• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen älter als 1 Monat.
• +TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nichtmalignen Erkrankungen angewendet.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner der Untergruppen der älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
• +Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten älter als 1 Monat
• -≤0,5 10,0
• -> 0,5-1,0 12,0
• -> 1,0 14,0
• +< 0,4 10,0
• +≥ 0,4 bis < 0,9 12,0
• +≥ 0,9 14,0
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRECONDI bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.
• +TRECONDI ist für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 1 Monat nicht zugelassen.
• -TRECONDI ist zur intravenösen Anwendung als zweistündige Infusion.
• +TRECONDI wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.
• -•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• -•Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• -•Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• -•Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• -•Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -•Impfung mit Lebendvakzinen
• +·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• +·Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• +·Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• +·Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +·Impfung mit Lebendvakzinen
• -Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
• -In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 21-24 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
• +Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten (siehe «Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems» unter «Unerwünschte Wirkungen»). Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
• +In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
• -Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. Welche Menge TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
• +Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. In welchem Ausmass TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
• -Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z.B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
• +Orale Mukositis (einschliesslich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschliessender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Population
• -Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• +Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primärer Immundefizienz nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
• +Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nichtmalignen Erkrankungen, insbesondere Immundefizienz) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
• -Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substraten nicht vollständig aus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z.B. Digoxin), die CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
• +Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein (Pgp)-Substraten nicht vollständig aus.
• +Treosulfan bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4, wenn Testosteron als Substrat verwendet wird. Dagegen war Treosulfan ein reversibler Hemmer von CYP2C19 und 3A4, wenn Midazolam als Substrat verwendet wurde. Treosulfan hemmt den Substrattransport über verschiedene Transportproteine nicht, mit Ausnahme von Pgp und MATE2 bei sehr hohen Konzentrationen.
• +Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung sagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5) Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und eine vernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für Pgp voraus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4 oder CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
• +Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit), kann das Wechselwirkungspotential auf „keine Wechselwirkung‟ (AUC-Verhältnis < 1,25) reduziert werden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach der zweistündigen intravenösen Infusion von Trecondi verabreicht werden.
• +
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik „Präklinische Daten“). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Es ist nicht bekannt ob TRECONDI in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn einer Behandlung mit TRECONDI muss abgestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob TRECONDI in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn einer Behandlung mit TRECONDI muss abgestillt werden.
• -TRECONDI kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen. Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
• +TRECONDI kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektionen (13,1 % /11,4 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [39,5 %/30,7 %], Stomatitis [36,0 %/69,3 %], Erbrechen [22,5 %/43,2 %], Diarrhoe [15,6 %/33,0 %], Abdominalschmerz [10,4 %/17 %]), Ermüdung (15,1 %/2,3 %), febrile Neutropenie (11,3 %/1,1 %), Ödeme (7,8 %/0 %), Ausschlag (7,2 %/12,5 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [5,1 %/9,1 %]), Aspartat-Transaminase (AST [4,4 %/8,0 %]), Gamma-Glutamyltransferase (γGT [3,7 %/2,3 %]) und des Bilirubins (18,8 %/5,7 %).
• +Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/pädiatrische Population) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie und anschliessender allo-HSCT waren gastrointestinale Erkrankungen (Stomatitis [36,4 %/66,1 %], Erbrechen [22,5 %/42,1 %], Übelkeit [38,0 %/26,4 %], Diarrhoe [14,4 %/33,1 %], Abdominalschmerz [9,6 %/17,4 %]), Hepatotoxizität (0,3 %/26,4 %), Anstieg des Bilirubins (17,1 %/6,6 %), Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (14,7 %/1,7 %), Ausschlag einschliesslich makulopapulöser Ausschlag (5,9 %/13,2 %), Pyrexie (4,1 %/13,2 %), Infektionen (inklusive Sepsis) insgesamt (10,1 %/11,6 %), Anstieg der Alanin-Transaminase (ALT [4,9 %/10,7 %]), Pruritus (2,8 %/10,7 %), febrile Neutropenie (10,1 %/1,7 %), Alopezie (1,5 %/9,9 %), verminderter Appetit (8,0 %/0,8 %), sowie Anstieg der Aspartat-Transaminase (AST [4,1 %/6,6 %]) und Ödeme (6,2 %/0,8 %).
