• -L-histidinum, acidum L-asparticum, L-arginini hydrochloridum, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1,0 ml.
• +L-histidinum, acidum L-asparticum, L-argininum, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,0 ml.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei einer begrenzten Anzahl (N=4) von jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit waren mit den bei Erwachsenen erzielten Ergebnissen vergleichbar (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit» und Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enspryng wurden bei einer begrenzten Anzahl (N = 4) von jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit waren mit den bei Erwachsenen erzielten Ergebnissen vergleichbar (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit» und Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In Tabelle 3 sind die UAWs zusammengefasst, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST in klinischen Studien berichtet wurden. In beiden klinischen Studien wurden die Patienten in den Enspryng-Gruppen länger behandelt als die Patienten in der Placebo-Gruppe (oder in der Gruppe, in der das Placebo in Kombination mit IST angewendet wurde). UAWs aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +In Tabelle 3 sind die UAWs zusammengefasst, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST in klinischen Studien berichtet wurden. In beiden klinischen Studien wurden die Patienten in den Enspryng-Gruppen länger behandelt als die Patienten in der Placebo-Gruppe (oder in der Gruppe, in der das Placebo in Kombination mit IST angewendet wurde). UAWs aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Wirkungen (MedDRA) Anzahl Patienten (%) Häufigkeitskategorie bei Enspryng
• - Enspryng n = 104 Placebo1 n = 74
• +Unerwünschte Wirkungen (MedDRA) Anzahl Patienten (%) Häufigkeits-kategorie bei Enspryng
• +Enspryng n = 104 Placebo1 n = 74
• -Harnwegsinfekte 18 (17,3%) 15 (20,3%) Sehr häufig
• -Infektionen der oberen Atemwege 20 (19,2%) 12 (16,2%) Sehr häufig
• -Nasopharyngitis 19 (18,3%) 8 (10,8%) Sehr häufig
• -Influenza 5 (4,8%) 6 (8,1%) Häufig
• +Harnwegsinfekte 18 (17,3 %) 15 (20,3 %) Sehr häufig
• +Infektionen der oberen Atemwege 20 (19,2 %) 12 (16,2 %) Sehr häufig
• +Nasopharyngitis 19 (18,3 %) 8 (10,8 %) Sehr häufig
• +Influenza 5 (4,8 %) 6 (8,1 %) Häufig
• -Kopfschmerzen 20 (19,2%) 8 (10,8%) Sehr häufig
• -Migräne 4 (3,8%) 0 Häufig
• +Kopfschmerzen 20 (19,2 %) 8 (10,8 %) Sehr häufig
• +Migräne 4 (3,8 %) 0 Häufig
• -Injektionsbedingte Reaktionen 13 (12,5%) 7 (9,5%) Sehr häufig
• +Injektionsbedingte Reaktionen 13 (12,5 %) 7 (9,5 %) Sehr häufig
• -Arthralgie 14 (13,5%) 1 (1,4%) Sehr häufig
• -Steifigkeit des Bewegungsapparats 5 (4,8%) 0 Häufig
• +Arthralgie 14 (13,5 %) 1 (1,4 %) Sehr häufig
• +Steifigkeit des Bewegungsapparats 5 (4,8 %) 0 Häufig
• -Hautausschlag 9 (8,7%) 3 (4,1%) Häufig
• -Pruritus 6 (5,8%) 1 (1,4%) Häufig
• +Hautausschlag 9 (8,7 %) 3 (4,1 %) Häufig
• +Pruritus 6 (5,8 %) 1 (1,4 %) Häufig
• -Insomnie 6 (5,8%) 1 (1,4%) Häufig
• +Insomnie 6 (5,8 %) 1 (1,4 %) Häufig
• -Ödem, peripher 5 (4,8%) 0 Häufig
• +Ödem, peripher 5 (4,8 %) 0 Häufig
• -Hypofibrinogenämie 3 (2,9%) 0 Häufig
• +Hypofibrinogenämie 3 (2,9 %) 0 Häufig
• -Rhinitis, allergisch 4 (3,8%) 0 Häufig
• +Rhinitis, allergisch 4 (3,8 %) 0 Häufig
• -Hyperlipidämie 14 (13,5%) 9 (12,2%) Sehr häufig
• +Hyperlipidämie 14 (13,5 %) 9 (12,2 %) Sehr häufig
• -Leukopenie 14 (13,5%) 4 (5,4%) Sehr häufig
• -Hyperbilirubinämie 2 (1,9%) 0 Häufig
• -Anstieg des Körpergewichts 5 (4,8%) 2 (2,7%) Häufig
• -Thrombopenie 4 (3,8%) 2 (2,7%) Häufig
• -Erhöhung der Transaminasen 7 (6,7%) 6 (8,1%) Häufig
• +Leukopenie 14 (13,5 %) 4 (5,4 %) Sehr häufig
• +Hyperbilirubinämie 2 (1,9 %) 0 Häufig
• +Anstieg des Körpergewichts 5 (4,8 %) 2 (2,7 %) Häufig
• +Thrombopenie 4 (3,8 %) 2 (2,7 %) Häufig
• +Erhöhung der Transaminasen 7 (6,7 %) 6 (8,1 %) Häufig
• -Die IRRs, die bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST berichtet wurden, waren überwiegend leicht bis mittelschwer und traten meist innerhalb von 24 Stunden nach den Injektionen auf. Die am häufigsten berichteten systemischen Symptome waren Diarrhöe und Kopfschmerz. Die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Wärmegefühl, Erythem, Juckreiz, Hautausschlag und Schmerzen. Keine der injektionsbedingten Reaktionen erforderte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Dosisgabe.
