• -Avalglucosidase alfa ist eine humane saure α-Glucosidase, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary cells, CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt und anschliessend mit etwa 7 Hexamannose-Strukturen (die jeweils zwei terminale Fragmente von Mannose-6-phosphat (M6P) enthalten) an oxidierte Sialinsäurereste auf dem Molekül konjugiert wird, wodurch die Bis-M6P-Spiegel erhöht werden.
• +Avalglucosidase alfa ist eine humane saure α-Glucosidase, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary cells, CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt und anschliessend mit etwa 7 Hexamannose-Strukturen (die jeweils zwei terminale Mannose-6-phosphat (M6P)-Fragmente enthalten) an oxidierte Sialinsäurereste auf dem Molekül konjugiert wird, wodurch die Bis-M6P-Spiegel erhöht werden.
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Glycin, Mannitol, Polysorbat 80.
• +L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Glycin, Mannitol (E 421), Polysorbat 80.
• -Nexviadyme (Avalglucosidase alfa) ist zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (Mangel an saurer α-Glucosidase) (late-onset Pompe disease, LOPD) indiziert.
• +Nexviadyme (Avalglucosidase alfa) ist zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (Mangel an saurer α-Glucosidase; late-onset Pompe disease, LOPD) indiziert.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Nexviadyme beträgt 20 mg/kg Körpergewicht, die einmal in zwei Wochen verabreicht wird.
• +Dosierung
• +Die empfohlene Dosis von Nexviadyme beträgt 20 mg/kg Körpergewicht, die alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wird.
• -Dosisanpassungen sind bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich.
• +Dosisanpassungen sind bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich.
• -14 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren sowie 3 Patienten im Alter von 75 Jahren und älter haben an den klinischen Studien betreffend Nexviadyme teilgenommen. Eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von über 65 Jahren wird nicht empfohlen.
• +14 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren sowie 3 Patienten im Alter von 75 Jahren und älter haben an den klinischen Studien mit Nexviadyme teilgenommen. Eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von über 65 Jahren wird nicht empfohlen.
• -Aus klinischen Studien mit Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (LOPD) liegen nur begrenzte Daten vor. 1 Patient im Alter von 16 Jahren wurde mit Nexviadyme behandelt.
• +Aus klinischen Studien mit LOPD-Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Zwei pädiatrische Patienten im Alter von 9 und 16 Jahren wurden mit Nexviadyme behandelt.
• -Nexviadyme sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu rekonstituieren und zu verdünnen ist, ist im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• -Die Infusion sollte stetig, je nach Reaktion und Wohlbefinden des Patienten verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zu beginnen und diese alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde zu erhöhen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde erreicht ist, sofern keine Anzeichen für infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) vorliegen (siehe Tabelle 1). Vor jeder schrittweisen Erhöhung der Infusionsrate sind die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten können vor der Verabreichung von Nexviadyme mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden, um das Risiko von allergischen Reaktionen zu verringern.
• +Nexviadyme ist als intravenöse Infusion zu verabreichen. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu rekonstituieren und zu verdünnen ist, ist unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• +Die Infusionsrate ist schrittweise so anzupassen, dass der Patient optimal auf die Infusion anspricht und diese verträgt. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zu beginnen und diese alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde zu erhöhen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde erreicht ist, sofern keine Anzeichen für infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) auftreten (siehe Tabelle 1). Vor jeder schrittweisen Erhöhung der Infusionsrate sind die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten können vor der Verabreichung von Nexviadyme mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden, um das Risiko von allergischen Reaktionen zu verringern.
• - Infusionsrate (mg/kg/h) Dauer (h)
• +Empfohlene Dosis Infusionsrate (mg/kg/h) Dauer (h)
• -LOPD-Patient 1 3 5a 7a 4 bis 5
• +20 mg/kg 1 3 5a 7a 4 bis 5
• -a Bei LOPD-Patienten mit einem Körpergewicht von 1,25 - 5 kg kann eine maximale Infusionsrate von 4,8 mg/kg/h angewendet werden.
• -Während der Verabreichung von Nexviadyme können allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen, sowie infusionsassoziierte Reaktionen auftreten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn eine Anaphylaxie oder eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) auftreten, sollte Nexviadyme sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder IARs auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend gestoppt und/oder eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Symptome können trotz Unterbrechung der Verabreichung von Nexviadyme fortbestehen.
• -Reexposition nach der Unterbrechung der Verabreichung von Nexviadyme
• -Falls die Verabreichung von Nexviadyme aufgrund von unerwünschten Wirkungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, abgebrochen wurde, kann nach sorgfältiger klinischer Beurteilung eine vorsichtige Reexposition erwogen werden. Die Erfahrungen aus der klinischen Praxis hinsichtlich einer Reexposition sind jedoch begrenzt. Es gilt zu beachten, dass unerwünschte Wirkungen wie die vorstehend beschriebenen, einschliesslich schwerer Verläufe, auch bei einer Reexposition mit einer geringeren Dosis wieder auftreten können.
• -Falls eine Reexposition erwogen wird, sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens 30 Minuten gewartet werden. Die Verabreichung von Nexviadyme sollte anschliessend unter strenger Überwachung des Patienten wieder aufgenommen werden, wobei die Höchstdosis der Hälfte der Dosis entsprechen sollte, bei der die Symptome aufgetreten sind. Je nach dem klinischen Ansprechen des Patienten und nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosis daraufhin wieder langsam erhöht werden.
• +a Bei Patienten mit einer empfohlenen Dosis von 20 mg/kg und einem Körpergewicht von 1,25 - 5 kg kann eine maximale Infusionsrate von 4,8 mg/kg/h angewendet werden.
• +Während der Verabreichung von Nexviadyme können allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen, sowie IARs auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn eine Anaphylaxie, eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder IARs auftreten, muss die Verabreichung von Nexviadyme sofort beendet und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder IARs auftreten, kann die Infusionsrate reduziert oder die Infusion vorübergehend gestoppt und/oder eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Symptome können trotz Unterbrechung der Nexviadyme-Infusion fortbestehen.
• +Reexposition nach der Unterbrechung der Nexviadyme-Infusion
• +Falls die Verabreichung von Nexviadyme aufgrund von unerwünschten Wirkungen, wie vorher beschrieben, abgebrochen wurde, kann nach sorgfältiger klinischer Beurteilung eine vorsichtige Reexposition erwogen werden. Die Erfahrungen aus der klinischen Praxis hinsichtlich einer Reexposition sind jedoch begrenzt. Es gilt zu beachten, dass unerwünschte Wirkungen wie die vorher beschriebenen, einschliesslich schwerer Verläufe, auch bei einer Reexposition mit einer geringeren Dosis wieder auftreten können.
• +Falls eine Reexposition erwogen wird, sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens 30 Minuten gewartet werden. Die Verabreichung von Nexviadyme kann anschliessend unter engmaschiger Überwachung des Patienten wieder aufgenommen werden, wobei die Dosis höchstens der Hälfte derjenigen entsprechen sollte, bei der die Symptome aufgetreten sind. Je nach dem klinischen Ansprechen des Patienten und nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosis daraufhin wieder langsam erhöht werden.
• -Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, sofern der erneute Versuch einer Infusion fehlgeschlagen ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, nachdem der erneute Versuch einer Infusion fehlgeschlagen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rückverfolgbarkeit
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer des verabreichten Produkts deutlich zu dokumentieren.
• -Bei mit Nexviadyme behandelten Patienten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• -Während der Verabreichung von Nexviadyme sollten geeignete medizinische Unterstützungsmassnahmen, einschliesslich Geräten zur Herz-Lungen-Wiederbelebung, zur Verfügung stehen, insbesondere für Patienten mit Herzhypertrophie sowie für Patienten mit stark beeinträchtigter Atemfunktion.
• -Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder eine Anaphylaxie auftritt, sollten Nexviadyme sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach einer Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sind abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit langsameren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosierung als der empfohlenen Dosierung behandelt. Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion kann eine Desensibilisierung gegen Nexviadyme in Erwägung gezogen werden. Falls die Entscheidung getroffen wird, Nexviadyme erneut zu verabreichen, sollte mit äusserster Vorsicht vorgegangen werden, wobei geeignete Wiederbelebungsmassnahmen vorzusehen sind. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosierung erhöht werden, um die zugelassene empfohlene Dosierung zu erreichen (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• -Wenn eine leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend gestoppt werden.
