• -Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das Risiko der Übertragung auf sexuellem Wege nachweislich erheblich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind gemäss den nationalen Leitlinien Vorsichtsmassnahmen zur Prävention einer Übertragung zu ergreifen.
• +Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• -In-vitro Daten zufolge hemmte BMS-930644 CYP3A4 mit IC50-Werten von <10 μM. In klinischen Studien sind die zirkulierenden Konzentrationen von BMS-930644 jedoch niedrig [Cmax von ca. 458 ng/ml (~1 μM) mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich], so dass eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich ist.
• +In-vitro Daten zufolge hemmte BMS-930644 CYP3A4 mit IC50-Werten von <10 μM. In klinischen Studien sind die zirkulierenden Konzentrationen von BMS-930644 jedoch niedrig [Cmax von ca. 458 ng/mL (~1 μM) mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich], so dass eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich ist.
• -Temsavir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OATP1B1 oder OATP1B3. Seine Biotransformation in die beiden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird durch nicht identifizierte Esterasen (36,1%) und das CYP3A4-Enzym (21,2%) vermittelt. Die Temsavir-Exposition kann durch Modulatoren von CYP3A4, P-gp und/oder der BCRP-Aktivität beeinflusst werden.
• +Temsavir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OATP1B1 oder OATP1B3. Seine Biotransformation in die beiden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird durch nicht identifizierte Esterasen (36,1%) und das CYP3A4-Enzym (21,2%) vermittelt. Die Temsavir-Exposition kann durch die Modulatoren von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP-Aktivität beeinflusst werden.
• -Untersuchungen Häufig Erhöhung des Kreatininwerts im Blut6, Erhöhung der Blut-Creatinphokinase-(CPK-)Werte6
• +Untersuchungen Häufig Erhöhung des Kreatininwerts im Blut6, Erhöhung der Blut-Creatin-phokinase-(CPK-)Werte6
• -Zwei weitere Aminosäuren-Substitutionen, L116P und A204D, die sich distal der Bindungstasche des CD4-Rezeptors des Glykoproteins gp120 befinden, vermittelten im LAI-Hintergrund ein hohes Mass an Resistenz gegen Temsavir (> 340-fache Reduktion). Die beiden Aminosäuren werden jedoch in den klinischen Hüllgenen strikt konserviert und diese spezifischen Polymorphismen wurden nicht in diesen Positionen beobachtet während der Behandlung mit Fostemsavir im Rahmen der klinischen Studien.
• +Zwei weitere Aminosäuren-Substitutionen, L116P und A204D, die sich distal der Bindungstasche des CD4-Rezeptors des Glykoproteins gp120 befinden, vermittelten im LAI-Hintergrund ein hohes Mass an Resistenz gegen Temsavir (> 340-Fache Reduktion). Die beiden Aminosäuren werden jedoch in den klinischen Hüllgenen strikt konserviert und diese spezifischen Polymorphismen wurden nicht in diesen Positionen beobachtet während der Behandlung mit Fostemsavir im Rahmen der klinischen Studien.
• -Ein Temsavir IC50 FC um mehr als das 100-Fache war assoziiert mit einer medianen Veränderung der HIV-1 RNA zwischen Tag 1 und 8 von <0,5 log10 Kopien/ml. Zudem war das Vorliegen zu Studienbeginn von vordefinierten gp160-Substitutionen, die als möglicherweise wichtig zur Ermittlung der phänotypischen Suszeptibilität gegenüber Temsavir identifiziert wurden (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K und M475I), mit einem niedrigeren Rückgang der HIV-1-RNA assoziiert (Tabelle 4). Trotz des erhöhten IC50 FC zu Studienbeginn oder der Gegenwart der vordefinierten gp160-Substitutionen konnten Patienten am Tag 8 ein Ansprechen von >0.5 log10 Kopien/ml erzielen (Tabelle 4 und 5). In der Tat erzielten 8 von 21 (38%) Patienten mit einem IC50 FC >100-fach am Tag 8 ein Ansprechen von >0,5 log10 Kopien/ml und 7 von 21 (33%) Patienten wiesen einen Rückgang der Viruslast um >1 log10 Kopien/ml auf. Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine vordefinierten gp160-Substitutionen vorhanden waren, erzielten eine mediane Veränderung der HIV-1-RNA von -1,032 log10 Kopien/ml am Tag 8, verglichen mit einer Veränderung der Viruslast von -0,652 log10 Kopien/ml bei Studienteilnehmern, bei denen vordefinierte gp160-Substitutionen vorhanden waren. Die zu Studienbeginn vorhandenen gp160-Substitutionen, die am häufigsten mit einem Ansprechen von <0,5 log10 Kopien/ml am Tag 8 assoziiert waren, sind S375H/M, M426L und M475I.
