• -Andexanet alfa
• +Andexanet alfa.
• -Trometamol, Trometamolhydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, 200 mg Saccharose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433)
• +Trometamol, Trometamolhydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, 200 mg Saccharose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433).
• - Initiale intravenöse Bolusgabe Intravenöse Dauerinfusion Gesamtzahl der benötigten 200 mg Durchstechflaschen
• -Niedrige Dosis 400 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 4 mg/min über 120 Minuten (480 mg) 5
• -Hohe Dosis 800 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 8 mg/min über 120 Minuten (960 mg) 9
• +Dosis Initiale intravenöse Bolusgabe Intravenöse Dauerinfusion Gesamtzahl der benötigten 200 mg Durchstechflaschen
• +Niedrige Dosis 400 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 4 mg/min über 120 Minuten (480 mg) 5 (2 Durchstechflaschen Bolusgabe + 3 Durchstechflaschen Dauerinfusion)
• +Hohe Dosis 800 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 8 mg/min über 120 Minuten (960 mg) 9 (4 Durchstechflaschen Bolusgabe + 5 Durchstechflaschen Dauerinfusion)
• -Aufhebung der Apixaban-Wirkung
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Apixaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Apixaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban-Wirkung
• +Aufhebung der Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Wirkung
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach dem jeweiligen FXa-Inhibitor, der Dosis des FXa-Inhibitors und der seit der letzten Einnahme des FXa-Inhibitors vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Wirkung
• -
• -Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Rivaroxaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Rivaroxaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung
• -FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor Beginn der Ondexxya-Gabe
• -<8 Stunden oder nicht bekannt ≥8 Stunden
• +Wenn die Höhe der letzten Dosis des Antikoagulans oder der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Blutung unbekannt sind, gibt es keine Dosierungsempfehlung. Zur Unterstützung der klinischen Entscheidung über den Beginn der Behandlung sollte der Anti-FXa-Ausgangswert gemessen werden (sofern der Wert innerhalb eines akzeptablen Zeitrahmens vorliegt).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von den 477 Probanden in der Studie ANNEXA-4 zu Ondexxya waren 431 (90 %) 65 Jahre oder älter und 315 (66 %) älter als 75 Jahre . In Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und auch in anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe zwar dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker Prothrombinfragmente F1+2, TAT und D-Dimer beobachtet, über thromboembolische Ereignisse wurde jedoch nicht berichtet. Bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten wurden diese Marker nicht gemessen, es wurden aber thromboembolische Ereignisse beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose wird daher dringend empfohlen.
• +Die mit Ondexxya behandelten Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von arteriellen und venösen thromboembolischen Ereignissen, ischämischen Ereignissen und Herzstillstand überwacht werden. Um das Thromboembolierisiko zu verringern, sollte die Antikoagulationstherapie nach der Behandlung mit Ondexxya so bald wie medizinisch sinnvoll wieder aufgenommen werden.
• +Die Sicherheit von Ondexxya wurde bei Patienten, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor dem lebensbedrohlichen Blutungsereignis, das eine Behandlung mit Ondexxya erforderte, thromboembolische Ereignisse oder eine disseminierte intravasale Koagulopathie auftraten, nicht untersucht.
• -Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuell ausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden. Unter Umständen kann Diphenhydramin gegeben werden.
• +Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuell ausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 247 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 352 Patienten in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.
• -In den klinischen Studien an gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfa erhielten, wurde weder über schwerwiegende noch über schwere Nebenwirkungen berichtet. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe Tabelle 4) mit Symptomen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl, Husten, Geschmacksstörung und Dyspnoe, die innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden nach Infusionsbeginn auftraten. Bei den untersuchten gesunden Probanden kam es bei Frauen zu mehr Nebenwirkungen (vor allem infusionsbedingte Reaktionen) als bei Männern.
• -In den Studien an gesunden Probanden wurden häufig Anstiege der D-Dimere und Prothrombinfragmente F1+2 auf >2x oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) beobachtet. Diese Anstiege hielten einige Stunden bis einige Tage nach der Gabe an, über thrombotische Ereignisse wurde aber nicht berichtet. Die klinische Relevanz für die Zielpopulation (wegen eines hohen bis sehr hohen Thromboserisikos antikoagulierte Patienten mit nicht kontrollierbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen) ist nicht bekannt.