• -Folgende Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 564 Patienten), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100), selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Folgende Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 613 Patienten), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• +Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (13,1%)
• -Häufig: Sepsisa, C-reaktives Protein erhöht
• -Nicht bekannt: Septischer Schockc
• +Häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (Alle Grade: 8,2%, Grad 3 oder höher: 4,2%), Sepsisa (Alle Grade: 2,0%, Grad 3 oder höher: 2,0%) Creaktives Protein erhöht (Alle Grade: 1,6%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
• +Nicht bekannt: Septischer Schock
• -Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%), febrile Neutropenie (11,3%)
• -Erkrankungen des Immunsystems*
• -Häufig: Überempfindlichkeit
• +Sehr häufig: Myelosuppression (Alle Grade: 100%), Panzytopenie (Alle Grade: 100%), febrile Neutropenie (Alle Grade: 10,1%, Grad 3 oder höher: 10,0%)
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeit (Alle Grade: 1,1%)
• -Häufig: Verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
• -Gelegentlich: Hyperglykämie
• -Nicht bekannt: Azidoseb, eingeschränkte Glukosetoleranz, Elektrolytungleichgewicht
• +Häufig: Verminderter Appetit (Alle Grade: 8,0%, Grad 3 oder höher: 1,6%), Gewichtszunahme (Alle Grade: 1,8%), Gewichtsverlust (Alle Grade: 1,1%)
• +Gelegentlich: Eingeschränkte Glukosetoleranz einschliesslich Hyperglykämie und Hypoglykämie (Alle Grade: 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Azidoseb (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,3%)
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich: Verwirrtheitszustand
• -Nicht bekannt: Agitiertheit
• +Häufig: Schlaflosigkeit (Alle Grade: 1,0%)
• +Gelegentlich: Verwirrtheitszustand (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,2%)
• -Häufig: Kopfschmerz, Schwindel
• -Gelegentlich: Periphere sensorische Neuropathie
• -Nicht bekannt: Enzephalopathie, intrakranielle Blutung, extrapyramidale Erkrankung, Synkope, Parästhesie
• +Häufig: Kopfschmerz (Alle Grade: 4,9%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Schwindel (Alle Grade: 2,9%)
• +Gelegentlich: Periphere sensorische Neuropathie (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), intrakranielle Blutung (Alle Grade 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Enzephalopathie (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), extrapyramidale Erkrankung (Alle Grade: 0,3%), Synkope (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Parästhesie (Alle Grade: 0.3%)
• +Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
• +Gelegentlich: Vertigo (Alle Grade: 0,5%)
• -Häufig: Herzrhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)
• -Nicht bekannt: Herzstillstand, Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt, Perikarderguss
• -Gefäßerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Flush
• -Gelegentlich: Hämatom, Hypotonie
• -Nicht bekannt: Embolie, Blutung
• +Häufig: Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie) (Alle Grade: 3,6%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
• +Gelegentlich: Herzstillstand (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Herzinsuffizienz (Alle Grade: 0.2%), Myokardinfarkt (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Perikarderguss (Alle Grade: 0,2%)
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie (Alle Grade: 2,8%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Hypotonie (Alle Grade: 1,1%), Flush (Alle Grade: 1,0%)
• +Gelegentlich: Hämatom (Alle Grade: 0,7%), Embolie (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0.2%)
• -Häufig: Dyspnoe, Epistaxis
• -Gelegentlich: Pneumonitis, Pleuraerguss, Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung, Husten, Kehlkopfschmerz, Schluckauf
• -Nicht bekannt: Schmerzen im Oropharynx, Hypoxie, Dysphonie
• +Häufig: Epistaxis (Alle Grade: 4,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Dyspnoe (Alle Grade; 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%)
• +Gelegentlich: Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Schluckauf (Alle Grade: 0,8%), Pleuraerguss (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Pneumonitis (Alle Grade: 0,5%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schmerzen im Oropharynx (Alle Grade: 0,5%), Kehlkopfschmerz (Alle Grade: 0,3%), Husten (Alle Grade: 0,3%), Dysphonia (Alle Grade: 0,3%)
