• -Tecartus (Brexucabtagen-Autoleucel) ist ein Gentherapeutikum, das aus autologen T-Zellen besteht, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden. - Dieser kodiert einen Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor (CAR), der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.
• +TECARTUS (Brexucabtagen-Autoleucel) ist ein Gentherapeutikum, das aus autologen T-Zellen besteht, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden. Dieser kodiert einen Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor (CAR), der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.
• -Tecartus enthält 300 mg Natrium pro Infusion.
• +TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion.
• -Tecartus ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschliessen.
• +TECARTUS ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie.
• +Mantelzell-Lymphom
• +TECARTUS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschliessen.
• +Akute lymphoblastische Leukämie
• +TECARTUS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer B-Vorläuferzell-Leukämie (akute lymphoblastische Leukämie, ALL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien.
• +
• -Die Gabe von Tecartus muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbahren Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von Tecartus mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen.
• -Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus besser zu verstehen.
• -Tecartus wird als Einzel-Infusion verabreicht und ist nur zur autologen and intravenösen Anwendung bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird.
• -Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit Tecartus behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)
• -·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 und Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Tecartus intravenös verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.
• -Klinische Beurteilung vor der Tecartus-Infusion
• -Bei bestimmten Hochrisikopatienten sollte die Tecartus-Behandlung aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Gabe von TECARTUS muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbahren Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von TECARTUS mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS besser zu verstehen.
• +TECARTUS wird als Einzel-Infusion verabreicht und ist nur zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit TECARTUS behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Mantelzell-Lymphom
• +Dosierung
• +Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von TECARTUS mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL mit einer Zieldosis von 2 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 106 – 2,0 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr.
• +Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion) für MCL-Patienten
• +·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 und Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.
• +Akute lymphoblastische Leukämie
• +Dosierung
• +Eine Einzeldosis TECARTUS enthält eine Zielkonzentration von 1 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht oder maximal 1 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr in ca. 68 mL Dispersion in einem Infusionsbeutel.
• +Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion) für ALL-Patienten
• +·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 900 mg/m2 über einen Zeitraum von 60 Minuten besteht, sollte am 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden, und Fludarabin 25 mg/m² über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte am 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS intravenös verabreicht werden.
• +Mantelzell-Lymphom und akute lymphoblastische Leukämie
• +Klinische Beurteilung vor der TECARTUS-Infusion
• +Bei bestimmten Hochrisikopatienten sollte die TECARTUS-Behandlung aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder Vergleichbares) ca. 1 Stunde vor der Tecartus-Infusion erhalten.
• +·Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder Vergleichbares) ca. 1 Stunde vor der TECARTUS-Infusion erhalten.
• -Dosierung
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von Tecartus mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 2 x 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Tecartus für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.
• +Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von TECARTUS für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.
• -Tecartus ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.
• -Tecartus darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• +TECARTUS ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.
• +TECARTUS darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• -Medizinische Fachkräfte, die Tecartus handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• -Vorbereitung von Tecartus
• -·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der Tecartus-Metallkassette übereinstimmt.
• -·Der Tecartus-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metalkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der Tecartus-Infusionsbeutel aus der Kassette zu nehmen.
• +Medizinische Fachkräfte, die TECARTUS handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• +Vorbereitung von TECARTUS
• +·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der TECARTUS-Metallkassette übereinstimmt.
• +·Der TECARTUS-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metalkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• +·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der TECARTUS-Infusionsbeutel aus der Kassette zu nehmen.
• -·Tecartus ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Tecartus darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• -·Nach dem Auftauen kann Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die Tecartus -Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.
• +·TECARTUS ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. TECARTUS darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• +·Nach dem Auftauen kann TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.
• -·Für die Verabreichung von Tecartus wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.
• -·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Tecartus-Produktbeutel abzugleichen.
• -·Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro ml) vorzufüllen.
• -·Es ist der gesamte Inhalt des Tecartus-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• -·Der Produktbeutel ist während der Tecartus-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.
• +·Für die Verabreichung von TECARTUS wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.
• +·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem TECARTUS-Produktbeutel abzugleichen.