• +Die IRRs, die bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng als Monotherapie oder in Kombination mit IST berichtet wurden, waren überwiegend leicht bis mittelschwer und traten meist innerhalb von 24 Stunden nach den Injektionen auf. Die am häufigsten berichteten systemischen Symptome waren Diarrhoe und Kopfschmerz. Die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Wärmegefühl, Erythem, Juckreiz, Hautausschlag und Schmerzen. Keine der injektionsbedingten Reaktionen erforderte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Dosisgabe.
• -In der Studie mit Enspryng als Monotherapie betrugen die Häufigkeiten von Infektionen bei mit Enspryng behandelten Patienten 99,8 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 82,4; 119,8) bzw. 34/63 Patienten [54,0% (95%-KI: 40,94%; 66,61%)] im Vergleich zu 162,6 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 125,8; 206,9) bzw. 14/32 Patienten [43,8% (95%-KI: 26,36%; 62,34%)] bei den Patienten in der Placebogruppe. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 5,2 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 1,9; 11,3) bzw. 6/63 Patienten [9,5% (95%-KI: 3,58%; 19,59%)] bei mit Enspryng behandelten Patienten im Vergleich zu 9,9 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 2,7; 25,2) bzw. 3/32 Patienten [9,4% (95%-KI: 1,98%; 25,02%)] bei den Patienten in der Placebogruppe.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng in Kombination mit einer IST betrugen die Häufigkeiten von Infektionen 132,5 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 108,2; 160,5) bzw. 28/41 Patienten [68,3% (95%-KI: 51,91%; 81,92%)] im Vergleich zu 149,6 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 120,1; 184,1) bzw. 26/42 Patienten [61,9% (95%-KI: 45,64%; 76,43%)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 2,6 Ereignisse/100 PJ (95%-KI: 0,3; 9,2) bzw. 2/41 Patienten [4,9% (95%-KI: 0,60%; 16,53%)] im Vergleich zu 5,0 Ereignissen/100 PJ (95%-KI: 1,0; 14,7) bzw. 3/42 Patienten [7,1% (95%-KI: 1,50%; 19,48%)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten.
• +In der Studie mit Enspryng als Monotherapie betrugen die Häufigkeiten von Infektionen bei mit Enspryng behandelten Patienten 99,8 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 82,4; 119,8) bzw. 34/63 Patienten [54,0 % (95 %-KI: 40,94 %; 66,61 %)] im Vergleich zu 162,6 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 125,8; 206,9) bzw. 14/32 Patienten [43,8 % (95 %-KI: 26,36 %; 62,34 %)] bei den Patienten in der Placebogruppe. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 5,2 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 1,9; 11,3) bzw. 6/63 Patienten [9,5 % (95 %-KI: 3,58 %; 19,59 %)] bei mit Enspryng behandelten Patienten im Vergleich zu 9,9 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 2,7; 25,2) bzw. 3/32 Patienten [9,4 % (95 %-KI: 1,98 %; 25,02 %)] bei den Patienten in der Placebogruppe.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Enspryng in Kombination mit einer IST betrugen die Häufigkeiten von Infektionen 132,5 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 108,2; 160,5) bzw. 28/41 Patienten [68,3 % (95 %-KI: 51,91 %; 81,92 %)] im Vergleich zu 149,6 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 120,1; 184,1) bzw. 26/42 Patienten [61,9 % (95 %-KI: 45,64 %; 76,43 %)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten. Die Häufigkeiten schwerwiegender Infektionen betrugen 2,6 Ereignisse/100 PJ (95 %-KI: 0,3; 9,2) bzw. 2/41 Patienten [4,9 % (95 %-KI: 0,60 %; 16,53 %)] im Vergleich zu 5,0 Ereignissen/100 PJ (95 %-KI: 1,0; 14,7) bzw. 3/42 Patienten [7,1 % (95 %-KI: 1,50 %; 19,48 %)] bei Patienten, die ein Placebo in Kombination mit einer IST erhielten.
• -Im Zeitraum der doppelverblindeten Behandlung wurde ein Anstieg des Körpergewichts um ≥ 7% gegenüber dem Ausgangswert bei 26,0% der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 6,8% der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet. Ein Anstieg des Körpergewichts um ≥ 15% gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 3,8% der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 2,7% der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet.
