• -Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach dem jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und der seit der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach dem jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und der seit der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
• -<8 Stunden oder nicht bekannt ≥8 Stunden
• +<8 Stunden ≥8 Stunden
• ->5 mg / Nicht bekannt Hohe Dosis
• +>5 mg Hohe Dosis
• ->10 mg / Nicht bekannt Hohe Dosis
• +>10 mg Hohe Dosis
• -Wenn die Höhe der letzten Dosis des Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt es keine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens vorliegt).
• +Wenn die Höhe der letzten Dosis des Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt es keine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der Behandlung könnte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens vorliegt).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den 477 Probanden in der Studie ANNEXA-4 zu Ondexxya waren 431 (90 %) 65 Jahre oder älter und 315 (66 %) älter als 75 Jahre . In Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und auch in anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. In Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten in klinischen Studien beobachtet, und auch in anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit basiert auf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität bei gesunden Probanden, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt wurden. Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Dosierungsempfehlung basiert auf einer Datenmodellierung an gesunden Probanden. Diese konnte noch nicht erfolgreich validiert werden. Von Patienten mit Blutungen liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Vorläufige Daten lassen auf ein höheres Thromboserisiko für Patienten schliessen, welche die höhere Andexanet-Dosis oder zuvor eine niedrigere Dosis des FXa-Inhibitors erhalten haben, oder für Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden.
• -In die Studie ANNEXA-4 wurden Patienten mit intrakraniellen Blutungen (intracranial haemorrhages, ICH) (GCS-Score >7 und Hämatomvolumen <60 ml) eingeschlossen. Die Behandlung von Patienten mit schwereren ICH mit Andexanet alfa wurde nicht untersucht.
• -Über thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem kann eine davon unabhängige prothrombotische Wirkung von Andexanet alfa nicht ausgeschlossen werden. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss. Zur Reduktion dieses Risikos soll eine Wiederaufnahme der Antikoagulation erwogen werden, sobald dies nach Beendigung der Behandlung ärztlich angemessen ist.
• +Über thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Patienten mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem kann eine davon unabhängige prothrombotische Wirkung von Andexanet alfa nicht ausgeschlossen werden. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss.
• -Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 417 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 477 Patienten in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.
• -In den klinischen Studien an gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfa erhielten, betrug die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der mit Andexanet alfa behandelten Gruppe 16.8% und der mit Placebo behandelten Gruppe 12.2%.
• +Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 417 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4) mit 477 Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam, sowie in einer Phase-4-Studie (ANNEXA-I) mit 262 Patienten, bei denen es unter Behandlung mit Apixaban, Rivaroxaban oder Edoxaban zu einer akuten intrakraniellen Blutung (ICB) kam (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• +In ANNEXA-4 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Fieber, tiefe Venenthrombose und ischämischer Schlaganfall. In ANNEXA-I waren Fieber und ischämischer Schlaganfall die häufigsten Nebenwirkungen.
• +Das Sicherheitsprofil von Andexanet alfa war insgesamt in allen Studien einheitlich.
• -In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, aus den Zwischenergebnissen der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4 an 477 Patienten mit akuten, schweren, mit Andexanet alfa behandelten Blutungen aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3: Auflistung der bei Patienten mit Blutungen, die Ondexxya erhielten, aufgetretenen Nebenwirkungen (n = 477)
• +In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aus den klinischen Studien bei Patienten mit Blutungen aufgelistet.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 3: Auflistung der bei Patienten mit Blutungen, die Ondexxya erhielten, aufgetretenen Nebenwirkungen
• -In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 50/477 (11%) Patienten zu einem oder mehreren der folgenden thrombotischen Ereignisse: Schlaganfall (22/50), tiefe Venenthrombose (12/50), Myokardinfarkt (9/50), Lungenembolie (5/50) und transitorische ischämische Attacke (2/50). Die mediane Zeitspanne bis zu einem thrombotischen Ereignis betrug 10 Tage. Bei 19 von 50 Patienten mit thrombotischem Ereignis trat dieses in den ersten 3 Tagen auf. Von den 477 Patienten, die mit Ondexxya behandelt wurden, erhielten 308 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Massnahme. Von diesen 308 Patienten hatten 15 (5%) ein thrombotisches Ereignis nach der Wiederaufnahme der Antikoagulationsbehandlung, während von den 169 Patienten, die keine Antikoagulationsbehandlung als prophylaktische Massnahme erhielten, 35 (21%) ein thrombotisches Ereignis hatten.