• +Ein Temsavir IC50 FC um mehr als das 100-Fache war assoziiert mit einer medianen Veränderung der HIV-1 RNA zwischen Tag 1 und 8 von <0,5 log10 Kopien/ml. Zudem war das Vorliegen zu Studienbeginn von vordefinierten gp160-Substitutionen, die als möglicherweise wichtig zur Ermittlung der phänotypischen Suszeptibilität gegenüber Temsavir identifiziert wurden (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K und M475I), mit einem niedrigeren Rückgang der HIV-1-RNA assoziiert (Tabelle 4). Trotz des erhöhten IC50 FC zu Studienbeginn oder der Gegenwart der vordefinierten gp160-Substitutionen konnten Patienten am Tag 8 ein Ansprechen von >0.5 log10 Kopien/ml erzielen (Tabelle 4 und 5). In der Tat erzielten 8 von 21 (38%) Patienten mit einem IC50 FC >100-Fach am Tag 8 ein Ansprechen von >0,5 log10 Kopien/ml und 7 von 21 (33%) Patienten wiesen einen Rückgang der Viruslast um >1 log10 Kopien/ml auf. Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine vordefinierten gp160-Substitutionen vorhanden waren, erzielten eine mediane Veränderung der HIV-1-RNA von -1,032 log10 Kopien/ml am Tag 8, verglichen mit einer Veränderung der Viruslast von -0,652 log10 Kopien/ml bei Studienteilnehmern, bei denen vordefinierte gp160-Substitutionen vorhanden waren. Die zu Studienbeginn vorhandenen gp160-Substitutionen, die am häufigsten mit einem Ansprechen von <0,5 log10 Kopien/ml am Tag 8 assoziiert waren, sind S375H/M, M426L und M475I.
• -Die Angaben zur Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten beruhen auf den Phase-III-Daten der teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie BRIGHTE (205888).
• +Die Angaben zur Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten beruhen auf den Phase-III-Daten der teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (BRIGHTE [205888]).
• -Baseline HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml)
• +Baseline HIV-1 RNA (log10 Kopien/mL)
• -d Zwei Patienten (beide im Fostemsavir-Arm), deren HIV-1-RNA-Werte am Tag 1 nicht vorlagen, wurden nicht in der Analyse berücksichtigt.
• +d Zwei Probanden (beide im Fostemsavir-Arm), deren HIV-1-RNA-Werte am Tag 1 nicht vorlagen, wurden nicht in der Analyse berücksichtigt.
• -Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Patienten, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log10 Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log10 Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log10 Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.
• +Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Probanden, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log10 Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log10 Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log10 Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.
• -In der nicht-randomisierten Kohorte (Teilnehmer, für die beim Screening keine vollständig aktiven und zugelassenen antiretroviralen Wirkstoffe zur Verfügung standen), wurde HIV-1-RNA <40 Kopien/mL in 37%, 38% und 37% der Patienten zu Wochen 24, 48 resp. 96 erreicht. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <200 Kopien/mL 42%, 43% und 39%, und der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <400 Kopien/mL 44%, 44% bzw. 40% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).
• +In der nicht-randomisierten Kohorte (Teilnehmer, für die beim Screening keine vollständig aktiven und zugelassenen antiretroviralen Wirkstoffe zur Verfügung standen), wurde HIV-1-RNA <40 Kopien/mL in 37%, 38% und 37% der Probanden zu Wochen 24, 48 resp. 96 erreicht. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <200 Kopien/mL 42%, 43% und 39%, und der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <400 Kopien/mL 44%, 44% bzw. 40% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).
• -Die Pharmakokinetik von Temsavir nach der Verabreichung von Fostemsavir ist bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten vergleichbar. Im Rahmen aller Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (%CV) der Plasma Temsavir Cmax und AUC zwischen 22% und 50% und für Cτ zwischen 50% und 127%. Bei HIV-infizierten Teilnehmern war das Ausmass der Variabilität vergleichbar (%CV der Plasma Temsavir Cmax und AUC lag zwischen 20,5% und 63% und der Cτ zwischen 20% und 165%). Die auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte interindividuelle Variabilität der oralen Clearance und des zentralen oralen Verteilungsvolumens von gesunden Probanden aus ausgewählten Phase-I-Studien und HIV-1-infizierten Patienten lag bei 43% bzw. 48%.