• +·Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) vorzufüllen.
• +·Es ist der gesamte Inhalt des TECARTUS-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• +·Der Produktbeutel ist während der TECARTUS-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.
• -Aufgrund der Risiken, die mit der Tecartus-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
• +Aufgrund der Risiken, die mit der TECARTUS-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
• -In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung der Chemotherapieschema zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung des Chemotherapieschemas zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Tecartus ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von TECARTUS ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Mit Tercartus behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.
• +Mit TECARTUS behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.
• -Es können allergische Reaktionen unter der Tecartus-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in Tecartus zurückzuführen sein.
• +Es können allergische Reaktionen unter der TECARTUS-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in TECARTUS zurückzuführen sein.
• -Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Anamnese oder mit Einschränkung der Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Tecartus bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
• +Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Anamnese oder mit Einschränkung der Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Tecartus bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als nachweisbare maligne Zellen in der Cerebrospinalflüssigkeit und/oder mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Tecartus bei dieser Population ist bisher noch nicht bekannt.
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurden asymptomatische Patienten, die maximal eine ZNS-2-Erkrankung hatten (definiert als Anzahl der weissen Blutzellen < 5/µL in der Cerebrospinalflüssigkeit mit Vorhandensein von Lymphoblasten) und keine klinisch offensichtlichen neurologischen Veränderungen aufwiesen, mit TECARTUS behandelt; allerdings sind die Daten in dieser Population begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TECARTUS bei dieser Population bisher nicht bekannt.
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Tecartus wurde sehr häufig ein schweres CRS, das lebensbedrohlich und tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS behandelt werden.
• +Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten. Im Zusammenhang mit TECARTUS wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS behandelt werden.
• -Behandlung des Tecartus-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
• -Stellen Sie vor der Tecartus -Infusion sicher, dass für jeden Patienten mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind.
• -Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Behandlung des TECARTUS-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
• +Stellen Sie vor der TECARTUS-Infusion sicher, dass für jeden Patienten mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind.
• +Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter TECARTUS aufgetreten sind, zu lindern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Tecartus persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit Tecartus assoziierten CRS empfohlen.
• +TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.
• -Bei mit Tecartus behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie) beobachtet, die lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 8 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen überwacht werden (Tabelle 2).
• -Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit Tecartus behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mässige, schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• +Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen/ICANS überwacht werden (Tabelle 2).
• +Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit TECARTUS behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mässige, schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS
• -Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen können, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Tecartus beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sind vor, während und nach der Tecartus-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind prophylaktisch gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.
• -Nach der Tecartus-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Beurteilung der Infektion durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen einzuleiten.
• +Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen können, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit TECARTUS beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten sind vor, während und nach der TECARTUS-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind prophylaktisch gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.
• +Nach der TECARTUS-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Beurteilung der Infektion durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen einzuleiten.
• -Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und Tecartus-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese sollten gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der Tecartus-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Blutbild des Patienten ist nach der Tecartus-Infusion zu überwachen.
• +Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese sollten gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der TECARTUS-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Blutbild des Patienten ist nach der TECARTUS-Infusion zu überwachen.
• -Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Tecartus behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hypogammaglobulinämie prädisponiert die Patienten für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel sollten nach der Behandlung mit Tecartus überwacht und mit Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulinersatz bei wiederkehrenden Infektionen gehandhabt werden. Die Verabreichung von Immunglobulinersatz sollte nach Standardrichtlinien erfolgen.
• +Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit TECARTUS behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hypogammaglobulinämie prädisponiert die Patienten für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel sollten nach der Behandlung mit TECARTUS überwacht und mit Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulinersatz bei wiederkehrenden Infektionen gehandhabt werden. Die Verabreichung von Immunglobulinersatz sollte nach Standardrichtlinien erfolgen.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Tecartus -Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Tecartus -Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Tecartus nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der TECARTUS-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der TECARTUS-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit TECARTUS nicht empfohlen.