• -Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (36,0%), Diarrhoe (15,6%), Übelkeit (39,5%), Erbrechen (22,5%), Abdominalschmerz (10,4%)
• -Häufig: Mundschmerzen, Gastritis, Dyspepsie, Obstipation, Dysphagie
• -Gelegentlich: Mundblutung, aufgetriebener Bauch, ösophageale oder gastrointestinale Schmerzen, Mundtrockenheit
• -Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutung, neutropene Kolitis, Ösophagitis, Analentzündung, Mundulzeration
• +Sehr häufig: Übelkeit (Alle Grade: 38,0%, Grad 3 oder höher: 3,8%), Stomatitis/Mukositis (Alle Grade 36,4% , Grad 3 oder höher: 5,7%), Erbrechen (Alle Grade: 22,5%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Diarrhoe (Alle Grade: 14,4%, Grad 3 oder höher: 1,6%)
• +Häufig: Abdominalschmerz (Alle Grade: 9,6%, Grad 3 oder höher: 1,5%), Obstipation (Alle Grade: 2,9%), Dyspepsie (Alle Grade: 2,6%), Dysphagie (Alle Grade: 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Mundschmerzen (Alle Grade: 1,1%, Grad 3 oder höher: 0,5%), Gastritis (Alle Grade: 1,0%), ösophageale oder gastrointestinale Schmerzen (Alle Grade: 1,0%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
• +Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch (Alle Grade: 0,8%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 0,8%), Mundblutung (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Magenblutung (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), neutropene Kolitis (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Ösophagitis (Alle Grade: 0,3%), Analentzündung (Alle Grade: 0,3%)
• -Sehr häufig: Bilirubin erhöht (18,8%)
• -Häufig: Transaminasen (ALT/AST) und γGT erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht,
• -Gelegentlich: Lebervenenverschlusskrankheit, Lebertoxizität
• -Nicht bekannt: Leberversagen, Hepatomegalie, Leberschmerzen
• +Sehr häufig: Bilirubin erhöht (Alle Grade: 17,1%, Grad 3 oder höher: 3,9%)
• +Häufig: Transaminasen (ALT/AST) (Alle Grade: 9,0%, Grad 3 oder höher: 5,9%) und γGT (Alle Grade: 2,9%, Grad 3 oder höher: 2,0%) erhöht
• +Gelegentlich: Lebervenenverschlusskrankheit (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,2%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,3%), Hepatozoxizität (Alle Grade: 0,3%; Grad 3 oder höher: 0,2%), Hepatomegalie (Alle Grade: 0,3%)
• -Häufig: Makulopapulöser Ausschlag, Purpura, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus, Alopezie
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, Dermatitis acneiform, Ausschlag, Hyperhidrose
• -Nicht bekannt: Generalisiertes Erythem, Dermatitis, Hautnekrose oder Hautulkus, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)d, trockene Haut
• +Häufig: Makulopapulöser Ausschlag (Alle Grade: 5,2%, Grad 3 oder höher: 0,7%), Purpura (Alle Grade: 3,4%, Grad 3 oder höher: 0,2), Erythem (Alle Grade: 3,1%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Pruritus (Alle Grade: 2,8%), Alopezie (Alle Grade: 1,5%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Alle Grade: 1,3%)
• +Gelegentlich: Erythema multiforme (Alle Grade: 0,7%), Dermatitis acneiform (Alle Grade: 0,7%), Ausschlag (Alle Grade: 0,7%), trockene Haut (Alle Grade: 0,5%), Hautnekrose (Alle Grade: 0,2%, Grad 3 oder höher: 0,2%) oder Hautulkus (Alle Grade: 0,2%), Dermatitis (Alle Grade: 0,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Hauthyperpigmentierung (Alle Grade: 0,3%)d
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
• -Nicht bekannt: Muskelschwäche
• +Häufig: Schmerz in einer Extremität (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Rückenschmerzen (Alle Grade: 1,3%), Knochenschmerzen (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Arthralgie (Alle Grade: 1,0%, Grad 3 oder höher: 0,2%)
• +Gelegentlich: Myalgie (Alle Grade: 0,8%)
• -Häufig: Akute Nierenschädigung, Hämaturie
• -Nicht bekannt: Nierenversagen, Zystitisc, Dysurie; Kreatinin im Blut erhöht
• +Häufig: Hämaturie (Alle Grade: 1,5%, Grad 3 oder höher: 0,3%), akute Nierenschädigung (Alle Grade: 1,3%, Grad 3 oder höher: 0,7%)
• +Gelegentlich: Schmerzen im Harnwegsbereich (Alle Grade: 0,5%), Nierenversagen (Alle Grade: 0,2%), Dysurie (Alle Grade: 0,3%)
• +Nicht bekannt: hämorrhagische Zystitisc
• -Sehr häufig: Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (15,1%)
• -Häufig: Ödeme, Pyrexiee, Schüttelfrost