• +Die Pharmakokinetik von Temsavir nach der Verabreichung von Fostemsavir ist bei gesunden und HIV-infizierten Probanden vergleichbar. Im Rahmen aller Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (%CV) der Plasma Temsavir Cmax und AUC zwischen 22% und 50% und für Cτ zwischen 50% und 127%. Bei HIV-infizierten Probanden war das Ausmass der Variabilität vergleichbar (%CV der Plasma Temsavir Cmax und AUC lag zwischen 20,5% und 63% und der Cτ zwischen 20% und 165%). Die auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte interindividuelle Variabilität der oralen Clearance und des zentralen oralen Verteilungsvolumens von gesunden Probanden aus ausgewählten Phase-I-Studien und HIV-1-infizierten Patienten lag bei 43% bzw. 48%.
• -Nach oraler Verabreichung nahm die Plasma Temsavir-Exposition (Cmax und AUC) im Dosisbereich zwischen 600 mg und 1800 mg Fostemsavir leicht überproportional zur Dosis zu. Temsavir wird über den Dünndarm und das Zökum/den proximalen Colon ascendens resorbiert.
• +Nach oraler Verabreichung nahm die Plasma Temsavir-Exposition a (Cmax und AUC) im Dosisbereich zwischen 600 mg und 1800 mg Fostemsavir leicht überproportional zur Dosis zu. Temsavir wird über den Dünndarm und das Zökum/den proximalen Colon ascendens resorbiert.
• -a Mit einer Standardmahlzeit.
• -b Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.
• +a. Mit einer Standardmahlzeit.
• +b. Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.
• -Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n=12) sowie leichter (Child-Pugh-Score A, n=6), mässiger (Child-Pugh-Score B, n=6) und schwerer (Child-Pugh-Score C, n=6) Leberfunktionsstörung untersucht. Die gesamte und ungebundene Temsavir-Exposition stieg mit zunehmendem Schweregrad der Leberfunktionsstörung gemäss der Child-Pugh-Klassifikation. Im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion sind die ungebundenen Temsavir-AUC-Werte bei Teilnehmern mit leichter, mittlerer und schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,6- bzw. 2,2-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung (23%) höher als bei Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (18%), leichter (20%) oder mässiger (18%) Leberfunktionsstörung.
• +Die Auswirkungen von Leberfunktions-störungen auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion (n=12) sowie leichter (Child-Pugh-Score A, n=6), mässiger (Child-Pugh-Score B, n=6) und schwerer (Child-Pugh-Score C, n=6) Leberfunktionsstörung untersucht. Die gesamte und ungebundene Temsavir-Exposition stieg mit zunehmendem Schweregrad der Leberfunktionsstörung gemäss der Child-Pugh-Klassifikation. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion sind die ungebundenen Temsavir-AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer und schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,6- bzw. 2,2-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (23%) höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (18%), leichter (20%) oder mässiger (18%) Leberfunktionsstörung.
• -Die Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion, leichter, mässiger und schwerer Niereninsuffizienz und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht (n=6 je Gruppe) untersucht. Die Klassifizierung der Nierenfunktion basierte wie folgt auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, in ml/min/1,73 m2): 60 ≤eGFR ≤89 (leicht), 30 ≤eGFR <60 (mässig), eGFR <30 (schwer, und ESRD mit Hämodialysepflicht). Im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion sind die ungebundenen Temsavir AUC-Werte bei Teilnehmern mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz auf das 1,66-Fache, 1,12-Fache und 1,15-Fache und bei Teilnehmern mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Dialyse auf das 1,32-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz (19%) höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion (12%), leichter (12%) oder mässiger (13%) Niereninsuffizienz und ESRD (16%). Fostemsavir kann Patienten mit ESRD ohne Berücksichtigung der Hämodialysezeit verabreicht werden, da Temsavir durch die Hämodialyse nicht so rasch vom Körper entfernt wurde. Während einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 12,3% der verabreichten Dosis entfernt. Eine vier Stunden nach der Verabreichung von Temsavir eingeleitete Hämodialyse war mit einer durchschnittlichen 46%-igen Erhöhung der Plasma total Temsavir Cmax verbunden und mit einer durchschnittlichen Reduktion der AUC um 11% gegenüber der Pharmakokinetik ohne Hämodialyse.