• -Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv des behandelten Malignoms entwickeln. Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• +Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv des behandelten Malignoms entwickeln. Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, kontaktieren Sie das Unternehmen, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• -TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Tecartus-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
• +TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der TECARTUS-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
• -Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Tecartus eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.
• +Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter TECARTUS eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.
• -Tecartus wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19negativen Erkrankung entwickelt hat.
• +TECARTUS wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19negativen Erkrankung entwickelt hat.
• -Tecartus enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Tecartus durchgeführt.
• -Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von Tecartus beeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit TECARTUS durchgeführt.
• +Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von TECARTUS beeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der Tecartus-Therapie ermittelt werden.
• +Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der TECARTUS-Therapie ermittelt werden.
• -Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit Tecartus auszusprechen.
• +Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit TECARTUS auszusprechen.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tecartus bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tecartus durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Tecartus potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus können die transduzierten T-Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird Tecartus für schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Massnahmen anwenden, nicht empfohlen. Schwangere Frauen sind über die potenziellen Risiken für den Fötus aufzuklären. Eine Schwangerschaft nach der Therapie mit Tecartus sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Tecartus behandelt wurden, sollte eine Kontrolle der Immunglobulinspiegel und B-Zellen erwogen werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von TECARTUS bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit TECARTUS durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob TECARTUS potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus können die transduzierten T-Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird TECARTUS für schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Massnahmen anwenden, nicht empfohlen. Schwangere Frauen sind über die potenziellen Risiken für den Fötus aufzuklären. Eine Schwangerschaft nach der Therapie mit TECARTUS sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• +Bei Neugeborenen von Müttern, die mit TECARTUS behandelt wurden, sollte eine Kontrolle der Immunglobulinspiegel und B-Zellen erwogen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tecartus in die Muttermilch übergeht bzw. an das gestillte Kind weitergegeben wird. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob TECARTUS in die Muttermilch übergeht bzw. an das gestillte Kind weitergegeben wird. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.
• -Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Tecartus auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
• +Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von TECARTUS auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
• -Tecartus hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +TECARTUS hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die Tecartus-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Infektionen (28%), Enzephalopathie (26%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (15%).
• -Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (91%), Infektionen (56%) und Enzephalopathie (51%).
• -Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 65% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (32%) und Enzephalopathie (24%).
• +Mantelzell-Lymphom
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Infektionen (28%), Enzephalopathie (26%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (15%).
• +Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (91%), Infektionen (55%) und Enzephalopathie (51%).
• +Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 67% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (34%) und Enzephalopathie (24%).
• +Akute lymphoblastische Leukämie
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-3, einer Phase-1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 106, 1 × 106 oder 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• +Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (91%), Enzephalopathie (57%) und Infektionen (41%).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem CRS (25%), Infektionen (22%) und Enzephalopathie (21%).
• +Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 76% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (27%), CRS (25%) und Enzephalopathie (22%).
• -Die diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten festgestellt, die Tecartus im Rahmen von ZUMA-2 erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (43%), Virusinfektionen (17%), bakterielle Infektionen (13%), Pilzinfektionen (10%).
• +Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (34%), bakterielle Infektionen (16%), Pilzinfektionen (10%), Virusinfektionen (10%).
• -Sehr häufig: Neutropeniea (99%), Leukopeniea (98%), Lymphopeniea (96%), Thrombozytopeniea (65%), Anämiea (56%), Koagulopathie (10%).
• +Sehr häufig: Leukopeniea (99%), Neutropeniea (98%), Lymphopeniea (97%), Thrombozytopeniea (79%), Anämiea (69%), Febrile Neutropeniea (12%).
• +Häufig: Koagulopathie.
• -Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndromb (91%), Hypogammaglobulinämie (16%).
• +Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndromb (91%), Hypogammaglobulinämie (12%).
• +Häufig: Überempfindlichkeit, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie a (30%), verminderter Appetit (26%), Hypokalzämie a (21%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypoalbuminämie a.
• +Sehr häufig: Hypophosphatämiea (41%), verminderter Appetit (23%), Hypomagnesiämie (20%), Hyperglykämiea (17%).
• +Häufig: Hypoalbuminämiea, Dehydratation.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21%), Delirium (18%), Angst (17%).