• -Gelegentlich: Nicht herzbedingte Brustkorbschmerzen, Schmerzen
• -Nicht bekannt: Reaktion an der Injektionsstelle, Kältegefühl, Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut erhöht
• +Sehr häufig: Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (Alle Grade: 14,7%, Grad 3 oder höher: 1,1%)
• +Häufig: Ödeme (Alle Grade: 6,2%), Pyrexiee (Alle Grade: 4,1%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schüttelfrost (Alle Grade: 1,3%)
• +Gelegentlich: Nicht herzbedingte Brustkorbschmerzen (Alle Grade: 0,7%, Grad 3 oder höher: 0,2%), Schmerzen (Alle Grade: 0,5%)
• +Untersuchungen
• +Gelegentlich: Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut erhöht (Alle Grade: 0,3%)
• -c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung
• +c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*):
• -Infektionen
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 13,1 % (74/564). Die häufigste Art war eine Lungeninfektion (12/74 [16,2 %]). Die Erreger waren Bakterien (e.g. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z.B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes) und Pilze (z.B. Candida). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten, die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 (7,7 %) behandelt wurden.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Infektionen insgesamt
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 10,1 % (62/613). Dies schliesst die Inzidenz von bakteriellen, viralen und mykotischen Infektionen (50/613; 8,1 %) und für Sepsis insgesamt (12/613; 2 %) ein. Die häufigste Infektionsart war eine Lungeninfektion (10/62 [16,1 %]). Die Erreger waren Bakterien (z.B. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Pilze (z. B. Candida). Sepsis insgesamt umfasst Sepsis (9/613; 1,5 %), Staphylokokken-Sepsis (2/613; 0,3 %) und Enterokokken-Sepsis (1/613; 0,2 %). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten (8,1 %), die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 behandelt wurden.
• -Von den 564 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.
• +Von den 613 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.
• -Bei 67 der 564 erwachsenen Patienten (11,9 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (11,3 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,1 %).
• -Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 14 g/m².
• +Bei 62 der 613 erwachsenen Patienten (10,1 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (10,1 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,4 %). Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 14 g/m².
• -Herzerkrankungen wurden bei 25 Patienten (4,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,2 %), Sinustachykardie (0,9 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,4 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,4 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,7 %) beobachtet.
• +Herzerkrankungen wurden bei 21 Patienten (3,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,0 %), Sinustachykardie (0,8 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,3 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,3 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,6 %) beobachtet.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 357 Patienten (63,3 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (39,5 %), Stomatitis (36,0 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (15,6 %) und Bauchschmerzen (10,4 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % bzw. 5,5 % jeweils) beobachtet.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 379 Patienten (61,8 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (38,0 %), Stomatitis (36,4 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (14,4 %) und Bauchschmerzen (9,6 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % bzw. 6,7 % jeweils) beobachtet.
• -Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,9 % (5/564). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² TRECONDI täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Folgende Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 88 Patienten, medianes Alter 8 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100), selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,8 % (5/613). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² TRECONDI täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.