• -Infusionsassoziierte Reaktionen
• -In klinischen Studien wurde berichtet, dass infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) jederzeit während und/oder innerhalb weniger Stunden nach der Infusion von Nexviadyme auftraten und dass ihr Auftreten bei höheren Infusionsraten wahrscheinlicher war (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• -Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Nexviadyme-Infusion können ein höheres Risiko für IARs haben. Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe können eine beeinträchtigte Herz- und Atemfunktion haben, was sie für ein höheres Risiko für schwere Komplikationen durch IARs prädisponieren kann. Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide können vor der Verabreichung von Nexviadyme gegeben werden, um das Risiko von infusionsassoziierten Reaktionen zu verringern. IARs können jedoch auch nach einer Vorbehandlung bei Patienten auftreten.
• -Im Falle einer schweren IAR sollte das sofortige Absetzen von Nexviadyme in Betracht gezogen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach schweren IARs sind abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit langsameren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosierung als der empfohlenen Dosierung behandelt. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosierung erhöht werden, um die zugelassene empfohlene Dosierung zu erreichen (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
• -Falls eine leichte oder mittelschwere IAR unabhängig von der Vorbehandlung auftritt, kann eine Verringerung der Infusionsrate oder ein vorübergehender Abbruch der Infusion zu einer Verbesserung der Symptome führen (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• +Bei mit Nexviadyme behandelten Patienten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• +Während der Verabreichung von Nexviadyme sollten geeignete medizinische Unterstützungsmassnahmen, einschliesslich Geräte zur kardiopulmonalen Reanimation, zur Verfügung stehen, insbesondere für Patienten mit Herzhypertrophie sowie für Patienten mit stark beeinträchtigter Atemfunktion.
• +Bei schwerer Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie muss Nexviadyme sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Risiko und Nutzen sind vor einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach einer Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit geringeren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosis als der empfohlenen Dosis behandelt. Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion kann eine Desensibilisierung gegen Nexviadyme in Erwägung gezogen werden. Falls die Entscheidung getroffen wird, Nexviadyme erneut zu verabreichen, sollte mit äusserster Vorsicht vorgegangen werden, wobei geeignete Massnahmen für den Fall einer Reanimation vorzusehen sind. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosis bis zum Erreichen der empfohlenen Dosis erhöht werden (siehe «Art der Anwendung»).
• +Wenn eine leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, kann die Infusionsrate reduziert oder die Infusion vorübergehend gestoppt werden.
• +Infusionsassoziierte Reaktionen (IARs)
• +In klinischen Studien wurde berichtet, dass IARs jederzeit während und/oder innerhalb weniger Stunden nach der Infusion von Nexviadyme auftraten, wobei die Wahrscheinlichkeit mit höheren Infusionsraten anstieg (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• +Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Nexviadyme-Infusion können ein höheres Risiko für IARs haben. Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe können eine beeinträchtigte Herz- und Atemfunktion haben, was sie für ein höheres Risiko für schwere Komplikationen durch IARs prädisponieren kann. Die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide vor der Verabreichung von Nexviadyme kann das Risiko von IARs verringern. Dennoch können auch bei vorbehandelten Patienten IARs auftreten.
• +Im Falle einer schweren IAR sollte die Nexviadyme-Infusion sofort beendet und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Risiko und Nutzen sind vor einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach schweren IARs abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit geringeren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosis als der empfohlenen Dosis behandelt. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosis bis zum Erreichen der empfohlenen Dosis erhöht werden (siehe «Art der Anwendung»).
• +Falls eine leichte oder mittelschwere IAR unabhängig von einer Vorbehandlung auftritt, kann eine Verringerung der Infusionsrate oder ein vorübergehender Abbruch der Infusion zu einer Verbesserung der Symptome führen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• -Sowohl bei therapienaiven (95 %) als auch bei vorbehandelten Patienten (49 %) wurde von während der Behandlung auftretenden Antikörpern gegen den Wirkstoff (ADA) berichtet.
• -IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Bildung von ADA auftreten. Die meisten IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen waren leicht oder mittelschwer und wurden gemäss der klinischen Standardpraxis behandelt. Bei therapienaiven Patienten wurde mit steigendem ADA-Titer ein Trend zur Erhöhung der IAR-Inzidenz beobachtet, wobei die höchste IAR-Inzidenz von (61,5 %) im Bereich des höchsten ADA-Titers (≥12 800) berichtet wurde, gegenüber einer Inzidenz von 24,1 % bei Patienten mit einem mittleren ADA-Titer (1 600 bis 6 400), einer Inzidenz von 7,1 % bei Patienten mit einem niedrigen ADA-Titer (100 bis 800) und einer Inzidenz von 33,3% bei Patienten ohne ADA.
• -Da die klinischen Daten begrenzt sind, kann der Einfluss des Antikörperspiegels auf die klinische Wirksamkeit nicht abschliessend beurteilt werden. Die verfügbaren Daten haben keinen signifikanten Einfluss der Bildung von ADA auf die klinischen Parameter aufgezeigt, jedoch werden die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter in Abhängigkeit vom Titer beeinflusst.
• -Neutralisierende Antikörper (NAb) wurden bei einigen ADA-positiven Patienten nachgewiesen (13 Patienten (21,3 %) entwickelten NAb, die die Enzymaktivität und die Zellaufnahme hemmten, 4 Patienten (6,6 %) entwickelten NAb, die nur die Enzymaktivität hemmten und 10 Patienten (16,4 %) entwickelten NAb, die nur die Zellaufnahme hemmten). Die Auswirkung von neutralisierenden Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit kann auch mithilfe der verfügbaren klinischen Daten nicht schlüssig beurteilt werden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass neutralisierende Antikörper einen negativen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit ausüben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die IgE-Antikörper bilden, kann bei wiederholter Gabe des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für schwere infusionsassoziierte Reaktionen vorliegen. Die Entwicklung von IgE-Antikörpern gegen Avalglucosidase alfa wurde bei einem Patienten nachgewiesen.
• -Ein Test auf ADA kann bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, sinnvoll sein. Bei Patienten, die ein Risiko für eine allergische Reaktion aufweisen oder die eine anaphylaktische Reaktion auf Alglucosidase alfa haben und bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftritt, können immunologische Tests, einschliesslich der Bestimmung von ADA IgG und IgE in Betracht gezogen werden.
• -Risiko des akuten Herz- und Atemversagens
• -Bei der Verabreichung von Nexviadyme an Patienten, bei denen es zu einer Flüssigkeitsüberladung kommen kann, oder an Patienten mit einer zugrunde liegenden akuten Atemwegserkrankung oder einer beeinträchtigten Herz- und/oder Atemfunktion, für die eine Flüssigkeitsrestriktion indiziert ist, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten besteht während der Infusion möglicherweise das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung ihres kardialen oder respiratorischen Status. Angemessene medizinische Unterstützung und Überwachungsmassnahmen sollten während der Infusion von Nexviadyme zur Verfügung stehen. Bei einigen Patienten sind unter Umständen längere Beobachtungszeiten erforderlich, wobei diese sich nach ihren individuellen Bedürfnissen richten sollten.
• +Sowohl bei therapienaiven (95 %) als auch bei zuvor mit einer anderen Enzymersatztherapie (ERT) behandelten Patienten (62 %) wurden auf die Behandlung zurückzuführende Antikörper gegen das Arzneimittel (anti-drug antibodies, ADA) berichtet.
• +IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Bildung von ADA auftreten. Die meisten IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen waren leicht oder mittelschwer und waren mittels klinischer Standardbehandlung therapierbar. Bei therapienaiven Patienten wurde mit steigendem ADA-Titer ein Trend zur Erhöhung der IAR-Inzidenz beobachtet, wobei die höchste IAR-Inzidenz (69,2 %) im Bereich des höchsten ADA-Titers (≥12 800) berichtet wurde, verglichen mit einer Inzidenz von 33,3 % bei Patienten mit mittlerem ADA-Titer (1 600 bis 6 400), einer Inzidenz von 14,3 % bei Patienten mit einem niedrigen ADA-Titer (100 bis 800) und einer Inzidenz von 33,3 % bei Patienten ohne ADA.
• +Bei den meisten Patienten wurde kein klinisch signifikanter Effekt von ADA auf die Wirksamkeit festgestellt, jedoch werden die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter in Abhängigkeit vom Titer beeinflusst.
• +Ein Test auf ADA kann bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, sinnvoll sein. Bei Patienten, die ein Risiko für eine allergische Reaktion aufweisen oder die eine anaphylaktische Reaktion auf Alglucosidase alfa hatten und bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftritt, können immunologische Tests, einschliesslich der Bestimmung von ADA IgG- und IgE-Antikörpertiter in Betracht gezogen werden.