• +Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 417 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 477 Patienten in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.
• +In den klinischen Studien an gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfa erhielten, betrug die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der mit Andexanet alfa behandelten Gruppe 16.8% und der mit Placebo behandelten Gruppe 12.2%.
• -In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in den klinischen Studien bei den mit Andexanet alfa behandelten gesunden Probanden aufgetreten sind. In der zweiten Spalte sind die Nebenwirkungen aus den Zwischenergebnissen der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4 an 352 Patienten mit akuten, schweren, mit Andexanet alfa behandelten Blutungen aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Auflistung der bei gesunden Probanden und Patienten mit Blutungen aufgetretenen Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse/ bevorzugter Begriff Häufigkeit bei gesunden Probanden Häufigkeit bei Patienten mit Blutungen
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Urtikaria Häufig
• -
• +In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, aus den Zwischenergebnissen der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4 an 477 Patienten mit akuten, schweren, mit Andexanet alfa behandelten Blutungen aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 3: Auflistung der bei Patienten mit Blutungen, die Ondexxya erhielten, aufgetretenen Nebenwirkungen (n = 477)
• +Systemorganklasse/ bevorzugter Begriff Häufigkeit bei Patienten mit Blutungen
• -Hirninfarkt Gelegentlich
• -Apoplektischer Insult Gelegentlich
• -Orthostatischer Schwindel Häufig
• -Kopfschmerz Häufig
• -Ischämischer Schlaganfall Häufig
• -Transitorische ischämische Attacke Gelegentlich
• +Hirninfarkt Häufig
• +Apoplektischer Insult Häufig
• +Ischämischer Schlaganfall Häufig
• +Transitorische ischämische Attacke Gelegentlich
• -Akuter Myokardinfarkt Gelegentlich
• -Herzstillstand Gelegentlich
• -Myokardinfarkt Gelegentlich
• -Palpitationen Häufig
• -
• +Akuter Myokardinfarkt Häufig
• +Myokardinfarkt Häufig
• +Herzstillstand Gelegentlich
• -Tiefe Venenthrombose Gelegentlich
• -Verschluss der Arteria iliaca Gelegentlich
• +Tiefe Venenthrombose Häufig
• +Verschluss der Arteria iliaca Gelegentlich
• -Husten Häufig
• -Dyspnoe Häufig
• -Lungenembolie Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Abdominale Beschwerden Häufig
• -Abdominalschmerz Häufig
• -Mundtrockenheit Häufig
• -Geschmacksstörung Häufig
• -Übelkeit Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pruritus Häufig
• -Generalisierter Pruritus Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Rückenschmerzen Häufig
• -Muskelspasmen Häufig
• +Lungenembolie Häufig
• -Hitzewallungen Sehr häufig
• -Wärmegefühl Sehr häufig
• -Brustkorbbeschwerden Häufig
• -Hyperhidrose Häufig
• -Peripheres Kältegefühl Häufig
• -Fieber Häufig
• -Untersuchungen
• -Vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragmenten F1+2 Sehr häufig
• +Fieber Häufig
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Infusionsbedingte Reaktiona Gelegentlich
• +a Die berichteten Anzeichen/Symptome (Rigor, Schüttelfrost, Hypertonie, Sauerstoffentsättigung, Agitiertheit und Verwirrtheit) waren vorübergehend und von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
• -Nach den Daten von 352 Patienten der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4, bei denen unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor eine akute schwere Blutung auftrat, kam es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden bzw. schweren infusionsbedingten Reaktion. Bei 36 der 352 Patienten mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung zur Erhebung der Sicherheit (10.3%) kam es zu thrombotischen Ereignissen, darunter venöse Thromboembolie (VTE), Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall. Zehn der 36 (27.8%) Patienten hatten zum Zeitpunkt des Ereignisses die antithrombotische Therapie bereits wieder aufgenommen, und alle 36 Patienten waren zum Zeitpunkt der Andexanet alfa-Gabe wegen VTE und/oder Vorhofflimmerns in der Vorgeschichte antikoaguliert worden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 50/477 (11%) Patienten zu einem oder mehreren der folgenden thrombotischen Ereignisse: Schlaganfall (22/50), tiefe Venenthrombose (12/50), Myokardinfarkt (9/50), Lungenembolie (5/50) und transitorische ischämische Attacke (2/50). Die mediane Zeitspanne bis zu einem thrombotischen Ereignis betrug 10 Tage. Bei 19 von 50 Patienten mit thrombotischem Ereignis trat dieses in den ersten 3 Tagen auf. Von den 477 Patienten, die mit Ondexxya behandelt wurden, erhielten 308 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mindestens eine Dosis eines Antikoagulans als prophylaktische Massnahme. Von diesen 308 Patienten hatten 15 (5%) ein thrombotisches Ereignis nach der Wiederaufnahme der Antikoagulationsbehandlung, während von den 169 Patienten, die keine Antikoagulationsbehandlung als prophylaktische Massnahme erhielten, 35 (21%) ein thrombotisches Ereignis hatten.