• +Thrombotische Ereignisse
• +ANNEXA-4-Studie
• +In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 50/477 (10.5%) Patienten zu einem oder mehreren der folgenden adjudizierten thrombotischen Ereignisse: Schlaganfall (22/50), tiefe Venenthrombose (12/50), Myokardinfarkt (9/50), Lungenembolie (5/50) und transitorische ischämische Attacke (2/50). Die mediane Zeitspanne bis zu einem thrombotischen Ereignis betrug 10 Tage. Bei 19 von 50 Patienten mit thrombotischem Ereignis trat dieses in den ersten 3 Tagen auf.
• +Von den 477 Patienten, die mit Ondexxya behandelt wurden, erhielten 326 (68.3%) innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung irgendeine Form von erneuter Antikoagulation. Von diesen 326 Patienten erhielten 18 die Antikoagulation als Reaktion auf ein thrombotisches Ereignis, während 308 Patienten die Antikoagulation als prophylaktische Massnahme erhielten. Von diesen 308 Patienten hatten 15 (4.9%) ein thrombotisches Ereignis nach der Wiederaufnahme der Antikoagulation. Von den 169 Patienten, die keine Antikoagulationsbehandlung als prophylaktische Massnahme erhielten, hatten 35 (20.7%) ein thrombotisches Ereignis.
• +ANNEXA-I-Studie
• +In der ANNEXA-I-Studie wurden bei 27 Patienten (10.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 15 Patienten (5.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie adjudizierte thrombotische Ereignisse bis 30 Tage nach der Randomisierung berichtet. Der Unterschied in der Rate von thrombotischen Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen entsprach in allen vordefinierten Subgruppen der Patienten im Allgemeinen der Gesamtpopulation.
• +Unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Krankheitsvorgeschichte hatten Patienten in der Ondexxya-Gruppe mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte eine numerisch höhere Rate von thrombotischen Ereignissen als Patienten ohne diese Grunderkrankungen in der Vorgeschichte. Von den 78 Patienten mit Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten 10 Patienten (12.8%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 17 von 184 Patienten (9.2%) ohne diese Krankengeschichte. Von den 46 Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte hatten 8 Patienten (17.4%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 19 von 216 Patienten (8.8%) ohne diese Krankengeschichte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten in der Ondexxya-Gruppe und in der Gruppe mit üblicher Therapie hatten eines oder mehrere der folgenden adjudizierten thrombotischen Ereignisse: ischämischer Schlaganfall (6.5% vs. 1.5%), Myokardinfarkt (4.2% vs. 1.5%), Lungenembolie (0.4% vs. 2.3%), arterielle systemische Embolie (1.1% vs. 0.8%) und tiefe Venenthrombose (0.4% vs. 0.8%). Die mediane Zeit bis zum thrombotischen Ereignis betrug 3 und 14 Tage in der Ondexxya-Gruppe bzw. in der Gruppe mit üblicher Therapie. In der Ondexxya-Gruppe hatten 14 Patienten während der ersten 3 Tage ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 1 Patienten in der Gruppe mit üblicher Therapie. Keiner dieser Patienten hatte vor dem thrombotischen Ereignis eine Dosis eines Antikoagulans erhalten. Thrombotische Ereignisse, die tödlich verliefen, wurden bei 6 Patienten (2.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 2 Patienten (0.8%) in der Gruppe mit üblicher Therapie berichtet.
• +Bei insgesamt 199 Patienten (76.0%) in der Ondexxya-Gruppe und 192 Patienten (72.5%) in der Gruppe mit üblicher Therapie wurde innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung die Behandlung mit einem Antikoagulans wiederaufgenommen. Von diesen erhielten 183 Patienten (92.0%) in der Ondexxya-Gruppe und 187 Patienten (97.4%) in der Gruppe mit üblicher Therapie mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Massnahme. In dieser Population wurde eine ähnliche Rate von thrombotischen Ereignissen (4.9% und 4.8%) in der Ondexxya-Gruppe und der Gruppe mit üblicher Therapie beobachtet. Von den 79 Patienten in der Ondexxya-Gruppe, die keine Antikoagulation als prophylaktische Massnahme erhielten, hatten 18 Patienten (22.8%) ein thrombotisches Ereignis, verglichen mit 6 von 78 Patienten (7.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der zeitliche Verlauf der Anti-FXa-Aktivität nach Verabreichung von Andexanet alfa war in den Studien mit gesunden Probanden und den Studien an Patienten mit Blutungen einheitlich.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in folgenden Studien beurteilt:
• -1.randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudien der Phase II an gesunden Probanden, die zur Festlegung der zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung notwendigen Dosen FXa-Inhibitoren erhielten;
• -2.zwei Phase III-Studien, eine mit Apixaban und die andere mit Rivaroxaban, zur Bestätigung der Wirksamkeit des Schemas mit hoher Dosis und des Schemas mit niedriger Dosis;
• -3.eine weltweit durchgeführte, multizentrische, prospektiv definierte, unverblindete Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4) bei Patienten mit einer akuten schweren Blutung, die dringend eine Aufhebung der FXa-Antikoagulation erfordert.