• +Im Zeitraum der doppelverblindeten Behandlung wurde ein Anstieg des Körpergewichts um ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert bei 26,0 % der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 6,8 % der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet. Ein Anstieg des Körpergewichts um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 3,8 % der mit Enspryng behandelten Patienten (Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) bzw. bei 2,7 % der Patienten, die ein Placebo (oder ein Placebo in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie) erhielten, beobachtet.
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 31,7% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 21,6% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Neutrophilenzahlen gemessen. Die Verringerung der Neutrophilenzahlen war meistens vorübergehend oder intermittierend.
• -Von den Patienten im Enspryng-Arm hatten 9,6% einen Neutrophilenwert unter 1 x 109/l, verglichen mit 5,4% im Placebo-Arm oder im Placebo-plus-IST-Arm, was zeitlich nicht mit schwerwiegenden Infektionen einherging.
• +In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 31,7 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 21,6 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Neutrophilenzahlen gemessen. Die Verringerung der Neutrophilenzahlen war meistens vorübergehend oder intermittierend.
• +Von den Patienten im Enspryng-Arm hatten 9,6 % einen Neutrophilenwert unter 1 x 109/l, verglichen mit 5,4 % im Placebo-Arm oder im Placebo-plus-IST-Arm, was zeitlich nicht mit schwerwiegenden Infektionen einherging.
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 24,0% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 9,5% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Thrombozytenzahlen gemessen. Die verringerten Thrombozytenzahlen waren nicht mit Blutungsereignissen verbunden.
• +In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 24,0 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 9,5 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, verringerte Thrombozytenzahlen gemessen. Die verringerten Thrombozytenzahlen waren nicht mit Blutungsereignissen verbunden.
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 27,9% bzw. 18,3% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 12,2% bzw. 13,5% der Patienten, die das Placebo (allein bzw. kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte gemessen. Die Erhöhungen lagen meist unter dem 3-Fachen der ONG, waren vorübergehend und ohne Unterbrechung der Enspryng-Gabe reversibel.
• -ALT- oder AST-Erhöhungen >3 x ONG traten bei 2,9% bzw. 1,9% der mit Enspryng als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST behandelten Patienten auf, gingen aber nicht mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins einher. Bei einem Patienten, der Enspryng in Kombination mit einer IST erhielt, wurden 4 Wochen nach Therapiebeginn ALT-Erhöhungen >5 x ONG gemessen, die sich nach dem Absetzen von Enspryng normalisierten.
• +In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 27,9 % bzw. 18,3 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 12,2 % bzw. 13,5 % der Patienten, die das Placebo (allein bzw. kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte gemessen. Die Erhöhungen lagen meist unter dem 3-Fachen der ONG, waren vorübergehend und ohne Unterbrechung der Enspryng-Gabe reversibel.
• +ALT- oder AST-Erhöhungen > 3 x ONG traten bei 2,9 % bzw. 1,9 % der mit Enspryng als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST behandelten Patienten auf, gingen aber nicht mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins einher. Bei einem Patienten, der Enspryng in Kombination mit einer IST erhielt, wurden 4 Wochen nach Therapiebeginn ALT-Erhöhungen > 5 x ONG gemessen, die sich nach dem Absetzen von Enspryng normalisierten.
• -In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 10,6% der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 1,4% der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf über 7,75 mmol/l gemessen. Bei 20,2% der mit Enspryng behandelten Patienten traten Erhöhungen der Triglyzeride auf über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 10,8% der Patienten bei Placebogabe. Die Erhöhungen der Lipidwerte erforderten keine Dosisunterbrechung.
• +In der doppelblinden Behandlungsphase wurden bei 10,6 % der Patienten, die mit Enspryng (als Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelt wurden, und bei 1,4 % der Patienten, die das Placebo (allein oder kombiniert mit einer IST) erhielten, Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf über 7,75 mmol/l gemessen. Bei 20,2 % der mit Enspryng behandelten Patienten traten Erhöhungen der Triglyzeride auf über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 10,8 % der Patienten bei Placebogabe. Die Erhöhungen der Lipidwerte erforderten keine Dosisunterbrechung.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enspryng wurden in zwei klinischen Pivotstudien der Phase III (BN40898 und BN40900) bei Patienten mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMO (Kriterien in Wingerchuk 2006) oder mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver NMOSD (Kriterium in Wingerchuk 2007) beurteilt. Rückblickend erfüllten diese Patienten auch die neuesten, vom internationalen Gremium für die Diagnose von NMO vorgeschlagenen Kriterien (Wingerchuk et al. 2015). Die Auswirkungen von Enspryng wurden bei erwachsenen Patienten (in den Studien BN40898 und BN40900) und bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahren, insgesamt N=7 (N=4 Enspryng, N=3 Placebo) in der Studie BN40898) untersucht. Der Einschluss erwachsener NMO-Patienten, die AQP4-IgG-seronegativ waren, war in beiden Studien auf ungefähr 30% beschränkt, damit das Studienkollektiv das reale NMO-Patientenkollektiv widerspiegelte.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enspryng wurden in zwei klinischen Pivotstudien der Phase III (BN40898 und BN40900) bei Patienten mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMO (Kriterien in Wingerchuk 2006) oder mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver NMOSD (Kriterium in Wingerchuk 2007) beurteilt. Rückblickend erfüllten diese Patienten auch die neuesten, vom internationalen Gremium für die Diagnose von NMO vorgeschlagenen Kriterien (Wingerchuk et al. 2015). Die Auswirkungen von Enspryng wurden bei erwachsenen Patienten (in den Studien BN40898 und BN40900) und bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren, insgesamt N = 7 (N = 4 Enspryng, N = 3 Placebo) in der Studie BN40898) untersucht. Der Einschluss erwachsener NMO-Patienten, die AQP4-IgG-seronegativ waren, war in beiden Studien auf ungefähr 30 % beschränkt, damit das Studienkollektiv das reale NMO-Patientenkollektiv widerspiegelte.