• +Bei 417 gesunden Freiwilligen, die FXa-Hemmer erhielten und mit Ondexxya behandelt wurden, wurden keine thrombotischen Ereignisse beobachtet.
• -Die Wirkungen von Andexanet alfa können über pharmakodynamische Marker, darunter freie Fraktion des verfügbaren FXa-Inhibitors sowie die Wiederherstellung der Thrombinbildung, gemessen werden.
• +Die Wirkungen von Andexanet alfa können durch Assays für die Anti-FXa-Aktivität, die freie Fraktion des FXa-Inhibitors sowie die Thrombinbildung gemessen werden.
• -In prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien an gesunden Probanden wurden die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildung benötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa für FXa-Inhibitoren (Apixaban oder Rivaroxaban) mit modifizierten Tests bestimmt, die nicht im Handel erhältlich sind.
• -Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wurde innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Bolusgabe erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus gefolgt von einer Dauerinfusion bewirkte eine anhaltende Abnahme der Anti-FXa-Aktivität. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte dosisabhängig etwa zwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte oder darüber hinaus zurück.
• -Bei Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, erfolgte die maximale Abnahme der Konzentration an ungebundenem FXa-Inhibitor rasch (innerhalb von zwei Minuten nach dem Ende der Bolusgabe) und blieb während der Dauerinfusion erhalten; anschliessend stieg die Konzentration im Zeitverlauf wieder allmählich an und erreichte etwa zwei Stunden nach Infusionsende ein Maximum.
• +Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, an die FXa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban, Edoxaban und den ATIII-Enoxaparin-Komplex zu binden, hemmt Andexanet alfa nachweislich die TFPI-Aktivität. Die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildung benötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa wurden in Dosisfindungsstudien an gesunden Probanden bestimmt.
• +Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer zweistündigen Dauerinfusion, bewirkte eine rasche Abnahme der Anti-FXa-Aktivität (innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Bolusgabe); anschliessend blieb die reduzierte Anti-FXa-Aktivität während der gesamten Dauerinfusion erhalten. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte etwa zwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte zurück, während die TFPI-Aktivität im Plasma zwischen 72 und 93 Stunden nach der Gabe von Andexanet alfa wieder die Werte vor der Behandlung erreichte.
• -Die Plasma-TFPI-Aktivität war nachweislich über 10 bis 20 Stunden nach Andexanet alfa-Gabe gehemmt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung im Hinblick auf die Aufrechterhaltung der Thrombinbildung und das Potenzial für eine prothrombotische Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung
• -Die Andexanet alfa-Bolusstärken, die notwendig sind, um die mittleren Konzentrationen von ungebundenem Apixaban (400 mg-Bolus) und ungebundenem Rivaroxaban (800 mg-Bolus) auf Spiegel unterhalb des jeweils erwarteten Schwellenwerts, bei dem keine antikoagulatorische Wirkung mehr nachweisbar ist, abzusenken, waren bei Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) im Vergleich zu Apixaban (5 mg zweimal täglich) aufgrund der unterschiedlichen PK-Kenngrössen und Dosisstufen des jeweiligen FXa-Inhibitors doppelt so hoch.