• +Neutralisierende Antikörper (NAb) wurden bei einigen ADA-positiven Patienten nachgewiesen. 14 Patienten (22,6 %) entwickelten NAb, die die Enzymaktivität und die Zellaufnahme hemmten, 5 Patienten (8,6 %) entwickelten NAb, die nur die Enzymaktivität hemmten und 12 Patienten (19,4 %) entwickelten NAb, die nur die Zellaufnahme hemmten. Die Auswirkung von neutralisierenden Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit kann auch mithilfe der verfügbaren klinischen Daten nicht schlüssig beurteilt werden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass neutralisierende Antikörper einen negativen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit ausüben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die IgE-Antikörper bilden, kann bei wiederholter Gabe des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für schwere IARs vorliegen. Die Entwicklung von IgE-Antikörpern gegen Avalglucosidase alfa wurde bei einem Patienten nachgewiesen.
• +Risiko eines akuten kardiopulmonalen Versagens
• +Bei der Verabreichung von Nexviadyme an Patienten, bei denen es zu einer Volumenüberladung kommen kann, oder an Patienten mit bestehender akuter Atemwegserkrankung oder eingeschränkter Herz- und/oder Atemfunktion, für die eine Flüssigkeitsrestriktion indiziert ist, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten besteht während der Infusion möglicherweise das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung ihres kardialen oder respiratorischen Zustands. Geeignete Massnahmen zur medizinischen Unterstützung und Überwachung sollten während der Nexviadyme-Infusion zur Verfügung stehen. Einige Patienten müssen möglicherweise ihren individuellen Bedürfnissen entsprechend über einen längeren Zeitraum hinweg überwacht werden.
• -Wie bei anderen Enzymersatztherapien besteht auch bei der Gabe von Nexviadyme das Risiko von durch Immunkomplexe vermittelten Reaktionen, beispielsweise der Haut oder der Nieren. Obwohl kein solcher Fall bislang beschrieben wurde, sollte dieses Risiko bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt werden, berücksichtigt werden. Bei Patienten mit hohen IgG-Antikörper-Titerwerten sollten regelmässig Urintests durchgeführt werden.
• +Wie bei anderen Enzymersatztherapien besteht auch bei der Gabe von Nexviadyme das Risiko von durch Immunkomplexe vermittelten Reaktionen, beispielsweise der Haut oder der Nieren. Obwohl kein solcher Fall bislang beschrieben wurde, sollte dieses Risiko bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt werden, berücksichtigt werden. Bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertiterwerten sollten regelmässig Urintests durchgeführt werden.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nexviadyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nexviadyme darf während der Schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Avalglucosidase alfa erforderlich macht.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nexviadyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nexviadyme darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken, auch für den Fetus, überwiegt.
• -Zum Übergang von Nexviadyme in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nexviadyme verzichtet werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.
• +Zum Übergang von Nexviadyme in die Muttermilch oder den Auswirkungen auf die Milchbildung oder den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nexviadyme verzichtet werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.
• -Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Nexviadyme auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien mit Mäusen wurde keine Beeinträchtigung der maskulinen oder femininen Fertilität nachgewiesen.
• +Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Nexviadyme auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Schwindelgefühle, Hypotonie und Fatigue, die als IARs berichtet wurden, können die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinträchtigen.
• +Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Schwindelgefühl, Hypotonie und Fatigue, die als IARs berichtet wurden, können die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinträchtigen.
• -Die gepoolte Sicherheitsanalyse von 4 klinischen Studien (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO sowie LTS13769/NEO-EXT) umfasste insgesamt 138 Patienten (118 Erwachsene und 20 Kinder), die mit Nexviadyme behandelt wurden.
• -Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen, Dyspnoe, Atemstörung, Übelkeit, Entfärbung der Haut, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden, Pyrexie, Hypertonie, Hyperthermie, Tachykardie und verminderte Sauerstoffsättigung. Insgesamt haben 2 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 1 Patient aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die am häufigsten (>5 %) gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Fatigue und Schüttelfrost. Bei 42 (30,4 %) Patienten wurden IARs beobachtet. Bei mehreren Patienten wurden die folgenden IARs beobachtet: Schüttelfrost, Husten, Diarrhö, Erythem, Fatigue, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, okuläre Hyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustkorbbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Tremor. Die meisten IARs wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.
• -Die unerwünschten Wirkungen (UAW), die bei mindestens 2 Patienten (≥1 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossener klinischer Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
• -Die Nebenwirkungen (die für mindestens 2 Patienten gemeldet wurden) sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Da die Patientenzahl gering ist, wird eine bei 2 Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich
• -·Konjunktivitis*
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig
• -·Überempfindlichkeitsreaktionen*
• -Häufig
• -·Anaphylaxie*
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig
• -·Kopfschmerzen: 10 Patienten (7,2 %)
• -·Schwindelgefühl: 4 Patienten (2,9 %)
• -·Tremor: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Parästhesie*
• -·Somnolenz*
• -Augenleiden
• -Häufig
• -·Okuläre Hyperämie: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Bindehauthyperämie*
• -·Okulärer Pruritus*
• -·Erhöhte Tränensekretion*
• -Herzerkrankungen:
• -Gelegentlich
• -·Tachykardie*
• -·Ventrikuläre Extrasystolen*
• -Gefässerkrankungen:
• -Häufig
• -·Hypertonie: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Flush*
• -·Hypotonie*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig
• -·Husten: 3 Patienten (2,2 %)
• -·Dyspnoe: 3 Patienten (2,2 %)
• -Gelegentlich
• -·Tachypnoe*
• -·Laryngeales Ödem*
• -·Atemdepression*
• -·Rachenreizung*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig
• -·Übelkeit: 8 Patienten (5,8 %)
• -·Diarrhö: 3 Patienten (2,2 %)
• -·Erbrechen: 2 Patienten (1,4 %)
• -·Schwellung der Lippen: 2 Patienten (1,4 %)
• -·Schwellung der Zunge: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Abdominalschmerz*
• -·Orale Hypoästhesie*
• -·Orale Parästhesie*
• -·Dysphagie*
• -·Dyspepsie*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig
• -·Pruritus: 13 Patienten (9,4 %)
• -·Ausschlag: 11 Patienten (8,0 %)
• -·Urtikaria: 9 Patienten (6,5 %)
• -·Erythem: 4 Patienten (2,9 %)
• -·Palmarerythem: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Angioödem*
• -·Hyperhidrose*
• -·Hautverfärbung*
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen
• -Häufig
• -·Muskelspasmen: 4 Patienten (2,9 %)
• -·Myalgie: 4 Patienten (2,9 %)
• -·Schmerzen in den Extremitäten: 2 Patienten (1,4 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig
• -·Fatigue: 9 Patienten (6,5 %)
• -·Schüttelfrost: 7 Patienten (5,1 %)
• -·Brustkorbbeschwerden: 3 Patienten (2,2 %)
• -·Schmerzen: 3 Patienten (2,2 %)
• -·Grippeähnliche Erkrankung: 2 Patienten (1,4 %)
• -·Schmerzen an der Infusionsstelle: 2 Patienten (1,4 %)
• -·Asthenie: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Gesichtsschmerzen*
• -·Hyperthermie*
• -·Extravasation an der Infusionsstelle*
• -·Gelenkschmerzen an der Infusionsstelle*
• -·Hautausschlag an der Infusionsstelle*
• -·Reaktion an der Infusionsstelle*
• -·Urtikaria an der Infusionsstelle*
• -·Lokalisiertes Ödem*
• -·Periphere Schwellung*
• -·Pyrexie*
• -Untersuchungen
• -Häufig
• -·Hypertonie: 2 Patienten (1,4 %)
• -·Verminderte Sauerstoffsättigung: 2 Patienten (1,4 %)
• -Gelegentlich
• -·Hyperthermie*
• -·Tachykardie*
• -·Abnorm wirkende Atmung*
• -·Erhöhter Komplementfaktor*
• -·Erhöhung des Niveaus des Immunkomplexes*
• -* Diese behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse werden basierend auf den Informationen über Alglucosidase alfa als biologisch wahrscheinlich mit Avalglucosidase alfa in Verbindung stehend angesehen.
• -In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine Enzymersatztherapie erhalten haben, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten und 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei insgesamt 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Reaktionen definitiv abgebrochen. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten definitiv abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Fatigue.