• +Die Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leichter, mässiger und schwerer Niereninsuffizienz und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht (n=6 je Gruppe) untersucht. Die Klassifizierung der Nierenfunktion basierte wie folgt auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, in ml/min/1,73 m2): 60 ≤eGFR ≤89 (leicht), 30 ≤eGFR <60 (mässig), eGFR <30 (schwer, und ESRD mit Hämodialysepflicht). Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion sind die ungebundenen Temsavir AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz auf das 1,66-Fache, 1,12-Fache und 1,15-Fache und bei Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Dialyse auf das 1,32-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (19%) höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion (12%), leichter (12%) oder mässiger (13%) Niereninsuffizienz und ESRD (16%). Fostemsavir kann Patienten mit ESRD ohne Berücksichtigung der Hämodialysezeit verabreicht werden, da Temsavir durch die Hämodialyse nicht so rasch vom Körper entfernt wurde. Während einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 12,3% der verabreichten Dosis entfernt. Eine vier Stunden nach der Verabreichung von Temsavir eingeleitete Hämodialyse war mit einer durchschnittlichen 46%-igen Erhöhung der Plasma total Temsavir Cmax verbunden und mit einer durchschnittlichen Reduktion der AUC um 11% gegenüber der Pharmakokinetik ohne Hämodialyse.
• -Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Temsavir anhand der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen ging kein relevanter Einfluss des Alters auf die Temsavir-Exposition hervor. Zu Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 764 Teilnehmern, die in die Analyse einbezogen wurden, waren 11 Patienten (1,4%) ≥65 Jahre alt. Ältere Patienten können anfälliger sein für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Temsavir anhand der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen ging kein relevanter Einfluss des Alters auf die Temsavir-Exposition hervor. Zu Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 764 Probanden, die in die Analyse einbezogen wurden, waren 11 Probanden (1,4%) ≥65 Jahre alt. Ältere Patienten können anfälliger sein für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Populationspharmakokinetischen Analysen deuteten nicht auf einen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Temsavir hin. Von den 764 in die Analyse eingeschlossenen Teilnehmern waren 216 (28%) weiblich.
• +Populationspharmakokinetischen Analysen deuteten nicht auf einen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Temsavir hin. Von den 764 in die Analyse eingeschlossenen Probanden waren 216 (28%) weiblich.
• -Für Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 364 Teilnehmern, für die in der Phase-III-Studie pharmakokinetischen Daten zu Temsavir zur Verfügung standen, waren 29 (8%) mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert.
• +Für Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 364 Probanden, für die in der Phase-III-Studie pharmakokinetischen Daten zu Temsavir zur Verfügung standen, waren 29 (8%) mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert.
• -Fostemsavir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) untersucht. In Ratten wurden Effekte in der Nebenniere beobachtet (Angiektasie, erhöhte Grösse und Gewichtszunahme der Drüsen), in den Hoden (Degeneration des Hodenkanalepithels, geringere Motilität der Spermien und morphologische Veränderungen der Spermien) und Nieren (Reduktion des pH-Werts im Urin, renale tubuläre Dilatation, erhöhtes Nierengewicht und Urinvolumen) (bei einer ≥70-fachen systemischen Exposition auf Basis der AUC im Vergleich zur humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg (MRHD)). Bei Hunden wurde Lebertoxizität beobachtet (hepatische kanalikuläre Gallenpigmentablagerungen und Lipofuszin-Pigmentablagerungen in Kupfferzellen) bei einer systemischen Exposition ≥6-fach der menschlichen Exposition bei der MRHD.
• +Fostemsavir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) untersucht. In Ratten wurden Effekte in der Nebenniere beobachtet (Angiektasie, erhöhte Grösse und Gewichtszunahme der Drüsen), in den Hoden (Degeneration des Hodenkanalepithels, geringere Motilität der Spermien und morphologische Veränderungen der Spermien) und Nieren (Reduktion des pH-Werts im Urin, renale tubuläre Dilatation, erhöhtes Nierengewicht und Urinvolumen) (bei einer ≥70-Fachen systemischen Exposition auf Basis der AUC im Vergleich zur humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg (MRHD)). Bei Hunden wurde Lebertoxizität beobachtet (hepatische kanalikuläre Gallenpigmentablagerungen und Lipofuszin-Pigmentablagerungen in Kupfferzellen) bei einer systemischen Exposition ≥6-Fach der menschlichen Exposition bei der MRHD.
• -Mai 2021
• +Juli 2023