• +Der Anstieg der TF-initiierten Thrombinbildung über den Ausgangswert (vor der Antikoagulation) trat innerhalb von 2 Minuten nach einer Bolusverabreichung von Andexanet alfa auf und blieb während der gesamten Dauer der kontinuierlichen Infusion bestehen. Die TF-initiierte Thrombinbildung war bei den direkten FXa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban mindestens 22 Stunden lang und bei Enoxaparin bis zu 15 Stunden lang höher als bei Placebo. Die anhaltende Erhöhung der Thrombinbildung über den Ausgangsbereich hinaus und die anhaltende Erhöhung gegenüber Placebo wurden in einem durch Kontakt aktivierten Thrombinbildungstest (ein Test, der nicht durch die TF-TFPI-Interaktion beeinflusst wird) nicht beobachtet.
• +Populationspharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD-)Modellierung und Simulation
• +PK/PD-Modellierung und Simulationen beruhen auf dem Wechselspiel zwischen der Andexanet alfa- PK und der FXa-Inhibitor-PK sowie auf den Beziehungen zwischen Biomarkern, in diesem Fall Anti- FXa-Aktivität, TFPI-Aktivität und ETP. Hinsichtlich des unterschiedlichen Effekts der Antikoagulantien Apixaban oder Rivaroxaban, der von der Anti-TFPI-Wirkung abhängigen Dauer der Aufhebung der Antikoagulation und der Notwendigkeit einer Dauerinfusion bleiben Unsicherheiten. Die Genauigkeit von Simulationen bei Patienten mit Blutungen ist aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität geringer als die bei gesunden Probanden.
• -Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A) und Rivaroxaban (B) antikoagulierten gesunden Probanden
• +Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A - Studie 14-503) und Rivaroxaban (B - Studie 14-504) antikoagulierten gesunden Probanden
• -Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung
• -In der Studie 14-505 (ANNEXA-4), einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase IIIb/IV, wurde Ondexxya bei 352 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor angewendet, bei denen es zu einer akuten schweren Blutung kam. Die beiden co-primären Endpunkte sind: a) prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende und b) Rate einer guten oder sehr guten (im Vergleich zu einer unzureichenden oder fehlenden) hämostatischen Wirksamkeit innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion, bewertet von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee).
• -In einer aktualisierten Zwischenanalyse wurden Daten von 352 Patienten ausgewertet.
• -Etwa die Hälfte der Patienten waren Männer und das mittlere Alter betrug 77.4 Jahre. Die meisten Patienten hatten zuvor entweder Apixaban (194/352; 55.1%) oder Rivaroxaban (128/352; 36.4%) erhalten und erlitten entweder eine ICH (230/352; 65.3%) oder eine gastrointestinale (GI) Blutung (94/352; 26.7%).
• -297/352 Patienten (84.4%) erhielten Andexanet alfa in der niedrigen Dosierung, während 55 Patienten (15.6%) Andexanet in der hohen Dosierung erhielten.
• -Von den 352 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden 249 (70.7%) in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Bei diesen Patienten betrug die mediane Baseline-Anti-FXa-Aktivität 149.7 ng/ml bei den mit Apixaban behandelten Patienten und 211.8 ng/ml bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten. Die mediane Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug für Apixaban -93.4% (95%-KI: -94.3%; -92.4%) und für Rivaroxaban -92.5% (95%-KI: -94.2%; -90.3%).
• -Die hämostatische Wirksamkeit war bei 81.9% der 249 Patienten gut oder sehr gut.
• -Die aktualisierte Zwischenanalyse ergab, dass die Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (Surrogatparameter) für das Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit im Gesamtpatientenkollektiv keinen prädiktiven Wert hat.