• -Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangscharakteristika der Studie BN40898
• -Studienname Studie BN40898 (N=83)
• +Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangscharakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40898
• +Studienname Studie BN40898 (AQP4-IgG-seropositiv: n = 55; ITT**: n = 83)
• -Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (26 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 100 Wochen, Placebo 74 Wochen
• +Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (26 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 139,4 Wochen, Placebo 40,2 Wochen (in ITT Enspryng 115,1 Wochen, Placebo 42,5 Wochen)
• -Ausgangscharakteristika Enspryng + IST (n = 41) Placebo + IST (n = 42)
• +Ausgangscharakteristika der AQP4-IgG-seropositiven Patienten Enspryng + IST (n = 27) Placebo + IST (n = 28)
• -NMO NMOSD 33 (80,5) 8 (19,5) 28 (66,7) 14 (33,3)
• -AQP4-IgG-seropositiver Status, n (%) 27 (65,9) 28 (66,7)
• -Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) (min.-max.) 40,8 (16,1) (13 – 73) 43,4 (12,0) (14 – 65)
• -Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), n (%) 4 (9,8) 3 (7,1)
• -Geschlechterverteilung,
• -n (%) männlich/ n (%) weiblich 4 (9,8) / 37 (90,2) 2 (4,8) / 40 (95,2)
• +NMO 19 (70,4) 14 (50,0)
• +NMOSD 8 (29,6) 14 (50,0)
• +Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) 44,4 (15,7) 43,4 (12,9)
• +(min.-max.) (13 – 73) (14 – 65)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6)
• +Jugendliche (≥12 bis < 18 Jahre), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1)
• +Geschlechterverteilung, n (%) männlich/ n (%) weiblich 0 / 27 (100) 0 / 28 (100)
• -Orale Kortikosteroide (OKs) Azathioprin (AZA) Mycophenolatmofetil (MMF) AZA + OKs* MMF + OKs* 17 (41,5) 16 (39,0) 4 (9,8) 3 (7,3) 1 (2,4) 20 (47,6) 13 (31,0) 8 (19,0) 0 1 (2,4)
• +Orale Kortikosteroide (OKs) 14 (51,9) 13 (47,4)
• +Azathioprin (AZA) 11 (40,7) 11 (39,3)
• +Mycophenolatmofetil (MMF) 1 (3,7) 3 (10,7)
• +AZA + OKs* 0 0
• +MMF + OKs* 1 (3,7) 1 (3,6)
• +** Intention-To-Treat (ITT)
• -Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie BN40900
• -Studienname Studie BN40900 (N = 95)
• +Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40900
• +Studienname Studie BN40900 (AQP4-IgG-seropositiv: n = 64; ITT: n = 95)
• -Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (44 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive oder 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 95,4 Wochen, Placebo 60,5 Wochen
• +Studiendauer zur Bewertung der Wirksamkeit Ereignisgesteuert (44 CEC-bestätigte, per Prüfplan definierte Rezidive oder 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten, je nachdem, was zuerst eintritt) Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Enspryng 96,7 Wochen, Placebo 60,1 Wochen (in ITT: Enspryng 95,4 Wochen, Placebo 60,5 Wochen)
• -Ausgangscharakteristika Enspryng (n = 63) Placebo (n = 32)
• +Ausgangscharakteristika der AQP4-IgG-seropositiven Patienten Enspryng (n = 41) Placebo (n = 23)
• -NMO NMOSD 47 (74,6) 16 (25,4) 24 (75,0) 8 (25,0)
• -AQP4-IgG-seropositiver Status, n (%) 41 (65,1) 23 (71,9)
• -Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) (min.-max.) 45,3 (12,0) (21 – 70) 40,5 (10,5) (20 – 56)
• -Geschlechterverteilung,
• -n (%) männlich/ n (%) weiblich 17 (27,0) / 46 (73,0) 1 (3,1) / 31 (96,9)
• +NMO 26 (63,4) 15 (65,2)
• +NMOSD 15 (36,6) 8 (34,8)
• +Mittleres Alter in Jahren (Standard-Abweichung) 46,0 (12,0) 40,1 (11,5)
• +(min.-max.) (22 – 70) (20 – 56)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre), n (%) 1 (2,4) 0
• +Geschlechterverteilung, n (%) männlich/ n (%) weiblich 10 (24,4) / 31 (75,6) 1 (4,3) / 22 (95,7)
• -In der ITT Population führte die Behandlung mit Enspryng zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 62% (Hazard Ratio [HR] [95%-KI]: 0,38 [0,16-0,88]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) bei Anwendung in Kombination mit einer stabilen IST (Studie BN40898), und bei Anwendung als Monotherapie ergab sich eine Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 55% (HR [95%-KI]: 0,45 [0,23-0,89]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) (Studie BN40900), jeweils im Vergleich zum Placebo.
