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• +Miglustat ist kein Substrat von OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP oder BSEP. Miglustat ist ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und ein Substrat der Aufnahmetransporter OCT1 (in der Leber exprimiert) und OCT2 (in der Niere exprimiert). Da Miglustat grösstenteils unmetabolisiert über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht davon auszugehen, dass OCT1-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung führen. Basierend auf Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht davon auszugehen, dass OCT2-Inhibitoren einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die renale Ausscheidung und Exposition von Miglustat haben. Basierend auf Fastenempfehlungen und der schnellen Absorption von Miglustat (tmax von 2 Stunden) ist nicht davon auszugehen, dass P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung mit Miglustat im Darm führen.
• +Miglustat ist kein bekanntes Substrat oder bekannter Inhibitor von Cytochrom P450-Enzymen; daher sind signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Substrate von Cytochrom P450-Enzymen sind, unwahrscheinlich.
• +Basierend auf einer In-vitro-Transporterstudie ist Miglustat kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen im Darm mit P-gp- und BCRP-Substraten und in der Leber an der Pfortader mit OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 sind aufgrund der Fastenempfehlungen und der schnellen Absorption von Miglustat nicht zu erwarten.
• -Es ist bekannt, dass Miglustat eine direkte Wirkung auf die enzymatische Funktion wichtiger Disaccharidasen des Darmepithels hat. Insbesondere hemmt Miglustat Disaccharidasen mit alphaglykosidischen Bindungen wie Sucrase, Maltase und Isomaltase. Das Ausmass der potenziellen Wechselwirkungen kann die Verdauung von Saccharose, Maltose und Isomaltose unmittelbar beeinträchtigen, was zu Maldigestion, osmotischem Wassereinstrom, verstärkter Fermentation und der Bildung reizender Metaboliten führt. Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat keine Nahrung zu sich nehmen.
• +Es ist bekannt, dass Miglustat eine direkte Wirkung auf die enzymatische Funktion wichtiger Disaccharidasen des Darmepithels hat. Insbesondere hemmt Miglustat Disaccharidasen mit alpha-glykosidischen Bindungen wie Sucrase, Maltase und Isomaltase. Das Ausmass der potenziellen Wechselwirkungen kann die Verdauung von Saccharose, Maltose und Isomaltose unmittelbar beeinträchtigen, was zu Maldigestion, osmotischem Wassereinstrom, verstärkter Fermentation und der Bildung reizender Metaboliten führt. Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat keine Nahrung zu sich nehmen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Präklinische Daten»). Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen.
• -Tierexperimentelle Studien mit Miglustat allein sowie mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• +Tierexperimentelle Studien mit Miglustat allein sowie mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke.
• +Miglustat allein oder Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Präklinische Daten an Ratten haben gezeigt, dass Miglustat Spermienparameter negativ beeinflusst (Motilität und Morphologie) und so die Fertilität reduziert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• -In weiblichen Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa als auch bei Miglustat allein beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Präklinische Daten haben gezeigt, dass Miglustat Spermienparameter negativ beeinflusst (Motilität und Morphologie) und so die Fertilität reduziert (siehe «Präklinische Daten»). Bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• +In weiblichen Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa als auch bei Miglustat allein beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa keinen Einfluss auf die Spermatogenese. Bei Ratten, die mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa behandelt wurden, wurde jedoch eine Abnahme der Spermienmotilität beobachtet, die offenbar mit Miglustat in Zusammenhang stand.
• -Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat in Dosen von 60 mg/kg/Tag und mehr zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden. Eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität wurden bei Ratten beobachtet, die 14 Tage vor der Paarung Miglustat 20 mg/kg/Tag oral erhielten, wobei die Dosen unter der therapeutischen systemischen Exposition beim Menschen basierend auf der relativen Körperoberfläche (mg/m2) lagen. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
• -In einer Segment-I-Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationstherapiegruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• +Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
• +In einer Studie bei männlichen Ratten zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa oder Miglustat allein keinen Einfluss auf die Spermatogenese.
• +In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden, bei einer 2-fachen Exposition der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2). Ausserdem wurde eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität bei Ratten beobachtet, bei einer 0,6-fachen Exposition bezogen auf die Körperoberfläche. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Bei der Kombinationsbehandlung betrugen die Plasma-AUC-Expositionen von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27- bzw. 4-Fache der MRHD. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen keine nachteiligen Befunde beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren.
• +
• -In einer Segment-II-Studie bei Kaninchen wurden sowohl in der Miglustat- als auch in der Kombinationsgruppe (Cipaglucosidase alfa mit Miglustat) Auswirkungen auf das Muttertier, einschliesslich verminderter Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme, festgestellt. Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens); die Exposition der Muttertiere entsprach dem 12,1-Fachen bzw. 2,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Plasma-AUC nach einer einmaligen Exposition oder dem 84-Fachen bzw. 18,5-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Exposition für entsprechende Dosierungsschemata bei Menschen und Tieren.
• +In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen zeigten sich maternale Auswirkungen, darunter verringerte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme, sowohl bei Miglustat allein als auch bei der Kombinationsgruppe. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa mit Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten bei 16-facher bzw. 3-facher Exposition der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis, oder 112-facher bzw. 21-facher Exposition bei kumulativer Dosierung zu vermehrten kardiovaskulären Missbildungen (atretischer Pulmonalstamm, Ventrikelseptumdefekt und erweiterter Aortenbogen). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten embryo-fötalen Nebenwirkungen nach einer einmaligen Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Eine No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Dosis konnte für die Kombinationsgruppe nicht festgelegt werden, da nur eine einzige Kombinationsdosis getestet wurde.
• +In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf das Muttertier oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren. Die Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte eine Sekretion von Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Rattenmilch. 2,5 Stunden nach der Verabreichung betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Rattenmilch zu der im Plasma 0,038.
• -November 2023
• +April 2025