• -Todesfälle
• -In der Studie ANNEXA-4 verstarben von den Patienten im Sicherheitskollektiv mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung (N = 351) 54 (15.4%). Die 30-Tage-Sterberate betrug 16.2% (37/229) bei den Patienten mit ICH, 12.8% (12/94) bei den Patienten mit GI Blutungen und 17.9% (5/28) bei den Patienten mit anderen Blutungsarten. Die 30-Tage-Sterberate betrug 20.1% (44/219) bei den Patienten >75 Jahre und 7.6% (10/132) bei den Patienten ≤75 Jahre. Nach geographischer Region ausgewertet, betrug die Sterberate 22.1% (31/140) bei den in der Europäischen Union rekrutierten Patienten gegenüber 10.9% (23/211) bei den in Nordamerika rekrutierten Patienten. Im Vergleich zu den in Nordamerika rekrutierten Patienten waren die in der EU rekrutierten Patienten signifikant älter (79.0 Jahre vs. 76.3 Jahre) und wiesen häufiger eine ICH als Indexereignis auf (72.9% vs. 59.0%), und mehr ICH waren bei den in der EU rekrutierten Patienten intraparenchymal (54.9% vs. 34.4%). Zu den kardiovaskulären Todesursachen (n = 27) gehörten: hämorrhagischer Schlaganfall (n = 6), ischämischer Schlaganfall (n = 5), plötzlicher Herztod (einschliesslich Fälle ohne Zeugen) (n = 5), mechanisches Herzversagen/Pumpversagen (n = 4), Myokardinfarkt (n = 2), andere Blutung als hämorrhagischer Schlaganfall (n = 1) sowie sonstige kardiovaskuläre Ursachen (n = 4). Zu den nicht kardiovaskulär bedingten Todesfällen (n = 27) gehörten: respiratorische Insuffizienz (n = 5), Infektion/Sepsis (n = 5), Unfall/Trauma (n = 2), Krebs (n = 1) sowie sonstige/nicht-vaskuläre Ursachen (n = 14).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 36 von 352 (10.3%) Patienten zu insgesamt 42 thromboembolischen Ereignissen: apoplektischer Insult (cerebrovascular accident, CVA) (15/42; 35.7%), tiefe Venenthrombose (13/42; 33.1%), akuter Myokardinfarkt (8/42; 19.0%), Lungenembolie (5/42; 11.9%) und transitorische ischämische Attacke (1/42; 2.4%). Die mediane Zeitspanne bis zum jeweiligen Ereignis betrug neun Tage. Bei insgesamt 33.3% der Patienten mit thromboembolischen Ereignissen (12/36) trat das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen auf. Bei 10 der 209 Patienten (4.8%), bei denen vor einem thrombotischen Ereignis die Antikoagulation bereits wiederaufgenommen worden war, trat ein thromboembolisches Ereignis auf. Zum Zeitpunkt des Ereignisses standen 10/36 Patienten (27.8%) bereits wieder unter einer antithrombotischen Therapie. Das Auftreten thromboembolischer Ereignisse war zwischen den Patienten >75 Jahre (11.0%: 24/219) und den Patienten ≤75 Jahre (9.1%: 12/132) grundsätzlich vergleichbar.
• -Bei den 223 gesunden Probanden, die FXa-Inhibitoren erhielten und mit Andexanet alfa behandelt wurden, wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet. Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker F1+2, TAT und D-Dimere beobachtet. Allerdings wurden diese Marker bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten nicht gemessen, und ihre Relevanz für Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.
• +Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung (Study 14-505 ANNEXA-4)
• +In einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten Studie wurde Ondexxya bei 477 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor angewendet, die mit einer akuten schweren Blutung vorstellig wurden, von denen 419 Apixaban oder Rivaroxaban erhielten. Die co-primären Endpunkte waren: a) prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität während der Behandlung von Baseline bis zum Nadir zwischen dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende und b) Rate einer wirksamen Hämostase 12 Stunden nach der Infusion, beurteilt von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee), die für die Anti-FXa-Aktivitätsspiegel verblindet war.
• +Von den 477 Patienten, die Ondexxya erhielten, waren 347 Patienten im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar, was definiert war als Patienten, die 1) eine Baseline-Anti-FXa-Aktivität von mindestens 75 ng/ml unter Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban, mindestens 40 ng/ml unter Edoxaban oder mindestens 0.25 I.E./ml unter Enoxaparin aufwiesen und 2) die Eignungskriterien für akute schwere Blutungen erfüllten.