• -Der stärkste Teilgruppeneffekt wurde bei den AQP4-IgG seropositiven Patienten beobachtet. Bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten war das relative Risiko des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs in Studie BN40898 um 79% reduziert (HR [95%-KI]: 0,21 [0,06-0,75]) und in Studie BN40900 um 74% (HR [95%-KI]: 0,26 [0,11-0,63]). Nach 48 Wochen waren 91,5% und 82,9% der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben. Nach 96 Wochen waren 91,5% und 76,5% der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben (siehe Tabelle 6 und Abb. 1 und 2). Wurden Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 kombiniert, führte die Behandlung mit Enspryng mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Verringerung des Risikos um insgesamt 75% (HR [95%-KI]; 0,25 [0,12-0,50]). Die Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv in der Gruppe der AQP4-IgG-seronegativen Patienten zwischen solchen, die Enspryng mit oder ohne IST erhielten, und solchen, die ein Placebo mit oder ohne IST erhielten, waren nicht signifikant (BN40898 und BN40900 kombiniert: HR [95%-KI]: 0,97 [0,41-2,33]).
• +In der ITT Population führte die Behandlung mit Enspryng zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 62 % (Hazard Ratio [HR] [95 %-KI]: 0,38 [0,16-0,88]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) bei Anwendung in Kombination mit einer stabilen IST (Studie BN40898), und bei Anwendung als Monotherapie ergab sich eine Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 55 % (HR [95 %-KI]: 0,45 [0,23-0,89]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) (Studie BN40900), jeweils im Vergleich zum Placebo.
• +Der stärkste Teilgruppeneffekt wurde bei den AQP4-IgG seropositiven Patienten beobachtet. Bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten war das relative Risiko des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs in Studie BN40898 um 79 % reduziert (HR [95 %-KI]: 0,21 [0,06-0,75]) und in Studie BN40900 um 74 % (HR [95 %-KI]: 0,26 [0,11-0,63]). Nach 48 Wochen waren 91,5 % und 82,9 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben. Nach 96 Wochen waren 91,5 % und 76,5 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben (siehe Tabelle 6 und Abb. 1 und 2). Wurden Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 kombiniert, führte die Behandlung mit Enspryng mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Verringerung des Risikos um insgesamt 75 % (HR [95 %-KI]; 0,25 [0,12-0,50]). Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv in der Gruppe der AQP4-IgG-seronegativen Patienten zwischen solchen, die Enspryng mit oder ohne IST erhielten, und solchen, die ein Placebo mit oder ohne IST erhielten, beobachtet (BN40898 und BN40900 kombiniert: HR [95 %-KI]: 0,97 [0,41-2,33]).
• -Risiko Verminderung (Individuelle Studien) 79% (HR: 0,21; 95%-KI: 0,06; 0,75; p = 0,0086) 74% (HR: 0,26; 95%-KI: 0,11; 0,63; p = 0,0014)
• -Risiko Verminderung (gepoolte Analyse) 75% (HR: 0,25; 95%-KI: 0,12; 0,50; p: <0,0001)
• -Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 48 Wochen 91,5% (95%-KI: 69,64; 97,83) 59,9% (95%-KI: 36,25; 77,25) 82,9% (95%-KI: 67,49; 91,47) 55,4% (95%-KI: 32,96; 73,08)
• -Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 96 Wochen 91,5% (95%-KI: 69,64; 97,83) 53,3% (95%-KI: 29,34; 72,38) 76,5% (95%-KI: 59,22; 87,21) 41,1% (95%-KI: 20,76; 60,41)
• +Risiko Verminderung (Individuelle Studien) 79 % (HR: 0,21; 95 %-KI: 0,06; 0,75; p = 0,0086) 74 % (HR: 0,26; 95 %-KI: 0,11; 0,63; p = 0,0014)
• +Risiko Verminderung (gepoolte Analyse) 75 % (HR: 0,25; 95 %-KI: 0,12; 0,50; p: <0,0001)
• +Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 48 Wochen 91,5 % (95 %-KI: 69,64; 97,83) 59,9 % (95 %-KI: 36,25; 77,25) 82,9 % (95 %-KI: 67,49; 91,47) 55,4 % (95 %-KI: 32,96; 73,08)
• +Anteil der adjudizierten rezidivfreien Patienten nach 96 Wochen 91,5 % (95 %-KI: 69,64; 97,83) 53,3 % (95 %-KI: 29,34; 72,38) 76,5% (95 %-KI: 59,22; 87,21) 41,1 % (95 %-KI: 20,76; 60,41)
• -Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte die annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive (Adjudicated Relapse Rate – ARR) im Vergleich zum Placebo in der Studie BN40898 um 88% und in der Studie BN40900 um 90% (Tabelle 7).
