A1, welches in allen Vitamin-D­ansprechbaren Geweben exprimiert wird, baut sowohl Calcifediol als auch Calcitriol zu inaktiven Metaboliten ab.
• +Die Bildung von Calcitriol aus Calcifediol wird durch das 1-alpha-Hydroxylase-Enzym (CYP27B1) katalysiert, das in der Niere und anderen Geweben exprimiert wird. CYP24A1, welches in allen Vitamin-D-ansprechbaren Geweben exprimiert wird, baut sowohl Calcifediol als auch Calcitriol zu inaktiven Metaboliten ab.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keine bedeutsamen Auswirkungen auf Steadystate-Konzentrationen von Calcifediol nach Einnahme von Rayaldee haben.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keine bedeutsamen Auswirkungen auf Steady-state-Konzentrationen von Calcifediol nach Einnahme von Rayaldee haben.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 kein bedeutsamer Unterschied bezüglich der Steadystate-Konzentrationen von Calcifediol nach wiederholter Einnahme von Rayaldee bestand.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 kein bedeutsamer Unterschied bezüglich der Steady-state-Konzentrationen von Calcifediol nach wiederholter Einnahme von Rayaldee bestand.
• -In einer weiteren 13-wöchigen Studie an Hunden mit höheren Dosierungen, einschliesslich solcher oberhalb der maximal tolerierten Dosis wurden Toxizitäten, wie z. B. Mineralisierung von Gefässen und Weichgewebe beobachtet. Diese stimmen mit den übermässigen pharmakologischen Effekten von Vitamin-D-Analoga überein.
• +In einer weiteren 13-wöchigen Studie an Hunden mit höheren Dosierungen, einschliesslich solcher oberhalb der maximal tolerierten Dosis wurden Toxizitäten, wie z.B. Mineralisierung von Gefässen und Weichgewebe beobachtet. Diese stimmen mit den übermässigen pharmakologischen Effekten von Vitamin-D-Analoga überein.
• -Es wurden keine neoplastischen Veränderungen bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 µg/kg/Tag im Rahmen einer 26­wöchigen Studie mit transgenischen rasH2-Mäusen beobachtet, die auf Calcifediol zurückzuführen waren (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 3,6× bei weiblichen und 5,7× bei männlichen Tieren).
• +Es wurden keine neoplastischen Veränderungen bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 µg/kg/Tag im Rahmen einer 26-wöchigen Studie mit transgenischen rasH2-Mäusen beobachtet, die auf Calcifediol zurückzuführen waren (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 3,6× bei weiblichen und 5,7× bei männlichen Tieren).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -August 2020
• +Januar 2022