• +Pädiatrische Population
• +Folgende Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 121 Patienten, medianes Alter 7 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• +Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (11,4%)
• +Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (Alle Grade: 11,6%, Grad 3 oder höher: 5,0%)
• +Häufig: C-reaktives Protein erhöht (Alle Grade: 2,5%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
• -Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignoma
• +Nicht bekannt (auch Grad 3 oder höher): Behandlungsbedingtes sekundäres Malignoma
• -Nicht bekannt: Febrile Neutropenie
• +Häufig: Febrile Neutropenie (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
• -Nicht bekannt: Alkalose, Elektrolytungleichgewicht, Hypomagnesiämie
• +Gelegentlich: Alkalose (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Elektrolytungleichgewicht (Alle Grade: 0,8%), Hypomagnesiämie (Alle Grade: 0,8%), verminderter Appetit (Alle Grade: 0,8%)
• -Nicht bekannt: Kopfschmerz, Parästhesie, Krampfanfall
• +Häufig: Kopfschmerz (Alle Grade: 2,5%), Parästhesie (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
• +Gelegentlich: Krampfanfall (Alle Grade: 0,8%)
• -Nicht bekannt: Bindehautblutung, trockenes Auge
• -Gefäßerkrankungen
• -Nicht bekannt: Kapillarlecksyndrom, Hypertonie, Hypotonie
• +Gelegentlich: Bindehautblutung (Alle Grade: 0,8%), trockenes Auge (Alle Grade: 0,8%)
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hypertonie (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hypotonie (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis
• -Nicht bekannt: Hypoxie
• +Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (Alle Grade: 4,1%), Epistaxis (Alle Grade: 4,1%)
• +Gelegentlich: Hypoxie (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Husten (Alle Grade: 0,8%)
• -Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (69,3%), Diarrhoe (33,0%), Übelkeit (30,7%), Erbrechen (43,2%), Abdominalschmerz (17%)
• -Häufig: Dysphagie, Mundschmerzen
• -Nicht bekannt: Neutropene Kolitis, Analentzündung, Dyspepsie, Proktitis, gastrointestinale Schmerzen, Obstipation
• +Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (Alle Grade: 66,1%, Grad 3 oder höher: 32,2%), Erbrechen (Alle Grade: 42,1%, Grad 3 oder höher: 4,1%), Diarrhoe (Alle Grade: 33,1%, Grad 3 oder höher: 7,4%), Übelkeit (Alle Grade: 26,4%, Grad 3 oder höher: 8,3%), Abdominalschmerz (Alle Grade: 17,4%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
• +Häufig: Analentzündung (Alle Grade: 3,3%), Dysphagie (Alle Grade: 2,5%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Mundschmerzen (Alle Grade: 2,5%), Dyspepsie (Alle Grade: 1,7%), Proktitis (Alle Grade: 1,7%)
• +Gelegentlich: Neutropene Kolitis (All Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Zahnfleischschmerz (Alle Grade: 0,8%), ösophageale Schmerzen (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Obstipation (Alle Grade: 0,8%)
• -Häufig: Transaminasen (ALT/AST), Bilirubin erhöht
• -Nicht bekannt: Lebervenenverschlusskrankheit, Hepatomegalie, Hepatotoxizität, γGT erhöht
• +Sehr häufig: Hepatotoxizität (Alle Grade: 26,4%), ALT erhöht (Alle Grade: 10,7%, Grad 3 oder höher: 3,3%)
• +Häufig: AST erhöht (Alle Grade: 6,6%, Grad 3 oder höher: 1,7%), Bilirubin im Blut erhöht (Alle Grade: 6,6%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Lebervenenverschlusskrankheit (Alle Grade: 1,7%), Hepatomegalie (Alle Grade: 1,7%), γGT erhöht (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 0,8%)
• -Sehr häufig: Pruritus (11,4 %)
• -Häufig: Dermatitis exfoliativa, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag, Erythem, Hautschmerzen, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)b, Alopezie
• -Nicht bekannt: Hautulkus, Erythema multiforme, Urtikaria, Dermatitis bullosa, Dermatitis acneiform, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Windeldermatitisa
• +Sehr häufig: Pruritus (Alle Grade: 10,7 %)
• +Häufig: Alopezie (Alle Grade: 9,9%, Grad 3 oder höher: 2,5%), makulopapulöser Ausschlag (Alle Grade: 7,4%, Grad 3 oder höher: 2,5%), Ausschlag (Alle Grade: 5,8%), Erythem (Alle Grade: 4,1%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hauthyperpigmentierungb (Alle Grade: 4,1%), Hautschmerzen (Alle Grade: 3,3%), Dermatitis exfoliativa (Alle Grade und Grad 3 oder höher: 2.5%) Urtikaria (Alle Grade: 2,5%), Hautulkus (Alle Grade: 1,7%)