• +Die mediane (95%-Konfidenzintervall [KI]) Abnahme der Anti-FXA-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug -93% (-94%, -92%) für Apixaban, und -94% (-95%; -93%) für Rivaroxaban. Von den 347 Patienten in der Wirksamkeitspopulation waren 340 laut der unabhängigen Kommission im Hinblick auf eine wirksame Hämostase auswertbar. Insgesamt war die hämostatische Wirksamkeit bei 80% der 340 Patienten, bei 79 % der 169 Patienten, die Apixaban erhielten, und bei 80 % der 127 Patienten, die Rivaroxaban erhielten, gut oder ausgezeichnet.
• +In der Studie ANNEXA-4 traten unter den 477 Patienten in der Sicherheitspopulation 81 (17%) Todesfälle auf. Es gab 41 Todesfälle kardiovaskulärer Ursache im Zusammenhang mit einer Blutung, 20 Todesfälle kardiovaskulärer Ursache ohne Zusammenhang mit einer Blutung, 15 Todesfälle nicht-kardiovaskulärer Ursache und 5 Todesfälle mit unklarer oder unbekannter Ursache. Die durchschnittliche Zeit bis zum Tod betrug 15 Tage nach der Behandlung. Von den 81 verstorbenen Patienten war die Blutungsart bei 60 (74%) eine intrakranielle Blutung, bei 15 (19%) eine gastrointestinale Blutung und bei 6 (7%) eine andere Blutungsart.
• +Eine Verbesserung der Hämostase wurde nicht in einer kontrollierten Studie belegt. Für Ondexxya wurde bei Blutungen im Zusammenhang mit anderen FXa-Inhibitoren als Apixaban oder Rivaroxaban keine Wirksamkeit gezeigt.
• -345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Bislang war das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörper gegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.5% bzw. 20/236 Patienten) vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
• +345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörper gegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.0% bzw. 25/314 Patienten) war vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
• +Zeitlicher Verlauf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität
• +Der zeitliche Verlauf der Verabreichung von Ondexxya war in den Studien mit gesunden Probanden und in der Studie ANNEXA-4 mit Patienten mit Blutungen einheitlich. Im Vergleich zum Ausgangswert kam es zu einer raschen und deutlichen Abnahme der Anti-FXa-Aktivität nach der Ondexxya-Bolusgabe. Diese Abnahme hielt bis zum Ende der Ondexxya-Dauerinfusion an. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte etwa 2 Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte zurück. Anschliessend nahm die Anti-FXa-Aktivität mit einer ähnlichen Geschwindigkeit ab wie die Clearance der FXa-Inhibitoren.
• +Insgesamt 128 Patienten in der Studie ANNEXA-4 waren antikoaguliert und wiesen erhöhte Ausgangswerte von Anti-FXa auf (> 150 ng/ml für Apixaban und Edoxaban, > 300 ng/ml für Rivaroxaban und > 1,0 IU/ml für Enoxaparin). Nach der Verabreichung von Ondexxya kam es bei diesen Patienten zu einer Reduktion der Anti-FXa-Aktivität, die im Median 96 % für Rivaroxaban und 92 % für Apixaban betrug.
• +
• -In Phase II-Studien mit Andexanet alfa in Gegenwart direkter FXa-Inhibitoren wurde dieselbe dosisproportionale Pharmakokinetik über den vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich belegt, wobei diese Beurteilung sowohl für die Cmax als auch für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa eine Stunde erfolgte. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) und das Verteilungsvolumen (Vd) bei subtherapeutischen Spiegeln nahmen mit der Dosis ab, was für die Sättigung eines Kompartiments mit hoher Affinität spricht. Darin spiegelt sich wahrscheinlich die Bindung an den endothelzellgebundenen TFPI wider, das einzige endogene Molekül, von dem bekannt ist, dass es Andexanet alfa bindet. In therapeutischen Konzentrationen beeinflussten FXa-Inhibitoren die Pharmakokinetik von Andexanet alfa nicht.