• -Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503 und 14-504)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurde in drei prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studien an gesunden Probanden (Studie 1: ANNEXA-A, Studie 2: ANNEXA-R, Studie 3: 16-512) und in zwei prospektiven Studien an Patienten mit Blutungen (Studie 4: ANNEXA-4, Studie 5: ANNEXA-I) beurteilt. Die Studien an gesunden Probanden untersuchten die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität, und die Endpunkte wurden vom EAC (Endpoint Adjudication Committee) festgestellt.
• +Diese Studien an gesunden Probanden untersuchten die prozentuale Veränderung der Anti-FXa- Aktivität von Baseline bis zum Nadir für die niedrig und die hoch dosierte Therapie mit Bolusgabe, gefolgt von einer Dauerinfusion. Niedrig dosiertes Ondexxya wurde als i.v. 400-mg-Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion von 4 mg/min über 120 Minuten (480 mg), verabreicht (Gesamtdosis aus Bolus plus Dauerinfusion 880 mg). Hoch dosiertes Ondexxya wurde als i.v. 800-mg-Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion von 8 mg/min über 120 Minuten (960 mg), verabreicht (Gesamtdosis aus Bolus plus Dauerinfusion 1760 mg). Der Nadir war definiert als der kleinste Wert, der innerhalb von 5 Minuten nach dem Ende der Dauerinfusion gemessen wurde.
• +Die Wirksamkeit von Ondexxya wurde in einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, offenen Phase-3b/4-Studie (Studie 4, ANNEXA-4) bei Patienten mit akuter schwerer Blutung, die vor kurzem einen FXa-Inhibitor erhalten hatten, beurteilt. Diese Studie untersuchte die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir unter der Behandlung zwischen dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende. Ausserdem untersuchte die Studie die Rate einer wirksamen Hämostase 12 Stunden nach der Behandlung, beurteilt von einem unabhängigen Endpoint Adjudication Committee (EAC), das für die Anti-FXa-Aktivitätsspiegel verblindet war. Thrombotische Ereignisse und Blutungsarten wurden ebenfalls vom EAC festgestellt.
• +ANNEXA-I (Studie 5) war eine randomisierte, offene Phase-4-Studie mit verblindeter Feststellung der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa im Vergleich zur üblichen Therapie bei Patienten mit akuter intrakranieller Blutung (ICH) innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn gemäss Baseline-Scan und innerhalb von 15 Stunden nach Einnahme eines oralen FXa-Inhibitors.
• +Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503 (ANNEXA-A) und 14-504 (ANNEXA-R))
• +Insgesamt 431 Patienten (90%) waren 65 Jahre alt oder älter, und 315 Patienten (66%) waren älter als 75 Jahre.
• -Die mediane (95%-Konfidenzintervall [KI]) Abnahme der Anti-FXA-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug -93% (-94%, -92%) für Apixaban, und -94% (-95%; -93%) für Rivaroxaban. Von den 347 Patienten in der Wirksamkeitspopulation waren 340 laut der unabhängigen Kommission im Hinblick auf eine wirksame Hämostase auswertbar. Insgesamt war die hämostatische Wirksamkeit bei 80% der 340 Patienten, bei 79 % der 169 Patienten, die Apixaban erhielten, und bei 80 % der 127 Patienten, die Rivaroxaban erhielten, gut oder ausgezeichnet.
• +Die mediane (95%-Konfidenzintervall [KI]) Abnahme der Anti-FXA-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug -93% (-94%, -92%) für Apixaban, und -94% (-95%; -93%) für Rivaroxaban.