• +Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte die annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive (Adjudicated Relapse Rate – ARR) im Vergleich zum Placebo in der Studie BN40898 um 88 % und in der Studie BN40900 um 90 % (Tabelle 7).
• - Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• +Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• -Relative ARR-Verringerung (Ratenverhältnis) 88% (RR: 0,122; 95% KI: 0,027; 0,546; p=0,0039) 90% (RR: 0,096; 95% KI: 0,020; 0,473; p= 0,0086) 90% (RR: 0,102; 95% KI: 0,034; 0,301; p=0,0002)
• +Relative ARR-Verringerung (Ratenverhältnis) 88 % (RR: 0,122; 95 % KI: 0,027; 0,546; p = 0,0039) 90 % (RR: 0,096; 95 % KI: 0,020; 0,473; p = 0,0086) 90 % (RR: 0,102; 95 % KI: 0,034; 0,301; p = 0,0002)
• -Im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, benötigten mit Enspryng behandelte, AQP4-IgG-seropositive Patienten seltener eine Rescue-Therapie (etwa Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und/oder Apherese [einschl. Plasmapherese und Plasmaaustausch]), und zwar um 61% in der Studie BN40898 und um 74% in der Studie BN40900 (Tabelle 8).
• +Im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, benötigten mit Enspryng behandelte, AQP4-IgG-seropositive Patienten seltener eine Rescue-Therapie (etwa Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und/oder Apherese [einschl. Plasmapherese und Plasmaaustausch]), und zwar um 61 % in der Studie BN40898 und um 74 % in der Studie BN40900 (Tabelle 8).
• - Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• +Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• -Patienten mit Rescue-Therapie 18 (64,29%) 11 (40,74%) 14 (60,87%) 13 (31,71%) 32 (62.75%) 24 (35.29%)
• -Risikoreduktion (Odds Ratio) 61% (OR: 0,3930; 95% KI: 0,1343; 1,1502 p=0,0883) 74% (OR: 0,2617; 95% KI: 0,0862; 0,7943; p=0,0180) 66% (OR: 0,3430; 95% KI: 0,1614; 0,7289; p=0,0054)
• +Patienten mit Rescue-Therapie 18 (64,29 %) 11 (40,74 %) 14 (60,87 %) 13 (31,71 %) 32 (62,75 %) 24 (35,29 %)
• +Risikoreduktion (Odds Ratio) 61 % (OR: 0,3930; 95 % KI: 0,1343; 1,1502 p = 0,0883) 74 % (OR: 0,2617; 95 % KI: 0,0862; 0,7943; p = 0,0180) 66 % (OR: 0,3430; 95 % KI: 0,1614; 0,7289; p = 0,0054)
• -Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte im Vergleich zum Placebo das Risiko eines schweren Rezidivs (definiert als EDSS-Anstieg um ≥2 Punkte gegenüber der vorgängigen EDSS-Bewertung) in der Studie BN40898 um 85% und in der Studie BN40900 um 79% (Tabelle 9).
• +Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte im Vergleich zum Placebo das Risiko eines schweren Rezidivs (definiert als EDSS-Anstieg um ≥2 Punkte gegenüber der vorgängigen EDSS-Bewertung) in der Studie BN40898 um 85 % und in der Studie BN40900 um 79 % (Tabelle 9).
• - Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• -AQP4-IgG seropositive Patienten N=27 N=27 N=23 N=41 N=50 N=68
• -Patienten mit Ereignis 6 (22,2%) 1 (3,7%) 5 (21,7%) 3 (7,3%) 11 (22,0%) 4 (5,9%)
• -Risikoreduktion 85% (HR: 0,15; 95% KI: 0,02; 1,25; p=0,0441) 79% (HR: 0,21; 95% KI: 0,05; 0,91; p=0,0231) 82% (HR: 0,18; 95% KI: 0,06; 0,58; p=0,0015)
• +Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• +AQP4-IgG seropositive Patienten N = 27 N = 27 N = 23 N = 41 N = 50 N = 68
• +Patienten mit Ereignis 6 (22,2 %) 1 (3,7 %) 5 (21,7 %) 3 (7,3 %) 11 (22,0 %) 4 (5,9 %)
• +Risikoreduktion 85 % (HR: 0,15; 95 % KI: 0,02; 1,25; p = 0,0441) 79 % (HR: 0,21; 95 % KI: 0,05; 0,91; p = 0,0231) 82 % (HR: 0,18; 95 % KI: 0,06; 0,58; p = 0,0015)
• -Die Behandlung von AQP4-IgG-seropositiven Patienten mit Enspryng verringerte das Risiko einer Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert in der Studie BN40898 um 65% und in der Studie BN40900 um 66% verglichen mit der Placebobehandlung (Tabelle 10).