• -Tabelle 2: Die in der Studie EFC14028/COMET am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren:
• -Unerwünschte Wirkungen Nexviadyme (N=51) n (%) Alglucosidase alfa (N=49) n (%)
• -Kopfschmerzen 3 (5.9 %) 6 (12.2 %)
• -Übelkeit 3 (5.9 %) 5 (10.2 %)
• -Pruritus 4 (7.8 %) 4 (8. 2%)
• -Urtikaria 3 (5.9 %) 1 (2.0 %)
• -Fatigue 3 (5.9 %) 3 (6.1 %)
• +Die gepoolte Sicherheitsanalyse aus 4 klinischen Studien (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO sowie LTS13769/NEO-EXT) umfasste insgesamt 142 mit Nexviadyme behandelte Patienten (118 erwachsene und 24 pädiatrische Patienten (ein pädiatrischer Patient wurde direkt in die unverblindete Verlängerungsphase der COMET-Studie aufgenommen)). Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Atemstörung und Schüttelfrost bei 1,4 % der Patienten, und bei jeweils 0,7 % der Patienten traten Kopfschmerzen, Dyspnoe, Hypoxie, Zungenödem, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria, Hautverfärbung, Brustkorbbeschwerden, Pyrexie erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz und erniedrigte Sauerstoffsättigung auf. Insgesamt haben 4 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 3 Patienten aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 5 %) waren Pruritus (13,4 %), Übelkeit (12 %), Kopfschmerzen (10,6 %), Ausschlag (10,6 %), Urtikaria (8,5 %), Schüttelfrost (7,7 %), Fatigue (7,7 %) und Erythem (5,6 %).
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse wurden IARs bei 56/142 (39,4 %) Patienten, die in klinischen Studien mit Avalglucosidase alfa behandelt wurden, berichtet. Schwere IARs wurden bei 6/142 (4,2 %) der Patienten berichtet, darunter Symptome wie Atemstörung, Hypoxie, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, Zungenödem, Dysphagie, Übelkeit, Erythem, Urtikaria und erhöhter oder erniedrigter Blutdruck. Bei mehr als 1 Patienten berichtete IARs waren Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe, Husten, erniedrigte Sauerstoffsättigung, Rachenreizung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, geschwollene Lippe, geschwollene Zunge, Erythem, Palmarerythem, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Hautplaque, okuläre Hyperämie, Augenlidödem, Gesichtsödem, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor, Brennen, Schmerzen (inkl. Schmerzen in den Extremitäten, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Oropharynx und Flankenschmerz), Somnolenz, Trägheit, Fatigue, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Flush, Wärme- oder Kältegefühl, Zyanose und Blässe. Die Mehrheit der IARs war von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 2 Patienten (≥1 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossenen klinischen Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Da die Patientenzahl (N = 142) gering ist, wird eine bei 2 Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt.
• +Systemorganklasse Häufigkeit
• + Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Konjunktivitis
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (60,6 %) Anaphylaxie
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (10,6 %) Schwindelgefühl Tremor Somnolenz Brennen Parästhesie
• +Augenerkrankungen Okuläre Hyperämie Bindehauthyperämie Augenjucken Augenlidödem Verstärkte Tränensekretion
• +Herzerkrankungen Tachykardie Ventrikuläre Extrasystolen
• +Gefäßerkrankungen Hypertonie Flush Hypotonie Zyanose Hitzewallung Blässe
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Dyspnoe Atemstörung Rachenreizung Schmerzen im Oropharynx Tachypnoe Kehlkopfödem
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (12,0 %) Diarrhö Erbrechen Geschwollene Lippe Geschwollene Zunge Abdominalschmerz Oberbauchbeschwerden Dyspepsie Orale Hypoästhesie Orale Parästhesie Dysphagie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus (13,4 %) Ausschlag (10,6 %) Urtikaria Erythem Palmarerythem Hyperhidrose Erythematöser Hautausschlag Ausschlag mit Juckreiz Hautplaque Angioödem Hautverfärbung
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen Myalgie Schmerz in einer Extremität Flankenschmerz
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Schüttelfrost Pyrexie Brustkorbbeschwerden Schmerzen Grippeähnliche Erkrankung Schmerzen an der Infusionsstelle Asthenie Gesichtsödem Kältegefühl Wärmegefühl Trägheit Gesichtsschmerzen Hyperthermie Extravasat an der Infusionsstelle Gelenkschmerzen an der Infusionsstelle Ausschlag an der Infusionsstelle Reaktion an der Infusionsstelle Urtikaria an der Infusionsstelle Lokalisiertes Ödem Periphere Schwellung
• +Untersuchungen Blutdruck erhöht Sauerstoffsättigung erniedrigt Körpertemperatur erhöht Herzfrequenz erhöht Atemgeräusch anomal Komplementfaktor erhöht Immunkomplex-Konzentration erhöht
• -Die IARs wurden bei 25,5 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten im Vergleich zu 32,7 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, wurden keine schwerwiegenden IARs beobachtet.
• +Die Tabelle beinhaltet behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, bei denen aufgrund der Alglucosidase-alfa-Fachinformation ein biologisch plausibler Zusammenhang mit Avalglucosidase alfa möglich erscheint.
• +Studie EFC14028/COMET
• +In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine ERT erhalten hatten, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Während der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase von 49 Wochen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme und bei 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet. 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft ab. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten dauerhaft abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (> 5 %) bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Fatigue.
• +Von den 95 Patienten, die an der unverblindeten Verlängerungsphase von EFC14028/COMET teilnahmen, setzten 51 Patienten die Behandlung mit Nexviadyme fort und 44 Patienten wechselten von Alglucosidase alfa zu Nexviadyme. Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 3 (5,8 %) Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, und bei 3 (6,8 %) Patienten, die zu Nexviadyme wechselten, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (> 5 %) bei Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Erythem, Pruritus und Urtikaria. Die von Patienten, die auf Nexviadyme umgestellt wurden, am häufigsten (> 5 %) berichteten unerwünschten Wirkungen waren Pruritus, Ausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue und Urtikaria.
• -In den klinischen Studien traten bei 60 Patienten (43,5 %) Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Darunter waren 6 Patienten, die von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten, und 2 Patienten, die eine Anaphylaxie erlitten. Einige der Überempfindlichkeitsreaktionen waren IgE-vermittelt. Die Symptome einer Anaphylaxie umfassten Atemstörung, Druck auf der Brust, ausgeprägtes Flushing, Husten, Schwindelgefühl, Übelkeit, Rötung der Handflächen, geschwollene Unterlippe, verminderte Atemgeräusche, Rötung der Füsse, Schwellung der Zunge, Juckreiz an Handflächen und Füssen sowie verminderte Sauerstoffsättigung. Die Symptome schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten respiratorische Insuffizienz, Atemstörungen und Hautausschlag.
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse zeigten 86/142 Patienten (60,6 %) Überempfindlichkeitsreaktionen. Darunter waren 7/142 Patienten (4,9 %), die von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten, und 4/142 Patienten (2,8 %), die eine Anaphylaxie erlitten. Einige der Überempfindlichkeitsreaktionen waren IgE-vermittelt. Die Symptome einer Anaphylaxie umfassten Zungenödem, Hypotonie, Hypoxie, Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, generalisiertes Erröten, Wärmegefühl, Husten, Schwindelgefühl, Dysarthrie, Engegefühl im Hals, Dysphagie, Übelkeit, Palmarerythem, Schwellung der Unterlippe, anomale Atemgeräusche, Rötung der Füsse, geschwollene Zunge, Juckreiz an Handflächen und Füssen sowie erniedrigte Sauerstoffsättigung. Die Symptome schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Zungenödem, respiratorische Insuffizienz, Atemstörung, generalisiertes Ödem, Erythem, Urtikaria und Ausschlag. .
• -In einer kombinierten Analyse der Sicherheitsdaten wurden bei etwa 42/138 (30,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 3 von 138 Patienten (2,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptomen wie Brustkorbbeschwerden, Übelkeit und Hypertonie. Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Schüttelfrost, Husten, Diarrhö, Erythem, Fatigue, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, okuläre Hyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustkorbbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Tremor. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf.
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse wurden bei 56/142 (39,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 6 /142 Patienten (4,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptome wie Atemstörung, Hypoxie, Brustkorbbeschwerden, generalisiertes Ödem, Zungenödem, Dysphagie, Übelkeit, Erythem, Urtikaria und erhöhter oder erniedrigter Blutdruck.
