• -Cabotegravir (als Cabotegravir-Natrium, entspricht 1.52 – 1.87 mg Natrium pro Tablette).
• +Cabotegravir (als Cabotegravir-Natrium, entspricht 1,52 – 1,87 mg Natrium pro Tablette).
• -Tablettenkern: Lactose Monohydrat 163.59 mg, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Natriumstärkeglykolat Typ A (entspricht 1.15 – 1.72 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• +Tablettenkern: Lactose Monohydrat 163,59 mg, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Natriumstärkeglykolat Typ A (entspricht 1,15 – 1,72 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• -Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 2.67 – 3.59 mg Natrium pro Tablette.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 2,67 – 3,59 mg Natrium pro Tablette.
• -Cabotegravir hemmte in vitro die organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC50=0.81 μM) und OAT3 (IC50=0.41 μM). Laut physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen sind bei klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine Interaktionen mit OAT-Substraten zu erwarten.
• +Cabotegravir hemmte in vitro die organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC50=0,81 μM) und OAT3 (IC50=0,41 μM). Laut physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen sind bei klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine Interaktionen mit OAT-Substraten zu erwarten.
• -Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1.00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1,00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -NNRTI Etravirin 200 mg 2x täglich 1.04 (0.99, 1.09) 1.01 (0.96, 1.06) 1.00 (0.94, 1.06) Etravirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
• -NNRTI Rilpivirin 25 mg 1x täglich 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.05, 1.19) 1.14 (1.04, 1.24) Rilpivirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
• +NNRTI Etravirin 200 mg 2x täglich 1,04 (0,99, 1,09) 1,01 (0,96, 1,06) 1,00 (0,94, 1,06) Etravirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
• +NNRTI Rilpivirin 25 mg 1x täglich 1,05 (0,96, 1,15) 1,12 (1,05, 1,19) 1,14 (1,04, 1,24) Rilpivirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.
• -Rifabutin 300 mg 1x täglich 0.83 (0.76, 0.90) 0.77 (0.74, 0.83) 0.74 (0.70, 0.78) Rifabutin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cabotegravir-Plasmakonzentration. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vor Beginn einer oralen Cabotegravir-Therapie sollte die Fachinformation von Vocabria Injektion bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin konsultiert werden.
• -Rifampicin 600 mg 1x täglich 0.94 (0.87, 1.02) 0.41 (0.36, 0.46) 0.50 (0.44, 0.57) Rifampicin verringerte die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen aufgrund der Induktion des UGT-Metabolismus signifikant, was wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin wurden nicht ermittelt und die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin ist kontraindiziert.
• +Rifabutin 300 mg 1x täglich 0,83 (0,76, 0,90) 0,77 (0,74, 0,83) 0,74 (0,70, 0,78) Rifabutin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cabotegravir-Plasmakonzentration. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vor Beginn einer oralen Cabotegravir-Therapie sollte die Fachinformation von Vocabria Injektion bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin konsultiert werden.
• +Rifampicin 600 mg 1x täglich 0,94 (0,87, 1,02) 0,41 (0,36, 0,46) 0,50 (0,44, 0,57) Rifampicin verringerte die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen aufgrund der Induktion des UGT-Metabolismus signifikant, was wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin wurden nicht ermittelt und die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin ist kontraindiziert.
• -Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1.00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse + Wirkstoff und Dosis Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. GMR (90%-Kl) Kein Effekt = 1,00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Rilpivirin 25 mg 1x täglich 0.96 (0.85, 1.09) 0.99 (0.89, 1.09) 0.92 (0.79, 1.07) Cabotegravir veränderte die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen nicht signifikant. Eine Dosisanpassung von Rilpivirin ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich
• +Rilpivirin 25 mg 1x täglich 0,96 (0,85, 1,09) 0,99 (0,89, 1,09) 0,92 (0,79, 1,07) Cabotegravir veränderte die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen nicht signifikant. Eine Dosisanpassung von Rilpivirin ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich
• -Ethinylestradiol 0.03 mg 1x täglich 0.92 (0.83, 1.03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• -Levonorgestrel 0.15 mg 1x täglich 1.05 (0.96, 1.15) 1.12 (1.07, 1.18) 1.07 (1.01, 1.15) Cabotegravir veränderte die Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• -Midazolam 3 mg 1.09 (0.94, 1.26) 1.10 (0.95, 1.26) Nicht verfügbar Cabotegravir veränderte die Midazolam-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich.
• +Ethinylestradiol 0,03 mg 1x täglich 0,92 (0,83, 1,03) 1,02 (0,97, 1,08) 1,00 (0,92, 1,10) Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• +Levonorgestrel 0,15 mg 1x täglich 1,05 (0,96, 1,15) 1,12 (1,07, 1,18) 1,07 (1,01, 1,15) Cabotegravir veränderte die Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• +Midazolam 3 mg 1,09 (0,94, 1,26) 1,10 (0,95, 1,26) Nicht verfügbar Cabotegravir veränderte die Midazolam-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich.
• +Gelegentlich Suizidgedanken oder -versuche (insbesondere bei Patienten mit Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +
• -1 Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgende bevorzugte Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch.
• +1 Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch.
• -Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1,5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1,3 kg respektive 1,8 kg sowie im CAR-Arm 1,5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1,0 kg.
• -Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0.74 nM in 293T Zellen und 0.57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• +Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0,74 nM in 293T Zellen und 0,57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• -Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2.8-8,4) und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
• +Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2,8-8,4) und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
• -In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• -Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• -Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0.6 bis 9.1 für Cabotegravir, 0.8 bis 2.2 für Dolutegravir und 0.8 bis 1.7 für Bictegravir.