• +Die Behandlung von AQP4-IgG-seropositiven Patienten mit Enspryng verringerte das Risiko einer Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert in der Studie BN40898 um 65 % und in der Studie BN40900 um 66 % verglichen mit der Placebobehandlung (Tabelle 10).
• - BN40898 BN40900 Kombiniert
• - Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• + BN40898 BN40900 Kombiniert
• +Placebo Enspryng Placebo Enspryng Placebo Enspryng
• -Patienten mit einem Ereignis 12 (44,4%) 5 (17,9%) 11 (47,8%) 11 (26,8%) 23 (46,0%) 16 (23,2%)
• -Risikoreduzierung 65% (HR: 0,35; 95%-KI: 0,12; 1,00; p = 0,0407) 66% (HR: 0,34; 95%-KI: 0,14; 0,82; p = 0,0124) 69% (HR: 0,31; 95%-KI: 0,16; 0,59; p = 0,0002)
• +Patienten mit einem Ereignis 12 (44,4 %) 5 (17,9 %) 11 (47,8 %) 11 (26,8 %) 23 (46,0 %) 16 (23,2 %)
• +Risikoreduzierung 65 % (HR: 0,35; 95%-KI: 0,12; 1,00; p = 0,0407) 66 % (HR: 0,34; 95%-KI: 0,14; 0,82; p = 0,0124) 69 % (HR: 0,31; 95 %-KI: 0,16; 0,59; p = 0,0002)
• -Analysen langfristiger Daten, darunter jener aus der laufenden offenen Erweiterungsphase (beruhend auf Rezidiven, die mit einer Rescue-Therapie behandelt wurden), ergaben, dass 58% bzw. 73% der mit Enspryng behandelten, AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120-wöchiger Behandlung rezidivfrei blieben, wenn Enspryng als Add-on- oder als Monotherapie verabreicht wurde.
• +Analysen langfristiger Daten, darunter jener aus der laufenden offenen Erweiterungsphase (beruhend auf Rezidiven, die mit einer Rescue-Therapie behandelt wurden), ergaben, dass 58 % bzw. 73 % der mit Enspryng behandelten, AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120-wöchiger Behandlung rezidivfrei blieben, wenn Enspryng als Add-on- oder als Monotherapie verabreicht wurde.
• -Das mittlere Alter der 7 jugendlichen Patienten, die während der doppelblinden Phase in die Studie BN40898 aufgenommen wurden, betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht betrug 79,6 kg. Die meisten dieser jugendlichen Patienten waren weiblich (n = 6). Vier Patienten waren weiss, 2 Patienten waren schwarz/Afroamerikaner und 1 Patient war asiatisch. Drei der 7 (42,9%) jugendlichen Patienten waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Enspryng-Gruppe). In der Doppelblindphase trat bei 1 von 3 Jugendlichen in der Placebo-Gruppe und bei 1 von 4 Jugendlichen in der Enspryng-Gruppe ein adjudiziertes Rezidiv auf. Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt, die Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv, in dieser Teilgruppe nicht berechnet.
• +Das mittlere Alter der 7 jugendlichen Patienten, die während der doppelblinden Phase in die Studie BN40898 aufgenommen wurden, betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht betrug 79,6 kg. Die meisten dieser jugendlichen Patienten waren weiblich (n = 6). Vier Patienten waren weiss, 2 Patienten waren schwarz/Afroamerikaner und 1 Patient war asiatisch. Drei der 7 (42,9 %) jugendlichen Patienten waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Enspryng-Gruppe). In der Doppelblindphase trat bei 1 von 3 Jugendlichen in der Placebo-Gruppe und bei 1 von 4 Jugendlichen in der Enspryng-Gruppe ein adjudiziertes Rezidiv auf. Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt, die Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv, in dieser Teilgruppe nicht berechnet.
• -In der Phase-III-Studie BN40898 (Kombination mit IST) und in der Phase-III-Studie BN40900 (Monotherapie) wurden bei 41% bzw. 71% der Patienten, die in der Doppelblindphase Enspryng erhielten, Anti-Arzneistoff-Antikörper (ADAs) festgestellt. Inwieweit diese ADAs fähig sind, die Enspryng-Bindung zu neutralisieren, ist nicht bekannt.
• +In der Phase-III-Studie BN40898 (Kombination mit IST) und in der Phase-III-Studie BN40900 (Monotherapie) wurden bei 41 % bzw. 71 % der Patienten, die in der Doppelblindphase Enspryng erhielten, Anti-Arzneistoff-Antikörper (ADAs) festgestellt. Inwieweit diese ADAs fähig sind, die Enspryng-Bindung zu neutralisieren, ist nicht bekannt.