• +Sehr häufig: Delirium (19%), Angst (15%), Schlaflosigkeit (15%).
• -Sehr häufig: Enzephalopathie (51%), Tremor (38%), Kopfschmerzen (23%), Aphasie (20%), Schwindelgefühl (16%), Neuropathie (13%).
• -Häufig: Ataxie, Krampfanfälle, erhöhter interkranieller Druck.
• +Sehr häufig: Enzephalopathie (54%), Tremor (32%), Kopfschmerzen (27%), Aphasie (21%), Schwindelgefühl (14%), Neuropathie (10%).
• +Häufig: Krampfanfälle, Ataxie, erhöhter interkranieller Druck.
• +Gelegentlich: Status epilepticus.
• +
• -Sehr häufig: Tachykardie (16%), Bradykardie (11%).
• +Sehr häufig: Tachykardie (19%), Bradykardie (12%).
• -Sehr häufig: Hypertonie (20%), Thrombose (17%), Hypotonie (16%).
• -Häufig: Blutungen.
• +Sehr häufig: Hypotonie (21%), Hypertonie (15%), Blutung (12%).
• +Häufig: Thrombose.
• -Sehr häufig: Husten (39%), Dyspnoe (21%), Pleuraerguss (21%), Hypoxie (10%).
• +Sehr häufig: Husten (25%), Dyspnoe (15%), Pleuraerguss (13%), Hypoxie (11%).
• -Sehr häufig: Obstipation (29%), Übelkeit (28%), Diarrhoe (21%), Mundschmerzen (17%), Abdominalschmerz (16%), Erbrechen (11%), Dysphagie (10%).
• -Häufig: Mundtrockenheit.
• +Sehr häufig: Übelkeit (29%), Diarrhoe (26%), Obstipation (25%), Abdominalschmerz (25%), Erbrechen (16%), Mundschmerzen (14%).
• +Häufig: Mundtrockenheit, Dysphagie.
• -Sehr häufig: Harnsäure im Blut erhöhta (17%), Hyponatriämiea (16%), Alaninaminotransferase erhöhta (15%), Aspartataminotransferase erhöhta (15%), Hypokaliämiea (10%).
• +Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöhta (24%), Harnsäure im Blut erhöhta (23%), Hypokalzämiea* (20%), Aspartataminotransferase erhöhta (20%), Hyponatriämiea (18%), direktes Bilirubin erhöhta (14%), Hypokaliämiea (13%).
• +Häufig: Bilirubin erhöhta.
• +
• -Sehr häufig: Ausschlag (20%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (21%), Hauterkrankung (18%).
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Motorische Funktionsstörung (33%).
• +Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Motorische Funktionsstörung (29%).
• -Sehr häufig: Niereninsuffizienz (17%), Urinausscheidung vermindert (11%).
• +Sehr häufig: Niereninsuffizienz (11%)
• +Häufig: Urinausscheidung vermindert.
• -Sehr häufig: Ermüdung (48%), Ödem (35%), Fieber (27%), Schmerzen (17%), Schüttelfrost (12%).
• +Sehr häufig: Ödem (35%), Ermüdung (34%), Fieber (29%), Schmerzen (23%), Schüttelfrost (12%).
• +Augenerkrankungen:
• +Häufig: Sehverschlechterung.
• +
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-2 und ZUMA-3
• -Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 15% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 10 Tage (Spanne: 1 bis 50 Tage). Alle Patienten (100%) erholten sich vom CRS.
• -Bei den Patienten, bei denen ein CSR auftrat, waren die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS Fieber (99%), Hypotonie (60%), Hypoxie (37%), Schüttelfrost (33%), Tachykardie (27%), Kopfschmerzen (24%), Ermüdung (16%), Übelkeit (13%), Alaninaminotransferase erhöht (13%), Aspartataminotransferase erhöht (12%), Diarrhoe (11%) und Sinustachykardie (11%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Fieber, Hypoxie, akute Nierenschädigung und Tachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zudem gab es schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die mit ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die mit der Tecartus-Behandlung auftreten können: hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen).