• +Insgesamt 128 Patienten in der ANNEXA-4-Studie waren antikoaguliert und wiesen erhöhte Ausgangswerte der Anti-FXa-Aktivität auf (> 150 ng/ml für Apixaban und > 300 ng/ml für Rivaroxaban). Nach Verabreichung von Ondexxya kam es bei diesen Patienten zu einer Reduktion der Anti-FXa-Aktivität, die im Median 96% für Rivaroxaban und 92% für Apixaban betrug.
• +Von den 347 Patienten in der Wirksamkeitspopulation waren 340 laut der unabhängigen Kommission im Hinblick auf eine wirksame Hämostase auswertbar. Insgesamt war die hämostatische Wirksamkeit bei 80% der 340 Patienten, bei 79 % der 169 Patienten, die Apixaban erhielten, und bei 80 % der 127 Patienten, die Rivaroxaban erhielten, gut oder ausgezeichnet.
• -Eine Verbesserung der Hämostase wurde nicht in einer kontrollierten Studie belegt. Für Ondexxya wurde bei Blutungen im Zusammenhang mit anderen FXa-Inhibitoren als Apixaban oder Rivaroxaban keine Wirksamkeit gezeigt.
• +Studie 5 ANNEXA-I
• +ANNEXA-I war eine randomisierte, offene Phase-4-Studie mit verblindeter Feststellung der primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ondexxya im Vergleich zur üblichen Therapie bei Patienten mit akuter intrakranieller Blutung (ICH) mit einem Hämatomvolumen von ≥0,5 bis ≤60 ml innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn gemäss Baseline-Scan und innerhalb von 15 Stunden nach Einnahme eines oralen FXa-Inhibitors.
• +Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirkung von Ondexxya vs. übliche Therapie auf die Rate einer wirksamen Hämostase, definiert als Veränderung des NIHSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert von < 7 nach 12 Stunden UND ≤35% Zunahme des Hämatomvolumens gegenüber dem Ausgangswert in einem wiederholten CT- oder MRT-Scan nach 12 Stunden UND keine verabreichten Notfalltherapien zwischen 3 Stunden und 12 Stunden nach der Randomisierung. Der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach der Randomisierung.
• +In ANNEXA-I wurden in Frage kommende Patienten im Verhältnis 1:1 für Ondexxya oder die übliche Therapie randomisiert. Die primäre Wirksamkeitspopulation umfasst 452 Patienten, und die für Sicherheits- und Sensitivitätsanalysen verwendete erweiterte Population umfasst 530 Patienten. In der erweiterten Population betrugt das mediane Alter 80 Jahre; 53.8% der Patienten waren männlichen Geschlechts, und 94% der Patienten waren Weisse. Insgesamt 60.4% der Patienten hatten Apixaban erhalten, 29.1% hatten Rivaroxaban erhalten, und 10.0% hatten Edoxaban erhalten. Die häufigsten Indikationen für FXa-Inhibitoren waren Vorhofflimmern (84.7%), Prävention von venösen Thromboembolien (5.3%) und Behandlung von venösen Thromboembolien (4.7%). Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale in der erweiterten Population entsprachen der primären Wirksamkeitspopulation und waren ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen.
• +In der Ondexxya-Gruppe erhielten die Patienten entweder eine niedrige oder eine hohe Dosis von Ondexxya in Abhängigkeit vom jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und vom Zeitpunkt der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors. Insgesamt 76.0% und 22.1% der Patienten in der Ondexxya-Gruppe erhielten die niedrig bzw. hoch dosierte Therapie. In der Gruppe mit der üblichen Therapie wurden 85.4% der Patienten mit PCC behandelt, 12.4% der Patienten erhielten keine hämostatische Behandlung (Thrombozyten oder Erythrozytenkonzentrate waren erlaubt), und 0.7% der Patienten wurden mit anderen Therapien behandelt.
• +Die häufigste Blutungsart war die intrazerebrale Blutung (92.2%), die meisten Blutungen waren spontan (87.7%), und das mediane Baseline-Hämatomvolumen betrug 9.9 ml.
• +Insgesamt 17 Patienten (6.5%) in der Ondexxya-Gruppe und 23 Patienten (8.7%) in der Gruppe mit üblicher Therapie hatten mindestens 1 invasiven intrakraniellen Eingriff. Der häufigste invasive intrakranielle Eingriff war in beiden Behandlungsgruppen eine Schädeltrepanation zur Implantation eines Ventrikelkatheters.