• +Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Atemstörung, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe, Husten, erniedrigte Sauerstoffsättigung, Rachenreizung, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, geschwollene Lippe, geschwollene Zunge, Erythem, Palmarerythem, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Hautplaque, okuläre Hyperämie, Augenlidödem, Gesichtsödem, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor, Brennen, Schmerzen (inkl. Schmerzen in den Extremitäten, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Oropharynx und Flankenschmerz), Somnolenz, Trägheit, Fatigue, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Flush, Wärme- oder Kältegefühl, Zyanose und Blässe. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf und waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
• +Studie EFC14028/COMET
• +Während der doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase von 49 Wochen berichteten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe weniger LOPD-Patienten über mindestens eine IAR (13/51 [25,5 %]) als in der Alglucosidase-alfa-Gruppe (16/49 [32,7 %]). Bei Patienten in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe wurden keine schwerwiegenden IARs berichtet, während 2 Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe darüber berichteten. Die häufigsten berichteten, während der Infusionstherapie auftretenden IARs (> 2 Patienten) in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe waren Pruritus (7,8 %) und Urtikaria (5,9 %), während es in der Alglucosidase-alfa-Gruppe Übelkeit (8,2 %), Pruritus (8,2 %) und Flush (6,1 %) waren.
• +Während der unverblindeten Verlängerungsphase wurden bei 12 (23,5 %) Patienten, die die Behandlung mit Nexviadyme während der gesamten Studie fortsetzten, IARs berichtet. IARs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Erythem, Pruritus, Pyrexie, Urtikaria, Ausschlag und okuläre Hyperämie. Bei 22 (50 %) Patienten, die auf Nexviadyme umgestellt wurden, wurden IARs berichtet. IARs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Pruritus, Kopfschmerzen, Ausschlag, Übelkeit, Schüttelfrost, Fatigue, Urtikaria, Atemstörung, Kältegefühl, Brustkorbbeschwerden, Erythem, erythematöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Hautplaque, Brennen, geschwollene Lippe und geschwollene Zunge. Die Zahl der IARs nahm in beiden Gruppen im Laufe der Zeit ab.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die Anzahl die positiven Ergebnisse, die bei einem Test auf Antikörper (insbesondere neutralisierender Antikörper) beobachtet wird, von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Testmethodik, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nexviadyme in den nachfolgenden beschriebenen Studien sowie die Inzidenz von Antikörpern aus anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die Anzahl der positiven Ergebnisse, die bei einem Test auf Antikörper (insbesondere neutralisierender Antikörper) beobachtet wird, von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Testmethodik, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nexviadyme in den nachfolgend beschriebenen Studien sowie die Inzidenz von Antikörpern aus anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -Bei therapienaiven Erwachsenen wurde das Auftreten von IARs sowohl bei ADA-positiven als auch bei ADA-negativen Patienten beobachtet. Bei höheren ADA-IgG-Titern wurde eine erhöhte Inzidenz der IARs und der Überempfindlichkeit beobachtet. Bei Erwachsenen, die zuvor eine Enzymersatztherapie (EET) erhalten hatten, waren IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger, sofern sie im Verlauf der Behandlung ADA entwickelten, als bei denjenigen, bei denen keine ADA auftraten. Bei einem (1) therapienaiven Patienten und einem (1) vorbehandelten Patienten trat eine Anaphylaxie auf.
• -In der klinischen Studie EFC14028/COMET berichteten 2 Patienten über hohe und persistierende Antikörpertiter (High Sustained Antibody Titers, HSAT) gegen Nexviadyme, was jedoch nicht mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden war. ADA-Kreuzreaktivitätsstudien haben aufgezeigt, dass die meisten Patienten Antikörper bilden, die mit Alglucosidase alfa kreuzreaktiv sind. In der Woche 49 wurden bei 3 Patienten (5,9 %) spezifische Antikörper gegen Nexviadyme nachgewiesen. Die ADA hatten keinen Einfluss auf die Wirksamkeitsparameter, während vor allem bei Patienten mit erhöhten Antikörpertitern begrenzte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beobachtet wurden.
• +Bei therapienaiven Erwachsenen wurde das Auftreten von IARs sowohl bei ADA-positiven als auch bei ADA-negativen Patienten beobachtet. Bei höheren ADA-IgG-Titern wurde eine erhöhte Inzidenz der IARs und der Überempfindlichkeit beobachtet. Bei Erwachsenen, die zuvor eine ERT erhalten hatten, waren IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger, sofern sie im Verlauf der Behandlung ADA entwickelten, als bei denjenigen, bei denen keine ADA auftraten. Bei einem therapienaiven Patienten und zwei mit ERT vorbehandelten Patienten trat eine Anaphylaxie auf. IARs traten bei pädiatrischen Patienten mit positivem Antikörperstatus gegen Avalglucosidase alfa ähnlich häufig auf wie bei solchen mit negativem Antikörperstatus. Bei einem mit einer ERT vorbehandelten pädiatrischen Patienten trat ebenfalls eine Anaphylaxie auf.
• +In der klinischen Studie EFC14028/COMET entwickelten 81 von 96 Patienten (84,4 %) ADA. Die Mehrheit der Patienten hatte ADA-Titer im niedrigen bis mittleren Bereich, wobei 7 Patienten hohe und anhaltende Antikörpertiter (High Sustained Antibody Titers, HSAT) gegen Nexviadyme aufwiesen. Die Auswertung der ADA-Kreuzreaktivität in Woche 49 zeigte, dass 3 Patienten (5,9 %) Antikörper bildeten, die mit Alglucosidase alfa und Nexviadyme kreuzreaktiv sind. Bei den Patienten mit hohen Titern wurden unterschiedliche Auswirkungen auf PK, PD und Wirksamkeitsmessungen beobachtet, jedoch gab es bei den meisten Patienten keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit.
• - Erwachsene 20 mg/kg einmal in zwei Wochen (N=61) N (%) Erwachsene 20 mg/kg einmal in zwei Wochen (N=55) N (%)
• -ADA bei Studienbeginn 2 (3,3) 40 (72,7)
• -Während der Behandlung aufgetretene ADA 58 (95,1) 27 (49,1)
• + Erwachsene 20 mg/kg einmal in zwei Wochen (N=62) N (%) Erwachsene 20 mg/kg einmal in zwei Wochen (N=58) N (%)
• +ADA bei Studienbeginn 2 (3,3) 43 (74,1)
• +Während der Behandlung aufgetretene ADA 59 (95,2) 36 (62,1)
• -Die zwei Arten der neutralisierenden NAb 13 (21,1) 2 (3,6)
• -Hemmung der Enzymaktivität, ausschliesslich 4 (6,6) 8 (14,5)
• -Hemmung der Enzymaufnahme, ausschliesslich 10 (16,4) 8 (14,5)
• +Beide Arten der neutralisierenden NAb 14 (22,6) 5 (8,6)
• +Hemmung der Enzymaktivität, ausschliesslich 5 (8,1) 6 (10,3)
• +Hemmung der Enzymaufnahme, ausschliesslich 12 (19,4) 15 (25,9)
• -a Umfasst einen pädiatrischen Patienten
• +a Umfasst zwei pädiatrische Patienten
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien in der pädiatrischen Bevölkerung gemeldet wurden, ähnelten denen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.
• +In klinischen Studien berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (19 Kinder und Jugendliche mit IOPD zwischen 1-12 Jahren [mittleres Alter: 6,8] und zwei pädiatrische Patienten [9 und 16 Jahre alt] mit LOPD) waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.
• -Infusionsbedingte Reaktionen treten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit bei höheren Infusionsraten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +IARs treten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit bei höheren Infusionsraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Avalglucosidase alfa ist eine humane rekombinante saure α-Glucosidase (rhGAA), die eine exogene Quelle für GAA liefert. Bei Avalglucosidase alfa handelt es sich um eine Modifikation der Alglucosidase alfa, bei der etwa 7 Hexamannose-Strukturen, die jeweils 2 terminale Fragmente von Mannose-6-Phosphat (Bis-M6P) enthalten, mit oxidierten Sialinsäureresten auf der Alglucosidase alfa konjugiert sind. Avalglucosidase alfa erhöht die Anzahl der Mannose-6-Phosphat (M6P)-Fragmente im Vergleich zu Alglucosidase alfa um das 15-Fache. Die Erhöhung des Bis-m6P-Spiegels bei der rekombinanten humanen sauren Alpha-Glucosidase führt über den kationenunabhängigen M6P-Rezeptor zu einer verstärkten Aufnahme in das Zwerchfell und einen anderen Skelettmuskel, wo es Glykogen abbauen und die Gewebeschäden reparieren kann. Die Bindung an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche erfolgt über Kohlenhydratgruppen auf dem Molekül der sauren Alpha-Glucosidase, woraufhin sie internalisiert und zu den Lysosomen transportiert wird. Dort wird sie einer proteolytischen Spaltung unterzogen, die zu einer erhöhten Enzymaktivität zum Glykogen-Abbau führt.