• +Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 20% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). 97% der Patienten erholten sich vom CRS.
• +Bei den Patienten, bei denen ein CSR auftrat, waren die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS Fieber (94%), Hypotonie (64%), Hypoxie (32%), Schüttelfrost (31%), Tachykardie (27%), Sinustachykardie (23%), Kopfschmerzen (22%), Müdigkeit (16%) und Übelkeit (13%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Fieber, Hypoxie, Tachykardie, Dyspnoe und Sinustachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zudem gab es schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die mit ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die mit der TECARTUS-Behandlung auftreten können: hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen).
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 68% der Patienten auf. Bei 33% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 47 von 56 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 13 Tagen (Spanne: 1 bis 567 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 85% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.
• -Die häufigsten neurologischen unerwünschten Wirkungen waren Enzephalopathie (51%), Tremor (38%), Aphasie (20%) und Delirium (18%). Bei Patienten, denen Tecartus verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (26%), Aphasie (6%) und Krampfanfall (2%), berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Tecartus behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Tecartus und/oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden auch schwerwiegende Fälle von Muskelschwäche, die auf eine Beteiligung des Rückenmarks hindeuten, einschliesslich Myelitis und Lähmungssyndromen, beobachtet (z.B. Myelitis, Quadriplegie). Für eine Anleitung zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zu den schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei der Tecartus-Behandlung auftreten können, gehören zudem: depressiver Bewusstseinszustand und Unruhe.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 69% der Patienten auf. Bei 32% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von 125 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 94% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• +Die häufigsten neurologischen unerwünschten Wirkungen waren Tremor (32%), Enzephalopathie (27%), Kopfschmerzen (27%), Verwirrtheitszustand (27%), Aphasie (21%), Delirium (19%), Schwindelgefühl (14%) und Agitation (11%). Bei Patienten, denen TECARTUS verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (15%), Aphasie (6%), Verwirrtheitszustand (5%) und Krampfanfall einschliesslich Status epilepticus (2%) berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit TECARTUS behandelt wurden. Bei Patienten, die mit TECARTUS und/oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden auch schwerwiegende Fälle von Muskelschwäche, die auf eine Beteiligung des Rückenmarks hindeuten, einschliesslich Myelitis und Lähmungssyndromen, beobachtet. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +ICANS, einschliesslich Status epilepticus wurde im Zusammenhang mit neurologischer Toxizität beobachtet.
• +Zu den schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei der TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören zudem: depressiver Bewusstseinszustand und Unruhe.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 6% der Patienten nach Infusion von Tecartus beobachtet. In ZUMA-2 traten Infektionen bei 56% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 32% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen bei jeweils 26%, 6% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Febrile Neutropenie wurde bei 12% der Patienten nach Infusion von TECARTUS beobachtet. Infektionen traten bei 48% der 182 in ZUMA-2 und ZUMA-3 mit TECARTUS behandelten Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 31% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen bei jeweils 23%, 8%, 2% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der Tecartus- Therapie sehr häufig auf. Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 55% der Patienten auf, darunter Thrombozytopenie (38%), Neutropenie (37%) und Anämie (17%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Therapie sehr häufig auf.
• +Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48% der Patienten auf, darunter Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (27%) und Anämie (15%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In ZUMA-2 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 12% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Immunogenität von Tecartus wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenitätbestätigt. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von Tecartus oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tecartus bei diesen Patienten beeinflusst wurde.
• +Die Immunogenität von TECARTUS wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenität bei MCL-Patienten beobachtet. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 16 Patienten in ZUMA-3 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Unter den Patienten mit beurteilbaren Proben für konfirmatorische Tests wurden zwei Patienten nach der Behandlung positiv auf Antikörper getestet. Einer der zwei Patienten hatte in Monat 6 ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Der zweite Patient hatte an Tag 28 und in Monat 3 der erneuten Behandlung ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von TECARTUS oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von TECARTUS bei diesen Patienten beeinflusst wurden.