• +Gelegentlich: Erythema multiforme (Alle Grade: 0,8%), Dermatitis bullosa (Alle Grade: 0,8%), Dermatitis acneiform (Alle Grade: 0,8%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Alle Grade: 0,8%)
• +Nicht bekannt: Windeldermatitisa
• -Nicht bekannt: Schmerzen in den Extremitäten
• +Häufig: Schmerz in einer Extremität (Alle Grade: 1,7%)
• -Nicht bekannt: Akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, nicht-infektiöse Zystitis
• +Häufig: Akute Nierenschädigung (Alle Grade: 1,7%, Grad 3 oder höher: 1,7%)
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz (Alle Grade; 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), nicht-infektiöse Zystitis (Alle Grade: 0,8%, Grad 3 oder höher: 0,8%), Hämaturie (Alle Grade: 0,8%)
• -Nicht bekannt: Skrotalerythem
• +Häufig: Penisschmerzen (Alle Grade: 1,7%)
• +Gelegentlich: Skrotalerythem (Alle Grade: 0,8%)
• -Sehr häufig: Pyrexie (14,8%)c
• -Nicht bekannt: Schüttelfrost, Ermüdung, Schmerzen
• +Sehr häufig: Pyrexie (Alle Grade: 13,2%)c
• +Häufig: Schüttelfrost (Alle Grade: 2,5%), Ermüdung (Alle Grade: 1,7%)
• +Gelegentlich: Gesichtsödem (Alle Grade: 0,8%), Schmerzen (alle Grade: 0,8%)
• -a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung
• +a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• -c Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC<1,0 x 109/l.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*)
• +c Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als absolute Neutrophilenzahl<1,0 x 109/l.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 88 pädiatrischen Patienten betrug 11,4% (10/88) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12-17Jahre höher (6/35 [17,1%]) als bei jüngeren Kindern (4/53 [7,5%]).
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 121 pädiatrischen Patienten betrug 11,6% (14/121) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12-17Jahre höher (6/39 [15,4 %]) als bei jüngeren Kindern (7/59 [11,9 %]).
• -Von anderen Prüfärzten wurden fünf Fälle eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie, Ewing-Sarkom) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Alle fünf pädiatrischen Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d.h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen.
• +Es wurde ein Fall eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom) bei einem Kind gemeldet, das etwa 12 Monate zuvor eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung gegen Sichelzellkrankheit erhalten hatte.
• +Von anderen Prüfärzten wurden sechs Fälle eines sekundären Malignoms nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Fünf pädiatrische Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immundefizienz, d. h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen. Sie entwickelten ein myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie und Ewing-Sarkom. Ein Patient mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose entwickelte eine sekundäre juvenile chronische myeloische Leukämie.
• -Die mediane Dauer (25%/75% Perzentile) der Neutropenie betrug 21 (16, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 24 (17, 26) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen.
• +Die mediane Dauer (25%/75% Perzentile) der Neutropenie betrug 22 (17, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 20 (15, 25) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen. Bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen war die mediane Dauer von Neutropenie und Leukopenie des CTCAE-Grades IV in der Treosulfan-Gruppe statistisch signifikant länger als in der Busulfan-Gruppe (20,0 Tage bzw. 19,0 Tage im Vergleich zu 14,5 Tagen)(s. «Myelosuppression» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei einem der 88 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt vier Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen TRECONDI-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Kapitel Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei einem der 121 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primärer Immundefizienz nennt fünf Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen TRECONDI-basierten Konditionierungsschemata auftraten (s. Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die hauptsächliche toxische Wirkung von TRECONDI ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis TRECONDI eine Überdosis darstellen.