• -Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1.8 und 4.6 für Cabotegravir, 1.0 und 1.4 für Dolutegravir und 1.1 und 1.5 für Bictegravir.
• +In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt »Klinische Wirksamkeit») erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• +Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2,4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• +Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0,6 bis 9,1 für Cabotegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.
• +Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB.
• +Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1,8 und 4,6 für Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für Dolutegravir und 1,1 und 1,5 für Bictegravir.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State Cmax lag ca. 2.8-, 5.4- und 5.6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State Cmax lag ca. 2,8-, 5,4- und 5,6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3.2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).
• +In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3,2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml†, n (%) 9 (1.7) 5 (1.0)
• -Behandlungsunterschied in % (95%-KI)* 0.8 (-0.6, 2.2)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, n (%) 492 (94.3) 489 (93.5)
• -Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster, n (%) 21 (4.0) 29 (5.5)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml†, n (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
• +Behandlungsunterschied in % (95%-KI)* 0,8 (-0,6, 2,2)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, n (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
• +Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster, n (%) 21 (4,0) 29 (5,5)
• -Abbruch der Studie/der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod, n (%) 9 (1.7) 13 (2.5)
• -Abbruch der Studie/der Behandlung aus anderen Gründen, n (%) 12 (2.3) 16 (3.1)
• +Abbruch der Studie/der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod, n (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
• +Abbruch der Studie/der Behandlung aus anderen Gründen, n (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
• -CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3) <350 1/ 35 (2.9) 1/ 27 (3.7)
• - ≥350 bis <500 1/ 96 (1.0) 0/ 89
• - ≥500 7/391 (1.8) 4/407 (1.0)
• -Geschlecht Männlich 4/385 (1.0) 5/380 (1.3)
• - Weiblich 5/137 (3.5) 0/143
• -Ethnische Herkunft Kaukasier 5/370 (1.4) 5/393 (1.3)
• - Nicht-Kaukasier 4/152 (2.6) 0/130
• - Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch 4/101 (4.0) 0/ 90
• - Nicht-Schwarz-afrikanisch/ nicht-schwarzamerikanisch 5/421 (1.2) 5/421 (1.2)
• -BMI <30 kg/m2 3/409 (0.7) 3/425 (0.7)
• - ≥30 kg/m2 6/113 (5.3) 2/98 (2.0)
• -Alter (Jahre) <35 4/137 (2.9) 1/145 (0.7)
• - 35 bis <50 3/242 (1.2) 2/239 (0.8)
• - ≥50 2/143 (1.4) 2/139 (1.4)
• -Vorgängige CAB/RPV Exposition Keine 5/327 (1.5) 5/327 (1.5)
• - 1-24 Wochen 3/69 (4.3) 0/68
• - > 24 Wochen 1/126 (0.8) 0/128
• +CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3) <350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7)
• + ≥350 bis <500 1/96 (1,0) 0/89
• + ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
• +Geschlecht Männlich 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
• + Weiblich 5/137 (3,5) 0/143
• +Ethnische Herkunft Kaukasier 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
• + Nicht-Kaukasier 4/152 (2,6) 0/130
• + Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch 4/101 (4,0) 0/ 90
• + Nicht-Schwarz-afrikanisch/ nicht-schwarzamerikanisch 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
• +BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
• + ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
• +Alter (Jahre) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
• + 35 bis <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
• + ≥50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
• +Vorgängige CAB/RPV Exposition Keine 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
• + 1-24 Wochen 3/69 (4,3) 0/68
• + > 24 Wochen 1/126 (0,8) 0/128
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 stimmen mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48 überein. Vocabria plus Rilpivirin-Injektionen, die alle zwei Monate verabreicht wurden, waren Vocabria plus Rilpivirin, die jeden Monat verabreicht wurden, nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 96 betrug 2.1% mit Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate (n=522) und 1.1% bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung (n=523) (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung; 1,0 [95% KI: -0,6, 2,5]). Der Anteil der Patienten, die in Woche 96 eine Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml aufwiesen, lag bei Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate bei 91% und bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung bei 90,2% (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin bei Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung: 0,8 [95 % KI: -2,8, 4,3]).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 stimmen mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48 überein. Vocabria plus Rilpivirin-Injektionen, die alle zwei Monate verabreicht wurden, waren Vocabria plus Rilpivirin, die jeden Monat verabreicht wurden, nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 96 betrug 2,1% mit Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate (n=522) und 1,1% bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung (n=523) (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung; 1,0 [95% KI: -0,6, 2,5]). Der Anteil der Patienten, die in Woche 96 eine Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml aufwiesen, lag bei Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate bei 91% und bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung bei 90,2% (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin bei Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung: 0,8 [95 % KI: -2,8, 4,3]).
• -0 694/732 (94.8) 3/732 (0.41)
• -1 261/272 (96.0) 1/272 (0.37)4
• -≥2 25/35 (71.4) 9/35 (25.7)5
• -TOTAL (95% Konfidenzintervall) 980/1039 (94.3) (92.74%, 95.65%) 13/1039 (1.25) (0.67%, 2.13%)
• +0 694/732 (94,8) 3/732 (0,41)
• +1 261/272 (96,0) 1/272 (0,37)4
• +≥2 25/35 (71,4) 9/35 (25,7)5
• +TOTAL (95% Konfidenzintervall) 980/1039 (94,3) (92,74%, 95,65%) 13/1039 (1,25) (0,67%, 2,13%)
• -Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0.003 (Bereich: 0.002 bis 0.004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
• +Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0,003 (Bereich: 0,002 bis 0,004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
• -Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral ) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
• +Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
• -Juli 2022
• +November 2023