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei einer Tecartus-Behandlung auftreten können, gehören: tiefe Venenthrombose, Embolie (einschliesslich Lungenembolie), Muskelkrämpfe, Synkopen und Gewichtsabnahme.
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei einer TECARTUS-Behandlung auftreten können, gehören: tiefe Venenthrombose, Embolie (einschliesslich Lungenembolie), Muskelkrämpfe, Synkopen und Gewichtsabnahme.
• -Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit Tecartus vor.
• +Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit TECARTUS vor.
• -Tecartus, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
• +TECARTUS, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
• -In ZUMA-2 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der Tecartus-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von Tecartus ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Von 32 Patienten, welche beurteilbare Proben bei Baseline hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 75% nachweisbare B-Zellen, während bei 25% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der Tecartus-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 41% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 46% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 75% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
• +Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der TECARTUS-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Tage nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von TECARTUS kann es nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum zu einer B-Zell-Aplasie kommen. Von 25 Patienten mit MCL, welche beurteilbare Proben bei Baseline bei der 24-Monats Folgeanalyse hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 80% nachweisbare B-Zellen, während bei 20% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 39,1% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 15% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 41,7% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 53,3% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
• +Von 49 Patienten mit ALL, bei denen beurteilbare Proben bei Baseline vorlagen und die ein anhaltendes Ansprechen zeigten, hatten 96% nachweisbare B-Zellen, während bei 4% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 25% der beurteilbaren Patienten, bei denen an Tag 28 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62,5% konnten B-Zellen im Monat 3, bei 93% im Monat 6, bei 100% im Monat 12 und bei 80% im Monat 15 nachgewiesen werden. Im Monat 18 hatten 100% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen.
• +
• -Die Wirksamkeit von Tecartus bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. Insgesamt wurden 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 Patienten wurden mit Tecartus behandelt. Drei Patienten erhielten kein Tecartus, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit Tecartus behandelt. ITT wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• +Die Wirksamkeit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 dieser Patienten (modified intent to treat, mITT Analyse Set) wurden mit TECARTUS behandelt. Drei Patienten erhielten kein TECARTUS, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit TECARTUS behandelt. Das vollständige Analyseset (Full Analysis Set, FAS) wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Kategorie Alle Leukapheresierten (ITT) (N=74)
• +Kategorie Alle Leukapheresierten (FAS) (n=74)
• -Tecartus wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2x108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit Tecartus. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• -Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit Tecartus behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Tecartus-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die Tecartus-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• +TECARTUS wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit TECARTUS. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• +Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• -Es wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit Tecartus behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der Tecartus-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
• -Bei einer aktualisierten deskriptiven Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,21 bis 49,6 Monate) lag bei den 68 Patienten, die eine einzige Infusion von Tecartus erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Die mediane DOR betrug 24,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95% CI: 22,6 bis 35,9 Monate), und das mediane OS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,2 bis 49,6 Monate) nicht erreicht.
• +Für die primäre Analyse wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit TECARTUS behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der TECARTUS-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
• +Bei einer aktualisierten deskriptiven Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,21 bis 49,6 Monate) lag bei den 68 Patienten (mITT), die eine einzige Infusion von TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Die mediane DOR betrug 24,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95% KI: 22,6 bis 35,9 Monate), und das mediane OS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,2 bis 49,6 Monate) nicht erreicht.
• +Bei der aktualisierten 24-Monats-Folgeanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 35,6 Monate (Spanne: 25,9 bis 56,3 Monate)) zur Wirksamkeit lag, bei den 68 Patienten (mITT), die TECARTUS erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Beim FAS betrug die ORR 84% mit einer CR-Rate von 62%. Die 24-Monats-Analyse zeigte, dass für die 46 Patienten, die ein CR erreichten, die mediane Kaplan-Meier (KM) DOR bei 46,7 Monaten lag (95% KI: 24,8 Monate, n.a). Unter allen Respondern mit erstem objektiven Ansprechen (CR oder PR) ergab die 24-Monats Folgeanalyse eine mediane KM DOR (gemessen vom Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes) von 28,2 Monaten (95% KI: 13,5 bis 47,1 Monate). Die KM-Schätzer des Anteils von allen Respondern, deren Ansprechen im Monat 12, Monat 18 und Monat 24 ab dem ersten Ansprechen noch anhielt, betrug 64,6%, 57,6% bzw. 57,6%.