• -Der zeitabhängige Verlauf der Konzentration von Enspryng bei Patienten mit NMO oder NMOSD konnte durch ein Zweikompartiment-Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und zielvermittelter (Michaelis-Menten-Kinetik) Elimination und subkutaner (SC)-Absorption erster Ordnung beschrieben werden. Enspryng-Clearance- und -Volumenparameter wurden allometrisch nach Körpergewicht skaliert (anhand einer Power-Funktion mit dem festen Power-Koeffizienten von 0,75 bzw. 1 für Clearance- bzw. Volumenparameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariante, wobei Clearance und Vc (zentrales Verteilungsvolumen) bei Patienten mit einem Gewicht von 123 kg (97,5tes Perzentil der Gewichtsverteilung) im Vergleich zu einem 60 kg schweren Patienten um 71,3% bzw. 105% anstiegen.
• +Der zeitabhängige Verlauf der Konzentration von Enspryng bei Patienten mit NMO oder NMOSD konnte durch ein Zweikompartiment-Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und zielvermittelter (Michaelis-Menten-Kinetik) Elimination und subkutaner (SC)-Absorption erster Ordnung beschrieben werden. Enspryng-Clearance- und -Volumenparameter wurden allometrisch nach Körpergewicht skaliert (anhand einer Power-Funktion mit dem festen Power-Koeffizienten von 0,75 bzw. 1 für Clearance- bzw. Volumenparameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariante, wobei Clearance und Vc (zentrales Verteilungsvolumen) bei Patienten mit einem Gewicht von 123 kg (97,5tes Perzentil der Gewichtsverteilung) im Vergleich zu einem 60 kg schweren Patienten um 71,3 % bzw. 105 % anstiegen.
• -Der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante von Enspryng betrug 0,251 1/Tag (95%-KI: 0,216-0,285), was einer Absorptionshalbwertszeit von ungefähr 3 Tagen bei Anwendung der empfohlenen Dosis entspricht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4%, 95%-KI: 79,5-95,3%).
• +Der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante von Enspryng betrug 0,251 1/Tag (95 %-KI: 0,216-0,285), was einer Absorptionshalbwertszeit von ungefähr 3 Tagen bei Anwendung der empfohlenen Dosis entspricht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4 %, 95 %-KI: 79,5-95,3 %).
• -Enspryng unterliegt einer biphasischen Distribution. Das zentrale Distributionsvolumen betrug 3,46 l (95%-KI: 3,21-3,97), das periphere Distributionsvolumen 2,07 l (95%-KI: 1,78-2,59). Die interkompartmentale Clearance betrug 0,336 l/Tag (95%-KI: 0,261-0,443).
• +Enspryng unterliegt einer biphasischen Distribution. Das zentrale Distributionsvolumen betrug 3,46 l (95 %-KI: 3,21-3,97), das periphere Distributionsvolumen 2,07 l (95 %-KI: 1,78-2,59). Die interkompartmentale Clearance betrug 0,336 l/Tag (95 %-KI: 0,261-0,443).
• -Die Clearance von Enspryng ist konzentrationsabhängig. Die lineare Clearance beträgt schätzungsweise 0,0601 l/Tag (95%-KI: 0,0524-0,0695) und macht etwa die Hälfte der Gesamtclearance im Steady-State bei Anwendung der empfohlenen Dosis bei Patienten mit NMO und NMOSD aus. Auf der Basis von kombinierten Daten aus den Phase-3-Studien beträgt die damit zusammenhängende terminale t1/2 ungefähr 30 Tage (Bereich 22-37 Tage).
• +Die Clearance von Enspryng ist konzentrationsabhängig. Die lineare Clearance beträgt schätzungsweise 0,0601 l/Tag (95 %-KI: 0,0524-0,0695) und macht etwa die Hälfte der Gesamtclearance im Steady-State bei Anwendung der empfohlenen Dosis bei Patienten mit NMO und NMOSD aus. Auf der Basis von kombinierten Daten aus den Phase-3-Studien beträgt die damit zusammenhängende terminale t1/2 ungefähr 30 Tage (Bereich 22-37 Tage).
• -Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch 22 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min und ≥50 ml/min) teil. Wie aufgrund der bekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab zu erwarten war, war die PK bei diesen Patienten nicht beeinträchtigt, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Es wurde keine formale Studie zur Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Satralizumab durchgeführt. An den klinischen Studien BN40898 und BN40900 nahmen jedoch 22 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min und ≥50 ml/min) teil. Wie aufgrund der bekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab zu erwarten war, war die PK bei diesen Patienten nicht beeinträchtigt, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Sicherheitspharmakologie / Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Die Nachkommen Satralizumab-behandelter Muttertiere wiesen eine systemische Exposition auf und zeigten bis zu 6 Monate nach Geburt erhöhte IL-6-Spiegel im Plasma. Satralizumab wurde in der Milch nachgewiesen (<0,9% der jeweiligen Plasmaspiegel des Muttertiers).
• +Die Nachkommen Satralizumab-behandelter Muttertiere wiesen eine systemische Exposition auf und zeigten bis zu 6 Monate nach Geburt erhöhte IL-6-Spiegel im Plasma. Satralizumab wurde in der Milch nachgewiesen (< 0,9 % der jeweiligen Plasmaspiegel des Muttertiers).
• -August 2021.
• +Januar 2023.