• +Hämostatische Wirksamkeit
• +In der primären Wirksamkeitspopulation war Ondexxya der üblichen Therapie überlegen in Bezug auf das Erreichen einer wirksamen Hämostase nach 12 Stunden bei Patienten mit akutem ICH unter Behandlung mit einem direkten oralen FXa-Inhibitor (67.0% vs. 53.1%, Unterschied 13.4% [95%-KI 4.6%, 22.2%], p=0.0032). Eine wirksame Hämostase wurde bei 70.0% vs. 56.3% der Patienten, die Apixaban eingenommen hatten, und bei 56.3% vs. 46.2% der Patienten, die Rivaroxaban eingenommen hatten, in der Ondexxya-Gruppe bzw. der Gruppe mit üblicher Therapie erreicht.
• +Der Behandlungseffekt war in allen vordefinierten Subgruppen auf der Basis von demografischen Merkmalen und wichtigen Ausgangsmerkmalen allgemein einheitlich.
• +Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert bis zum Nadir
• +In der primären Wirksamkeitspopulation war Ondexxya der üblichen Therapie überlegen in Bezug auf die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir während der ersten 2 Stunden nach der Randomisierung bei Patienten mit akutem ICH unter Behandlung mit einem direkten oralen FXa-Inhibitor (-94.4% vs. -27.5% mediane Reduktion, p < 0.0001). Der mediane Nadir der Anti-FXa-Aktivität unter Behandlung betrug 5.1 ng/ml in der Ondexxya-Gruppe und 80.9 ng/ml in der Gruppe mit der üblichen Therapie. Die mediane Reduktion der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug - 94.1% vs. -20.8% für Patienten, die Apixaban eingenommen hatten, und -96.4% vs. -46.8% für Rivaroxaban in der Ondexxya-Gruppe bzw. der Gruppe mit üblicher Therapie.
• +Mortalität
• +Die Anzahl der Patienten, die vor Tag 30 nach der Randomisierung verstarben, war insgesamt ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen: 74 Patienten (28.2%) in der Ondexxya-Gruppe und 70 Patienten (26.4%) in der Gruppe mit üblicher Therapie. Insgesamt 61 Patienten (23.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 57 Patienten (21.5%) in der Gruppe mit üblicher Therapie verstarben im Krankenhaus. Blutungsbedingte Todesfälle innerhalb von 72 Stunden nach der Randomisierung wurden bei 14 Patienten (5.3%) in der Ondexxya-Gruppe und 19 Patienten (7.2%) in der Gruppe mit üblicher Therapie berichtet.
• -345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörper gegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.0% bzw. 25/314 Patienten) war vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
• -Zeitlicher Verlauf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität
• -Der zeitliche Verlauf der Verabreichung von Ondexxya war in den Studien mit gesunden Probanden und in der Studie ANNEXA-4 mit Patienten mit Blutungen einheitlich. Im Vergleich zum Ausgangswert kam es zu einer raschen und deutlichen Abnahme der Anti-FXa-Aktivität nach der Ondexxya-Bolusgabe. Diese Abnahme hielt bis zum Ende der Ondexxya-Dauerinfusion an. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte etwa 2 Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte zurück. Anschliessend nahm die Anti-FXa-Aktivität mit einer ähnlichen Geschwindigkeit ab wie die Clearance der FXa-Inhibitoren.
• -Insgesamt 128 Patienten in der Studie ANNEXA-4 waren antikoaguliert und wiesen erhöhte Ausgangswerte von Anti-FXa auf (> 150 ng/ml für Apixaban und Edoxaban, > 300 ng/ml für Rivaroxaban und > 1,0 IU/ml für Enoxaparin). Nach der Verabreichung von Ondexxya kam es bei diesen Patienten zu einer Reduktion der Anti-FXa-Aktivität, die im Median 96 % für Rivaroxaban und 92 % für Apixaban betrug.
• +345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene Anti-Andexanet-alfa-Antikörper wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Das Auftreten von Anti-Andexanet-alfa-Antikörpern nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.0% bzw. 25/314 Patienten) war vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
• +In der Studie 14-505 wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Andexanet alfa nachgewiesen. In der Studie 18-513 erwiesen sich 2 Patienten in der Andexanet-alfa-Gruppe an Tag 30 als positiv für Anti-Andexanet-alfa-Antikörper.
• +Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Ondexxya befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -·gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser).
• +·gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge).
• -3.Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.
• +3.Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.
• -1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) aufgezogen.
• +1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) aufgezogen.
• -1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) auf.
• +1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit kleinerem Durchmesser, z.B. 21 Gauge) auf.
• -Juni 2023
• +Juli 2024