• +Avalglucosidase alfa ist eine humane rekombinante saure α-Glucosidase (rhGAA), die eine exogene Quelle für GAA liefert. Bei Avalglucosidase alfa handelt es sich um eine Modifikation der Alglucosidase alfa, bei der etwa 7 Hexamannose-Strukturen, die jeweils 2 terminale Fragmente von Mannose-6-Phosphat (Bis-M6P) enthalten, mit oxidierten Sialinsäureresten auf der Alglucosidase alfa konjugiert sind. Avalglucosidase alfa erhöht die Anzahl der Mannose-6-Phosphat (M6P)-Fragmente im Vergleich zu Alglucosidase alfa um das 15-Fache. Die Erhöhung des Bis-m6P-Spiegels bei der rekombinanten humanen sauren Alpha-Glucosidase führt über den kationenunabhängigen M6P-Rezeptor zu einer verstärkten Aufnahme in das Zwerchfell und andere Skelettmuskeln, wo es Glykogen abbauen und die Gewebeschäden reparieren kann. Die Bindung an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche erfolgt über Kohlenhydratgruppen auf dem Molekül der sauren Alpha-Glucosidase, woraufhin sie internalisiert und zu den Lysosomen transportiert wird. Dort wird sie einer proteolytischen Spaltung unterzogen, die zu einer erhöhten Enzymaktivität zum Glykogen-Abbau führt.
• -Bei therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation im Alter von 16 bis 78 Jahren betrug die mittlere prozentuale Veränderung (Standardabweichung) der Tetrasaccharidhexose-Spiegel im Urin gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten, die alle zwei Wochen 20 mg/kg Nexviadyme und alle zwei Wochen 20 mg/kg Alglucosidase alfa erhielten, in der Woche 49 -53,90 % (24,03) bzw. -10,76 % (32,33).
• +Bei therapienaiven LOPD-Patienten im Alter von 16 bis 78 Jahren betrug die mittlere prozentuale Veränderung (Standardabweichung, SD) von Hexose-Tetrasacchariden im Urin gegenüber den Ausgangswerten -53,90 % (24,03) in der Woche 49 und -53,35 % (72,73) in der Woche 145 bei Patienten, die alle zwei Wochen 20 mg/kg Nexviadyme erhielten.
• +Bei Patienten, die alle zwei Wochen mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa behandelt wurden betrug die mittlere prozentuale Veränderung (SD) von Hexose-Tetrasacchariden im Urin gegenüber den Ausgangswerten -10,80 % (32,33) in der Woche 49, die nach der Umstellung von Alglucosidase alfa auf Nexviadyme auf -48,04 % (41,97) zurückging in Woche 145.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexviadyme wurden in klinischen Studien mit bei Behandlungsbeginn therapienaiven oder vorbehandelten Patienten analysiert.
• -Klinische Studien, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation durchgeführt wurden
• -Die Studie 1, EFC14028/COMET, ist eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei 100 therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation im Alter von 16 bis 78 Jahren, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 basierend auf dem Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC), Geschlecht, Alter und Land randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen über 12 Monate (49 Wochen). Die Studie umfasste eine langfristige, offene Nachbeobachtungsphase mit einer Dauer von bis zu 5 Jahren für alle Patienten, in der die Behandlung der Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe durch die Behandlung mit Nexviadyme ersetzt wurde.
• -Der primäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der FVC (% des Sollwerts) im Stehen nach 12 Monaten gegenüber zu den Ausgangswerten (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) für die FVC bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 2,89 % (0,88) und 0,46 % (0,93). Die klinisch signifikante Differenz der mittleren kleinsten Quadrate von 2,43 % (95-%-KI: -0,13, 4,99) zwischen Nexviadyme und Alglucosidase alfa lag über der Nichtunterlegenheitsschwelle von -1,1 und erreichte eine statistische Nichtunterlegenheit (p=0,0074). Die Studie hat keine statistische Signifikanz für die Überlegenheit aufgezeigt (p=0,0626) und der Test der sekundären Endpunkte wurde ohne Anpassung für Multiplizität durchgeführt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexviadyme wurden in klinischen Studien mit bei Behandlungsbeginn therapienaiven oder mit ERT vorbehandelten Patienten untersucht.
• +Klinische Studien, die bei LOPD-Patienten durchgeführt wurden
• +Die Studie 1, EFC14028/COMET, war eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei 100 therapienaiven LOPD-Patienten im Alter von 16 bis 78 Jahren, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 basierend auf dem Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC), Geschlecht, Alter und Land randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen über 12 Monate (49 Wochen).
• +Die Studie enthielt eine unverblindete Verlängerungsphase, in der alle Patienten, die Alglucosidase alfa erhalten hatten, auf Nexviadyme umgestellt und mindestens bis Behandlungswoche 145 weiterbehandelt wurden. Insgesamt traten 95 Patienten in die unverblindete Verlängerungsphase ein (51 aus dem Nexviadyme-Behandlungsarm und 44 aus dem Alglucosidase-alfa-Behandlungsarm). Ein zusätzlicher pädiatrischer Patient wurde direkt in die unverblindete Verlängerungsphase aufgenommen.
• +Der primäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der FVC (% des Sollwerts) im Stehen nach 12 Monaten gegenüber den Ausgangswerten (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) für die FVC bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 2,89 % (0,88) und 0,46 % (0,93). Die klinisch signifikante Differenz der mittleren kleinsten Quadrate von 2,43 % (95-%-KI: -0,13, 4,99) zwischen Nexviadyme und Alglucosidase alfa lag über der Nichtunterlegenheitsschwelle von -1,1 und erreichte eine statistische Nichtunterlegenheit (p=0,0074). Die Studie hat keine statistische Signifikanz für die Überlegenheit aufgezeigt (p=0,0626) und der Test der sekundären Endpunkte wurde ohne Anpassung für Multiplizität durchgeführt.
• -*Basierend auf dem MMRM-Modell umfasst das Modell den initialen FVC % des Sollwerts (als kontinuierlicher Effekt), das Geschlecht, das Alter (in Jahren beim ersten Studienbesuch), die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch, die Interaktion zwischen der Behandlungsgruppe und dem Studienbesuch als fixe Effekte.
• -** Nichtunterlegenheitsschwelle von -1,1 %
• +*Basierend auf dem MMRM-Modell umfasst das Modell den initialen FVC % des Sollwerts (als kontinuierlichen Effekt), das Geschlecht, das Alter (in Jahren bei der ersten Studienvisite), die Behandlungsgruppe, die Studienvisite, die Interaktion zwischen der Behandlungsgruppe und der Studienvisite als fixe Effekte.
• +** Nichtunterlegenheitsgrenze von -1,1 %
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der zurückgelegten Strecke beim 6-Minuten-Walk-Test (6MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) im Vergleich zum Ausgangswert für die 6MWT bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 32,2 Meter (9,93) und 2,19 Meter (10,40). Der klinisch signifikante Unterschied von 30,01 Metern im Mittelwert der kleinsten Quadrate zeigte eine numerische Verbesserung mit Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sowie die anderen sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 ausführlich dargestellt.
• +Bei Patienten, die nach Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Nexviadyme umgestellt wurden, betrug die mittlere Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts der FVC in % des vorhergesagten Normwerts von Woche 49 bis Woche 145 0,81 (1,08) (95 %-KI: -1,32; 2,95). Nach der Umstellung auf Nexviadyme wurde in der Alglucosidase-alfa-Gruppe eine Stabilisierung der FVC in % des vorhergesagten Normwerts mit ähnlichen Werten wie in der Nexviadyme-Gruppe in Woche 145 beobachtet. Bei den Patienten, die weiterhin mit Nexviadyme behandelt wurden, blieb die Verbesserung der FVC in % des vorhergesagten Normwerts im Vergleich zum Ausgangswert erhalten.
• +Der zentrale sekundäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der zurückgelegten Strecke beim 6-Minuten-Walk-Test (6MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) im Vergleich zum Ausgangswert für die 6MWT bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 32,2 Meter (9,93) und 2,19 Meter (10,40). Der klinisch signifikante Unterschied von 30,01 Metern im Mittelwert der kleinsten Quadrate zeigte eine numerische Verbesserung mit Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sowie die anderen sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 ausführlich dargestellt.
• -Zurückgelegte Strecke in Metern (6-minute walk test (6MWT)) a,b 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33;58,69)
• +Zurückgelegte Strecke in Metern (6-minute walk test (6MWT))a,b 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33;58,69)
• -Maximaler exspiratorischer Druck (PEM) (% des Sollwerts) c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70; 10,73)
• +Maximaler exspiratorischer Druck (PEM) (% des Sollwerts)c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70; 10,73)
• -a Das MMRM-Modell für die 6MWT-Distanz passt den %-Wert der vorhergesagten FVC zu Beginn und die 6MWT (zurückgelegte Distanz in Metern) zu Beginn, das Alter (in Jahren, zu Beginn), das Geschlecht, die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch und die Interaktion zwischen Behandlung und dem Studienbesuch als feste Effekte an.