• +Die hauptsächliche toxische Wirkung von TRECONDI ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber hinaus können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis TRECONDI eine Überdosis darstellen.
• -Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine TRECONDI-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmaßnahmen zu ergreifen.
• +Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine TRECONDI-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmassnahmen zu ergreifen.
• -L91AB02
• +L01AB02
• -TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Kapitel Pharmakokinetik).
• +TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Non-Inferiority von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 war statistisch belegt. Nach 2 Jahren hatten im Treosulfan Arm 30.9% und im Busulfan Arm 41.7% ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 64% und im Busulfan Arm 50.4% bei einer Hazard Ratio von 0.65 (CI95% 0.47-0.90).
• -Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 71.3% und im Busulfan Arm 56.4%. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52.1% (Grad 3-4: 6.4%) im Treosulfan Arm und 58.8% (Grad 3-4: 9.6%) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 60.1% der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60.7% im Busulfan Arm beobachtet.
• -Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2< 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).
• -Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z.B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
• +Erwachsene Patienten mit malignen Erkrankungen
• +In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko bei Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 268) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 283), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. Vierundsechzig Prozent der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Nichtunterlegenheit von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 wurde statistisch belegt.
• +Nach 24 Monaten hatten im Treosulfan Arm 36,2 % und im Busulfan Arm 48,4 % ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 65,7 % und im Busulfan Arm 51,2 % bei einer Hazard Ratio von 0,64 (95 % KI 0,49-0,84).
• +Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 72,7 % und im Busulfan Arm 60,2 %. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52,8 % (Grad 3-4: 6,4 %) im Treosulfan Arm und 57,2 % (Grad 3-4: 8,1 %) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 61,7 % der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60,3 % im Busulfan Arm beobachtet.
• +Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe II Patienten mit passendem Spender in der Familie [matched related donor, MRD]; HR 1,18 [95 % KI 0,61-2,26]).
• +Erwachsene Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B. Sichelzellkrankheit, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
• -Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich, 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 %-KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
• -Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004)..
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurde bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung). Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
• -Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 %-KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 %-KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 %-KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.
• -Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 %-KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10,0 %), zwei Patienten starben an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten starben aufgrund des Transplantats und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von Transplantat-bedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) beträgt 98,6 % (90 %-KI 93,4-99,7 %). Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten beträgt 2,9 % (90 %-KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten hatten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression beträgt 15,7 % (90 %-KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlungen eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit nicht-malignen Erkrankungen gewährt (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung) bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• +Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 % KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
• +Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfanbasierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004).
• +Pädiatrische Population
• +Pädiatrische Patienten mit malignen Erkrankungen
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel «Dosierung / Anwendung»). Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
• +Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 % KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 % KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 % KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.
• +Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 % KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10.0 %) innerhalb dieses Zeitraums, zwei Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten transplantatbedingt und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,7 %).
• +Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten betrug 2,9 % (90 % KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 15,7 % (90 % KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.
• +Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 85,7 % (90 % KI 77,1-91,2 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 12 (17,1 %), 8 Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung und 4 Patienten transplantatbedingt. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,9 %). Es wurde ein Todesfall aufgrund der Transplantation/einer behandlungsbedingten Ursache bis Tag +100 nach der HSCT festgestellt.
• +Die transplantatbedingte Mortalität nach 24 Monaten betrug 4,6 % (90 % KI 1,8-11,4 %). Sechzehn Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 23,0 % (90 % KI 14,7-31,3 %) in Monat +24.
