• +Bevor mit der Behandlung mit Vocabria begonnen wird, sollte der behandelnde Arzt die Patienten sorgfältig auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sind (siehe Fachinformation zu Vocabria Depot-Injektionssuspension), und die Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung der geplanten Dosierungstermine beraten, um die virale Suppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines viralen «Rebounds» und einer möglichen Resistenzentwicklung bei ausgelassenen Dosen zu verringern.
• +Vocabria-Tabletten können vor Beginn der Cabotegravir-Injektion als orale Einleitungsbehandlung verwendet werden, um die Verträglichkeit gegenüber Cabotegravir zu testen (siehe Tabelle 1).
• +Alternativ können Arzt und Patient direkt mit der langwirksamen Injektionstherapie beginnen (siehe Fachinformation zu Vocabria Depot-Injektionssuspension).
• -Um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu testen, wird die orale Einnahme von Vocabria Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Vocabria Injektionen empfohlen. Eine Vocabria Tablette (30 mg) muss zusammen mit einer Rilpivirin Tablette (25 mg) eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Bei oraler Einleitungsbehandlung wird die orale Einnahme von Vocabria Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Vocabria Injektionen empfohlen, um die Verträglichkeit gegenüber Cabotegravir zu testen. Eine Vocabria Tablette (30 mg) muss zusammen mit einer Rilpivirin Tablette (25 mg) eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten. Um Patienten mit erhöhtem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion zu identifizieren, wird eine orale Einleitungsbehandlung empfohlen (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen).
• +In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. Zur Identifizierung von Patienten, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht, wurde in klinischen Studien eine orale Einleitungsbehandlung mit Cabotegravir durchgeführt. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen, Klinische Wirksamkeit).
• -Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen, sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
• -Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Therapie mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion zu befolgen, sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten».
• +Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
• +Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Therapie mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
• -In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
• +In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OCT1.
• -Cmax AUC Cτ od. C24
• +Cmax AUC Cτ oder C24
• -Cmax AUC Cτ od. C24
• +Cmax AUC Cτ oder C24
• -Ethinylestradiol 0.03 mg 1x täglich 0.92 (0.83, 1.03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• +Ethinylestradiol 0.03 mg 1x täglich 0.92 (0.83, 1.03) 1.02 (0.97, 1.08) 1.00 (0.92, 1.10) Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin
• +MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit* UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag2
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag2
• -Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Pyrexie3 (10%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Behandlungsort Sehr häufig Pyrexie3 (10%)
• +*Die Häufigkeit der identifizierten unerwünschten Wirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer zumindest als möglicherweise zusammenhängend angesehen werden.
• +
• -3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl.
• +3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl. Die Mehrzahl der Pyrexie-Ereignisse wurde innerhalb einer Woche nach den Injektionen berichtet.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der FLAIR-Studie entsprach dem in Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden. In der Verlängerungsphase der FLAIR-Studie in Woche 124 ergaben sich bei der direkten Einführung von Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen ohne orale Einleitungsbehandlung keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Weglassen der oralen Einleitungsbehandlung.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der Woche 96 der ATLAS-2M-Studie entsprach dem in der Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden.
• -Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1.0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0.3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +In klinischen Studien mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipase-Werte festgestellt. Im Vergleich zur CAR-Gruppe kam es bei Cabotegravir plus Rilpivirin verstärkt zu Lipase-Anstiegen vom Grad 3–4. Die erhöhten Lipase-Werte waren in der Regel asymptomatisch und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.
• -Cabotegravir zeigte an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und 293T-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM bis 1,4 nM erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen vier klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM.
• +Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0.74 nM in 293T Zellen und 0.57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• -Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2,8-8,4), und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
• +Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2.8-8,4) und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
• -Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• -Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hatte der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.
• +Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• +Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hat der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.
• -In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24.
• -Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y181Y/C + H221H/Y RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem klinischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• -Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Für diese Patienten lagen die Cabotegravir FCs (Fold Change im IC50) zwischen 1.8 und 9.1. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• -Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten auch INSTI-Resistenz assoziierte Mutationen, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H beim SVF und 1 Patient hatte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• +In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• +Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• +Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0.6 bis 9.1 für Cabotegravir, 0.8 bis 2.2 für Dolutegravir und 0.8 bis 1.7 für Bictegravir.
• +Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1.8 und 4.6 für Cabotegravir, 1.0 und 1.4 für Dolutegravir und 1.1 und 1.5 für Bictegravir.
• -Tabellen 5 und 6 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»Faktoren) der Patienten.
• +Tabellen 5 und 6 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»- Faktoren) der Patienten.
• +Woche 96 FLAIR
• +Woche 124 FLAIR,– Therapiestart direkt mit der Injektion (DTI)
• +In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt, die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Vocabria plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patienten wurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase («Oral Lead-in» (OLI)- Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann («Direct to Injection» (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.
• +Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppe mit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann.
• +Ausserdem wurden in Woche 124 vergleichbare Virussuppressionsraten (HIV-1 RNA <50 c/ml) in der DTI-Gruppe (110/111 [99,1 %]) und der OLI-Gruppe (113/121 [93,4 %]) verzeichnet.
• -≥350 bis <500 1/ 96 (1.0) 0/ 89
• -≥500 7/391 (1.8) 4/407 (1.0)
• + ≥350 bis <500 1/ 96 (1.0) 0/ 89
• + ≥500 7/391 (1.8) 4/407 (1.0)
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 stimmen mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48 überein. Vocabria plus Rilpivirin-Injektionen, die alle zwei Monate verabreicht wurden, waren Vocabria plus Rilpivirin, die jeden Monat verabreicht wurden, nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 96 betrug 2.1% mit Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate (n=522) und 1.1% bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung (n=523) (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung; 1,0 [95% KI: -0,6, 2,5]). Der Anteil der Patienten, die in Woche 96 eine Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml aufwiesen, lag bei Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate bei 91% und bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung bei 90,2% (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin bei Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung: 0,8 [95 % KI: -2,8, 4,3]).
• +
• -Multivariable Analysen von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS, FLAIR und ATLAS-2M), die Daten von 1039 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Exposition gegenüber Vocabria plus Rilpivirin enthielten, untersuchten den Einfluss von viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, Dosierungsschema (Q4W oder Q8W) und Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Studienbeginn auf bestätigtes virologisches Versagen (CVF) unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren. In diesen Studien traten bis Woche 48 bei 13/1039 (1,25%) Patienten CVF auf, während sie Cabotegravir und Rilpivirin erhielten.
• +Multivariable Analysen von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS, FLAIR und ATLAS-2M), die Daten von 1039 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Exposition gegenüber Vocabria plus Rilpivirin enthielten, untersuchten den Einfluss von viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, Dosierungsschema (Q4W oder Q8W) und Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Studienbeginn auf bestätigtes virologisches Versagen (CVF) unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren.
• +In diesen Studien traten bis Woche 48 bei 13/1039 (1,25%) Patienten CVF auf, während sie Cabotegravir und Rilpivirin erhielten.
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist.
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche i.m.-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• +In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• -Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
• +Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral ) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
• -Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.
• +Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1'000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.
• -Mai 2021
• +Juli 2022