• +a Das MMRM-Modell für die 6MWT-Distanz passt den %-Wert der vorhergesagten FVC zu Beginn und die 6MWT (zurückgelegte Distanz in Metern) zu Beginn, das Alter (in Jahren, zu Beginn), das Geschlecht, die Behandlungsgruppe, die Studienvisite und die Interaktion zwischen Behandlung und der Studienvisite als feste Effekte an.
• -In der Studie EFC14028/COMET lagen in Woche 97 für 24 Patienten, in Woche 121 für 17 Patienten und in Woche 145 für 11 Patienten Daten zur Wirksamkeit vor. Darüber hinaus setzten 9 Patienten, die in die Alglucosidase-alfa-Gruppe randomisiert wurden und deren Behandlung nach Woche 49 auf Avalglucosidase alfa umgestellt wurde, die Behandlung während zwei Jahren fort. Die FVC-Werte (in % des Sollwerts) blieben bei 24 Patienten, die Avalglucosidase alfa erhielten und dieses Stadium der Studie erreicht hatten, bis Woche 97 im Vergleich zu den Ausgangswerten erhöht. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie EFC14028/COMET zeigten in der Woche 97 für Patienten, die in der Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Avalglucosidase alfa umgestellt wurden, eine numerische Verbesserung bei der FVC (in % des Sollwerts) und im 6MWT-Test. In der gleichen Studie blieb die mittlere beobachtete 6MWT-Strecke im Vergleich zum Studienbeginn nach der Verabreichung von Avalglucosidase alfa bis Woche 145 bei 10 Patienten, die dieses Stadium erreicht hatten, erhöht.
• -In einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation Pompe zeigte sich bei FVC (in % des Sollwerts) und 6MWT eine konstante Wirkung der Langzeitbehandlung mit Avalglucosidase alfa 20 mg/kg, die über einen Zeitraum von maximal sechs Jahren in zweiwöchigen Intervallen verabreicht wurde.
• -Morbus Pompe-Register
• -Angehörige von Gesundheitsberufen bzw. Ärzte werden gebeten, ihre Patienten mit Morbus Pompe auf der Website www.swisspomperegistry.ch zu registrieren. Die Patienteninformationen werden in diesem Register anonym erfasst. Mit dem Morbus Pompe-Register sollen das Wissen über Morbus Pompe verbessert und die Patienten sowie ihr Ansprechen auf die Enzymersatztherapie über einen längeren Zeitraum überwacht werden, mit dem übergeordneten Ziel, eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse für diese Patienten zu erreichen.
• +Bei den Patienten, die nach Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Nexviadyme umgestellt wurden, betrug die mittlere Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts der 6MWT (zurückgelegte Strecke in Metern) von Woche 49 bis Woche 145 -2,3 m (10,6), 95%-KI: -23,2; 18,7. In Woche 145 wurde eine Stabilisierung der 6MWT nach dem Wechsel von der Alglucosidase-alfa-Gruppe zu Nexviadyme beobachtet. Bei den Patienten im Nexviadyme-Arm wurden die Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert aufrechterhalten.
• +In einer unverblindeten, nicht kontrollierten Studie mit LOPD-Patienten zeigte sich während der Langzeitbehandlung mit 20 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen bis zu 6 Jahre eine anhaltende Wirkung auf die FVC in % des vorhergesagten Normwerts und den 6MWT.
• +Register für Morbus Pompe Patienten
• +Angehörige von Gesundheitsberufen bzw. Ärzte werden gebeten, ihre Patienten mit Morbus Pompe im Register einzutragen. Die Patienteninformationen werden in diesem Register anonym erfasst. Mit dem Register sollen das Wissen über Morbus Pompe verbessert und die Patienten sowie ihr Ansprechen auf die Enzymersatztherapie über einen längeren Zeitraum überwacht werden.
• -Bei Patienten mit LOPD betrug die vom pharmakokinetischen Modell prognostizierte lineare Clearance in der Standardpopulation 0,87 l/h. Im Anschluss an die Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 1,55 Stunden.
• +Bei Patienten mit LOPD betrug die mit dem pharmakokinetischen Modell prognostizierte lineare Clearance in der Standardpopulation 0,87 l/h. Im Anschluss an die Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 1,55 Stunden.
• -Die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa stieg bei Patienten mit LOPD proportional zur verabreichten Dosis zwischen 5 und 20 mg/kg an. Nach Verabreichung der Dosis alle zwei Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.
• +Die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa stieg bei LOPD-Patienten proportional zur verabreichten Dosis zwischen 5 und 20 mg/kg an. Nach Verabreichung der Dosis alle zwei Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.
• -In Studie 1, EFC14028/COMET, entwickelten 96,1 % (49 von 51 Patienten), die Nexviadyme erhielten, Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA) während der Behandlung. Angesichts der Tatsache, dass nur 2 Patienten keine ADA entwickelten, wurde die Auswirkung auf die Pharmakokinetik beurteilt, indem die Patienten, die von ADA betroffen waren, in 3 Peak-Titer-Gruppen eingeteilt wurden: ≤800, 1 600-6 400 und ≥12 800. Fünf Patienten wiesen im Vergleich zum Studienbeginn in der Woche 49 eine Veränderung der Fläche unter der Kurve (AUC) von 50 % oder mehr auf, wobei sich jedoch kein eindeutiger Trend bezüglich der Titer abzeichnete. Der Vergleich der Fläche unter der Kurve (AUC) am ersten und zweiten Tag und in Woche 49 zwischen den Probanden ging in die Richtung der Gesamtanalyse der prozentualen Veränderung der Fläche unter der Kurve und der ADA-Positivität, die anhand der ADA-Titer kategorisiert wurde. Die In-vitro-Beurteilung von neutralisierenden Antikörpern, die die Enzymaktivität oder die Zellaufnahme hemmten, hat keinen klaren Zusammenhang zwischen der Testpositivität und der AUC aufgezeigt.
• +In Studie 1, EFC14028/COMET, entwickelten 96,1 % (49 von 51 Patienten), die Nexviadyme erhielten, Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA) während der primären Behandlungsphase bis Woche 49. Angesichts der Tatsache, dass nur 2 Patienten keine ADA entwickelten, wurde die Auswirkung auf die Pharmakokinetik beurteilt, indem die Patienten, die von ADA betroffen waren, in 3 Peak-Titer-Gruppen eingeteilt wurden: ≤800, 1 600 - 6 400 und ≥12 800. Fünf Patienten wiesen im Vergleich zum Studienbeginn in der Woche 49 eine Veränderung der Fläche unter der Kurve (AUC) von 50 % oder mehr auf, wobei sich jedoch kein eindeutiger Trend bezüglich der Titer abzeichnete. Der Vergleich der Fläche unter der Kurve (AUC) am ersten und zweiten Tag und in Woche 49 zwischen den Probanden ging in die Richtung der Gesamtanalyse der prozentualen Veränderung der Fläche unter der Kurve und der ADA-Positivität, die anhand der ADA-Titer kategorisiert wurde. Die in-vitro-Beurteilung von neutralisierenden Antikörpern, die die Enzymaktivität oder die Zellaufnahme hemmten, hat keinen klaren Zusammenhang zwischen der Testpositivität und der AUC aufgezeigt.
• -Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation haben aufgezeigt, dass Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa hatten.
• +Populationspharmakokinetische Analysen bei LOPD-Patienten haben aufgezeigt, dass Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa hatten.
• -Zu den Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde keine formelle Studie durchgeführt. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 75 Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation, die 20 mg/kg erhielten, darunter 6 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate: 60 bis 89 ml/min; beim ersten Studienbesuch), wurden keine Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa beobachtet.
• +Zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde keine formelle Studie durchgeführt. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 75 LOPD-Patienten, die 20 mg/kg erhielten, darunter 6 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate: 60 bis 89 ml/min bei der ersten Studienvisite), wurden keine Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa beobachtet.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, kumulierter Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den meisten Studien mit Mäusen wurde eine vorherige Behandlung mit Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um eine Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder abzumildern. Bei den anderen Arten war DPH nicht erforderlich.
• -Es wurden bisher keine Studien zur Gentoxizität und Karzinogenität von Avalglucosidase alfa durchgeführt.