• +Die Exposition von Andexanet alfa in der hohen und der niedrigen Dosis ist dosisproportional und basiert auf der Beurteilung von AUC0-∞, AUC0-last und Cmax. Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Patienten mit Blutungen aus Gründen der Durchführbarkeit nicht untersucht.
• -Das Vd von Andexanet alfa beträgt 5.3 ±2.6 l und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.
• +Der geometrische Mittelwert (± SD) des Verteilungsvolumens (Vdss) von Andexanet alfa beträgt 9,47 l (min: 6,08, max.: 15,3) für die Dosierung von 400 mg und 8,94 l (min: 5,36, max.: 23.1) für die Dosierung von 800 mg und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.
• -Die Clearance (l/h) von Andexanet alfa beträgt etwa 4.4 ±1.2 l/h, wobei die renale Elimination gering ist. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen vier und sieben Stunden. Ausgehend von dem, was über die Dispositionskinetik von nativem FXa bekannt ist, wird Andexanet alfa wahrscheinlich im Plasma rasch durch endogene Proteasen abgebaut, entsprechend seiner relativ kurzen effektiven Halbwertszeit (eine Stunde).
• +Die Clearance (l/h) von Andexanet alfa beträgt 6,52 (min: 4,21, max.: 9,13) l/h für die Dosierung von 400 mg und 6,29 l/h (min: 3,83, max.: 13.9) für die Dosierung von 800 mg, wobei die renale Elimination gering ist. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 3,78 h (min: 2,59, max.: 6,39) für die Dosierung von 400 mg und 4,24 h (min: 2,47, max.: 6,52) für die Dosierung von 800 mg. Ausgehend von dem, was über die Dispositionskinetik von nativem FXa bekannt ist, wird Andexanet alfa wahrscheinlich im Plasma rasch durch endogene Proteasen abgebaut, entsprechend seiner relativ kurzen effektiven Halbwertszeit (eine Stunde).
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nicht durchgeführt.
• +Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nicht durchgeführt. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Adexanet alfa hinsichtlich einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt.
• -Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) ist bei 2-8 ºC für 16 Stunden belegt. Nach Überführung in den Infusionsbeutel kann die rekonstituierte Lösung bei Bedarf für weitere acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• +Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) ist bei Raumtemperatur für 8 Stunden oder bei 2–8 °C für 24 Stunden belegt. Die rekonstituierte Lösung im Infusionsbeutel ist bei Raumtemperatur 8 Stunden lang stabil. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt nach der Rekonstitution sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
• -·grosse sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml). Wenn zur Verabreichung eine Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.
• -·Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (150 ml oder grösser) zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über Infusionsbeutel).
• +·grosse sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml). Wenn zur Verabreichung eine Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.
• +·Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (250 ml oder kleiner) zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über Infusionsbeutel).
• -9.Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das gebrauchsfertige Arzneimittel innerhalb von acht Stunden nach der Rekonstitution anzuwenden.
• +9.Rekonstituiertes Ondexxya in Durchstechflaschen ist bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden lang stabil oder kann bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden lang gelagert werden.
• -1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) aufgezogen.
• +1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) aufgezogen.
• -1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) auf.
• -2.Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in geeigneten PO oder PVC Infusionsbeutel.
• +1.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 40 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) auf.
• +2.Überführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in einen geeigneten leeren Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) mit einem Volumen von 250 ml oder weniger.
• -4.Es empfiehlt sich zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Infusionsbeutel zu überführen.
• +4.Es empfiehlt sich zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Infusionsbeutel zu überführen. Obwohl es auch zulässig ist, für den Bolus und die Infusion nur einen PO- oder PVC-Infusionsbeutel zu verwenden, muss beim Wechsel vom Bolus zur Infusion auf die richtige Infusionsgeschwindigkeit geachtet werden.
• +7.Rekonstituiertes Ondexxya in Infusionsbeuteln ist bei Raumtemperatur bis zu acht Stunden stabil.
• -Packungen zu 4 oder 5°Durchstechflaschen (A)
• +Packungsgrösse: 4 oder 5 Durchstechflaschen (A)
• -September 2020
• +Juni 2023