• +Die FAS-Ergebnisse sowhol aus der Ad-hoc-Analyse asl auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.
• +
• -Kategorie Alle Leukapheresiertena (ITT) (N=74)
• -Objektive Ansprechrate (ORR), n (%) [95% KI] 62 (84%) [73,4; 91,3]
• -CR n (%) [95% KI] 46 (62%) [50.1, 73.2]
• -PR n (%) [95% KI] 16 (22%) [12.9, 32.7]
• +Kategorie Alle Leukapheresiertena (FAS) (n=74)
• + Ad-hoc-Analyse 24-Monats-Folgeanalyse
• +Objektive Ansprechrate (ORR), n (%) [95% KI] 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4; 91,3]
• +CR n (%) [95% KI] 46 (62%) [50,1; 73,2] 46 (62%) [50,1; 73,2]
• +PR n (%) [95% KI] 16 (22%) [12,9; 32,7] 16 (22%) [12,9; 32,7]
• -Median in Monaten [95% KI] 24.8 [13.5, NE]
• -Spannec in Monaten 0.0+, 47.0+
• -Anhaltendes Ansprechen, CR+PR, CR, n (%)d 27 (36.5%), 27 (36.5%)
• +Median in Monaten [95% KI] 24,8 [13,5, n.a] 28,2 [13,5; 47,1]
• +Spannec in Monaten 0.0+, 47.0+ 0,0+; 53,0+
• +Anhaltendes Ansprechen, CR+PR, CR, n (%)d 27 (36,5%), 27 (36,5%) 25 (34%); 25 (34%)
• -Median in Monaten [95% KI] 19.1 [9.9, 38.2]
• +Median in Monaten [95% KI] 19,1 [9,9; 38,2] 24,0 [10,1; 48,2]
• -Median in Monaten [95% KI] NR [25.9, NE]
• -6 Monate OS (%) [95% KI] 83,6 [72,9; 90,3]
• -12 Monate OS (%) [95% KI] 76.7 [65.3, 84.8]
• -24 Monate OS (%) [95% KI] 64.4 [52.3, 74.2]
• -36 month OS (%) [95% CI] 55.0 [41.9, 66.4]
• -48 month OS (%) [95% CI] 52.0 [38.3, 64.0]
• -Nachbeobachtungszeit ab Tecartus Infusion (Monate)
• -N 68
• -Median 25.5
• -Min, max 1.2, 49.6
• +Median in Monaten [95% KI] NR [25,9, n.a] 47,7 [24,6; n.a]
• +6 Monate OS (%) [95% KI] 83,6 [72,9; 90,3] 83,6 [72,9; 90,3]
• +12 Monate OS (%) [95% KI] 76,7 [65,3; 84,8] 76,7 [65,3; 84,8]
• +24 Monate OS (%) [95% KI] 64,4 [52,3; 74,2] 63,0 [50,9; 73,0]
• +30 Monate OS (%) [95% KI] 58,1 [45,7; 68,6] 56,2 [44,1; 66,7]
• +36 Monate OS (%) [95% KI] 55,0 [41,9; 66,4] 53,9 [41,5; 64,8]
• +Tatsächliche Nachbeobachtunszeit ab TECARTUS Infusion (Monate)e
• +N 68 68
• +Median 25,5 32,2
• +Min, max 1,2; 49,6 1,2; 56,3
• -KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; ITT: Intent-to-Treat; n.a.: nicht abschätzbar; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission.
• -a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten Tecartus.
• +Datenstichtag der Ad-hoc-Analyse (18-Monats-Folgeanalyse nach erster Reaktion) = 31Dez2020, Datenstichtag der 24-Monats-Folgeanalyse = 24Jul2021
• +KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; FAS: Vollständiges Analyseset; n.a.: nicht abschätzbar; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission.
• +a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten TECARTUS.