• +Pädiatrische Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan/Fludarabin ± Thiotepa-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei 51 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen (primäre Immundefizienz, Hämoglobinopathie, angeborene Stoffwechselstörung oder Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen) näher untersucht. Die Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Das Dosierungsschema wurde während der Studie hinsichtlich der für die unterschiedlichen Dosen angewandten KOF-Kategorien angepasst, weswegen 2 Patienten eine gegenüber dem ursprünglichen Dosierungsschema höhere Dosis erhielten. Als aktive Kontrollgruppe dienten 50 auswertbare Patienten, die mit dem Referenz-Konditionierungsschema Busulfan/Fludarabin ± Thiotepa behandelt wurden. Die Busulfan-Dosis wurde an das Körpergewicht des Patienten angepasst; an den Tagen -7, -6, -5 und -4 wurden 3,2 bis 4,8 mg/kg/Tag verabreicht. Die meisten Studienteilnehmer (84 % in beiden Armen) erhielten das intensivierte Behandlungsschema mit Thiotepa – verabreicht als 2 Einzeldosen zu 5 mg/kg/Körpergewicht an Tag -2. Das Alter der meisten Patienten lag zwischen 28 Tagen und 11 Jahren (88,2 % im Treosulfan-Arm und 80 % im Busulfan-Arm). In dieser Studie erfolgte keine Kontrolle des Alpha-Fehlers für multiple Tests. Die Inzidenz einer Freiheit von transplantatbedingter (behandlungsbedingter) Mortalität bis Tag +100 (primärer Endpunkt) betrug im Treosulfan-Arm 100,0 % (90 % KI 94,3–100,0 %) und 90,0 % (90 % KI 80,1–96,0 %) im Busulfan-Arm. Nach 3 Jahren betrug die transplantatbedingte Mortalität 3,9 % (90 % KI 1,2–12,0 %) unter Treosulfan und 14,0 % (90 % KI 7,8–24,5 %) unter Busulfan. Das Gesamtüberleben nach 1 Jahr lag bei 96,1 % (90 % KI 88,0–98,8 %) unter Treosulfan und bei 88,0 % unter Busulfan (90 % KI 77,9–93,7 %). Nach 3 Jahren lag das Gesamtüberleben im Treosulfan-Arm bei 94,1 % (90 % KI 85,4–97,7 %) und im Busulfan-Arm bei 86,0 % (90 % KI 75,5–92,2 %). Bei insgesamt 2 Patienten (3,9 %) im Treosulfan-Arm und 2 Patienten (4,0 %) im Busulfan-Arm kam es zu einem primären Transplantatversagen, während ein sekundäres Transplantatversagen bei 9 Patienten (18,4 %) berichtet wurde, die die Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung erhielten. Unter Busulfan-basierter Konditionierungstherapie trat kein Fall von sekundärem Transplantatversagen auf. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus war zwischen den Gruppen an Tag +28 vergleichbar. Im weiteren Verlauf nahm die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus in beiden Gruppen ab, wobei der vollständige Spender-Chimärismus innerhalb der Treosulfan-behandelten Patienten insgesamt weniger beständig war.
• -Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± SD) bei erwachsenen Patienten nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
• +Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) bei erwachsenen Patienten nach einer 2stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
• -Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel Präklinische Daten). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
• +Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
• -Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S) -1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)--1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
• -In Konzentrationen bis zu 100 µM hat Treosulfan keine eindeutige Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 in vitro. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Treosulfan in vivo an potenziellen CYP450-vermittelten Wechselwirkungen beteiligt ist oder dazu beiträgt.
• -
• +Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
• -Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch einen Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.
• +Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch ein zwei-Kompartiment-Model mit einem Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher muss die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung).
• +Pädiatrische Patienten
• +Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher sollte die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»), was bei Kindern aller Altersgruppen zu einer vergleichbaren Exposition gegenüber Treosulfan führt, entsprechend einer Exposition von 3 x 14 g/m² bei Erwachsenen.
• +Die Beurteilung der PK/PD ergab keine signifikante Veränderung der Zeit bis zur Transplantation als Funktion der AUC.
• -Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als gentoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.
• +Die vierwöchige subchronische, intravenöse Behandlung von Ratten führte zu hämatologischen Veränderungen in Form von verringerten Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenwerten, verringerten relativen Milz- und Thymusgewichten im Zusammenhang mit einer Lymphatrophie und Knochenmarkdepression. Es wurden lymphohistiozytäre Infiltrate in der Skelettmuskulatur und histopathologische Veränderungen in der Harnblase beobachtet. Anzeichen von Hämaturie wurden vorwiegend bei männlichen Tieren beobachtet.
• +Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als genotoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 3 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 3 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen). Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Letzteres kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.
• +Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen). Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmassnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit grossem Durchmesser empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.
• -1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können zu grösseren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.
• +1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können in grösseren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.
• -September 2021
• +Oktober 2024