• -Kumulierte Toxizität
• -Wiederholte Dosen von Avalglucosidase alfa bei Mäusen führten zu quantifizierbaren Antikörpern gegen den Wirkstoff und Anzeichen, die mit einer Überempfindlichkeit vereinbar waren. Die chronische Toxizität von Avalglucosidase alfa wurde daher lediglich bei Affen während 26 Wochen untersucht. Bei Affen stellte die höchste verabreichte Dosis (200 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen intravenös) die Dosis ohne beobachtete unerwünschte Wirkungen (NOAEL) dar.
• -Das Expositionsverhältnis (Fläche unter der Kurve [AUC] Exposition gegenüber NOAEL 200 mg/kg einmal in zwei Wochen bei Affen/Exposition gegenüber 20 mg/kg einmal in zwei Wochen bei erwachsenen Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (LOPD)) beträgt das 23-Fache.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, die Endpunkte zur Sicherheitspharmakologie beinhalteten, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den meisten Studien an Mäusen wurde vorab Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um einer Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder sie abzumildern. Bei den anderen Spezies war DPH nicht erforderlich. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität durchgeführt.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Wiederholte Dosen von Avalglucosidase alfa bei Mäusen führten zu quantifizierbaren Antikörpern gegen den Wirkstoff und Anzeichen, die mit einer Überempfindlichkeit vereinbar waren. Die chronische Toxizität von Avalglucosidase alfa wurde daher lediglich bei Affen über 26 Wochen untersucht. Bei Affen stellte die verabreichte Dosis von 200 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen intravenös die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Wirkungen (NOAEL) dar.
• +Das Expositionsverhältnis (Fläche unter der Kurve [AUC] Exposition gegenüber NOAEL 200 mg/kg einmal in zwei Wochen bei Affen/Exposition gegenüber 20 mg/kg einmal in zwei Wochen bei erwachsenen LOPD-Patienten) beträgt das 23-Fache.
• -In einer Studie zur kombinierten männlichen und weiblichen Fertilität, die bei Mäusen bei Dosen von bis zu 50 mg/kg, die jeden zweiten Tag intravenös verabreicht wurden, führte Avalglucosidase alfa zu keinen unerwünschten Wirkungen.
• -In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Mäusen führte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 bei einer Maximaldosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu mütterlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Post-Implantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden keine Missbildungen oder Entwicklungsstörungen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten).
• -In der Studie zur embryo-fötalen Toxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 19 bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 91-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu keinen unerwünschten Wirkungen.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Mäusen nach Verabreichung von Avalglucosidase alfa alle zwei Tage vom Gestationstag 6 bis 20 Tage nach der Geburt wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für die Reproduktion bei den Müttern sowie für die Lebensfähigkeit und das Wachstum der Nachkommenschaft betrug 50 mg/kg/Dosis, die intravenös verabreicht wurde.
• +Avalglucosidase alfa führte in einer kombinierten Studie zur Fertilität an männlichen und weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 50 mg/kg i. v. alle zwei Tage (9,4-mal die AUC beim Menschen im Steady State bei empfohlener Dosis von 20 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit LOPD) zu keinen schädlichen Wirkungen.
• +In einer embryofetalen Toxizitätsstudie an Mäusen verursachte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 in einer Höchstdosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der Steady-State-AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen für LOPD-Patienten) zu maternalen Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Postimplantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge.
• +Avalglucosidase alfa ist bei Mäusen nicht plazentagängig, was darauf hindeutet, dass die unter 50 mg/kg/Tag aufgetretenen embryofetalen Wirkungen auf maternale Toxizität auf die immunologischen Reaktionen zurückzuführen waren. Es wurden weder Missbildungen noch Entwicklungsvariationen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten).
• +In der Studie zur embryofetalen Toxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 19 bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 91-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu keinen unerwünschten Wirkungen.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Mäusen nach Verabreichung von Avalglucosidase alfa alle zwei Tage vom Gestationstag 6 bis 20 Tage nach der Geburt wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für die Reproduktion bei den Muttertieren sowie für die Lebensfähigkeit und das Wachstum der Nachkommenschaft betrug 50 mg/kg/Dosis, die intravenös verabreicht wurde.
• -Bei juvenilen Mäusen hatte die Gabe von Avalglucosidase alfa (bis zu 100 mg/kg alle zwei Wochen intravenös) vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 77 oder 91 keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung. Die Mortalität und die mit der immunologischen Reaktion verbundenen klinischen Anzeichen traten bei allen Dosisstufen auf.
• -Das Expositionsverhältnis (AUC) der Tiere bei einer Dosis von 100 mg/kg alle zwei Wochen war 2,1- bis 3,7-mal höher als die Exposition bei einer Dosis von 40 mg/kg alle zwei Wochen, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit Manifestation im Kindesalter (IOPD) angewendet wurde. Da die Behandlung am PND 21 aufgenommen wurde, konnte die Studie das Risiko für Patienten im Alter unter 2 Jahren nicht beurteilen.
• +Bei juvenilen Mäusen hatte die Gabe von Avalglucosidase alfa (bis zu 100 mg/kg alle zwei Wochen intravenös) vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 77 oder 91 keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung. Die Mortalität und die mit der immunologischen Reaktion verbundenen klinischen Anzeichen traten bei allen Dosisstufen auf. Das Expositionsverhältnis (AUC) der Tiere bei einer Dosis von 100 mg/kg alle zwei Wochen war 2,1- bis 3,7-mal höher als die Exposition bei einer Dosis von 40 mg/kg alle zwei Wochen, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit Manifestation im Kindesalter (IOPD) angewendet wurde. Da die Behandlung am PND 21 aufgenommen wurde, konnte die Studie das Risiko für Patienten im Alter unter 2 Jahren nicht beurteilen.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -2.Entnehmen Sie die für die Infusion benötigte Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und stellen Sie sie für etwa 30 Minuten beiseite, damit sie die Raumtemperatur annehmen.
• -3.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche, indem Sie in jede Durchstechflasche nach und nach 10,0 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren. Jede Durchstechflasche wird 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ergeben. Vermeiden Sie es, dass das Wasser für Injektionszwecke auf das Pulver aufprallt und dass Schaum entsteht. Geben Sie hierfür das Wasser für Injektionszwecke langsam und tropfenweise in die Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Kippen und rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um und schwenken und schütteln Sie sie nicht. Warten Sie, bis die Lösung sich aufgelöst hat. Achten Sie darauf, dass während der Verdünnung des Produkts keine Luft in das Innere des Infusionsbeutels gelangt.
• +2.Entnehmen Sie die für die Infusion benötigte Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und stellen Sie sie für etwa 30 Minuten beiseite, damit sie Raumtemperatur annehmen.
• +3.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche, indem Sie nach und nach 10,0 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren. Jede Durchstechflasche wird 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ergeben. Vermeiden Sie, dass das Wasser für Injektionszwecke auf das Pulver aufprallt und dass Schaum entsteht. Geben Sie hierfür das Wasser für Injektionszwecke langsam und tropfenweise in die Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Kippen und rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um und schwenken und schütteln Sie sie nicht. Warten Sie, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Achten Sie darauf, dass während der Verdünnung des Produkts keine Luft in das Innere des Infusionsbeutels gelangt.
• -5.Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml zu erhalten. Das empfohlene Gesamtinfusionsvolumen je nach Gewicht des Patienten finden Sie in der Tabelle 6.
• +5.Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer 5%igen Glucoselösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml zu erhalten. Das empfohlene Gesamtinfusionsvolumen je nach Gewicht des Patienten finden Sie in der Tabelle 6.
• -7.Geben Sie die rekonstituierte Lösung langsam direkt zur 5%igen Dextroselösung hinzu. Schütteln Sie den Infusionsbeutel nicht und vermeiden Sie Schaumbildung. Achten Sie darauf, dass keine Luft in den Infusionsbeutel gelangt.
• +7.Geben Sie die rekonstituierte Lösung langsam direkt in die 5%ige Glucoselösung. Vermeiden Sie Schaumbildung oder Schütteln des Infusionsbeutels. Achten Sie darauf, dass keine Luft in den Infusionsbeutel gelangt.
• -9.Es wird empfohlen, zur Verabreichung von Nexviadyme einen Inlinefilter mit einer geringen Proteinbindung von 0,2 μm zu verwenden. Nach Beendigung der Infusion spülen Sie mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung im Infusionsbeutel nach.
• +9.Es wird empfohlen, zur Verabreichung von Nexviadyme einen Inlinefilter mit einer geringen Proteinbindung von 0,2 μm zu verwenden. Nach Beendigung der Infusion spülen Sie mit einer 5%igen Glucoselösung im Infusionsbeutel nach.
• -Produkte
• -Oktober 2022
• +Juni 2024