• +e. Die tatsächliche Nachbeobachtunszeit nach der TECARTUS-Infusion wird berechnet als die Zeit ab der ersten Dosis TECARTUS bis zum Datum des Todes bzw. dem letzten bekannten Datum, an dem der Patient noch lebte (Sterbedatum oder letztes bekanntes Datum, an dem der Patient noch lebte – TECARTUS-Behandlunsdatum +1)/(365, 25/12).
• +Bei einer aktualisierten 36-Monats Folgeanalyse betrug das mediane Gesamtüberleben der mITT Population 46,4 Monate (95% KI: 24,9 bis 58,7 Monate) und im FAS 44,2 Monate (95% KI: 24,6 bis 50,2 Monate).
• +Rezidivierte oder refraktäre B-Vorläuferzell-ALL: ZUMA-3
• +In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mir r/r B-Vorläuferzell-ALL untersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes Rezidiv nach einer Remission, die ≤12 Monate dauerte; rezidiviert oder refraktär nach Zweitlinien- oder höherer Therapie; rezidiviert oder refraktär nach allogener Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, die Transplantation erfolgte ≥100 Tage vor der Aufnahme in die Studie und ≤4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden keine Immunsuppressiva angewendet/eingenommen). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, aktiver Graft-vs-Host-Reaktion und beliebigen ZNS-Erkrankungen in der Anamnese. Patienten mit ZNS-2-Erkrankung ohne klinisch erkennbaren neurologischen Veränderungen wurden aufgenommen. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten aufgenommen (d.h. leukapherisiert), und 55 Patienten wurden mit TECARTUS behandelt. Sechs Patienten erhielten TECARTUS aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht. Acht andere Patienten wurden nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die der Leukapherese unterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhielten, wurden nicht mit TECARTUS behandelt; bei einem Patienten traten Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, und der andere Patient erfüllte nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion die Eignungskriterien nicht. Von den 55 mit TECARTUS behandelten Patienten, haben 45 Patienten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten. Das FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, und das modifizierte Intent-to-treat (mITT)-Analyseset umfasste alle Patienten, die in Phase 2 leukapherisiert und mit TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien behandelt wurden. Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale bei Baseline ist in Tabelle 5 enthalten.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale von ZUMA-3
• +Kategorie Alle Leukapherisierten (FAS) (n=71) Alle Behandelten (mITT)# (n=45)
• +Alter (Jahre)
• +Median (min, max) 44 (19, 84) 41 (19, 84)
• +Männliches Geschlecht 58% 60%
• +Weiss 72% 64%
• +Primäre refraktäre Erkrankung 30% 31%
• +Rezidivierte/refraktäre Erkrankung nach ≥2 Therapielinien 76% 96%
• +Rezidiv innerhalb der ersten Remission ≤12 Monate 28% 24%
• +Anzahl der vorherigen Therapielinien
• +Median (min, max) 2 (1, 8) 3 (2, 8)
• +≥3 48% 58%
• +Vorherige Therapien
• +Allo-SZT 39% 49%
• +Blinatumomab 46% 53%
• +Inotuzumab 23% 27%
• +Philadelphia-Chromosom (Ph+) 27% 29%
• +
• +Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; max: Maximum; min: Minimum
• +# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.
• +Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde den Patienten TECARTUS als intravenöse Einzelinfusion mit einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Höchstdosis: 1 × 108 Zellen) verabreicht. Das Schema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 900 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten am 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion und Fludarabin 25 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion. Von den 45 behandelten Patienten, die TECARUTS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten haben, erhielten 41 zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion eine Bridging-Therapie, um die Krankheitslast zur kontrollieren.
• +Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne: 11 bis 42 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• +Der primäre Endpunkt war die Rate der allgemeinen vollständigen Remission (Overall Complete Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission und unvollständige hämatologische Erholung [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) bei mit TECARTUS behandelten Patienten, ermittelt anhand einer unabhängigen Prüfung. Bei den 45 behandelten Patienten (mITT), die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhielten, betrug die OCR-Rate 66,7%, mit einer CR-Rate von 51,1% (Tabelle 6), was signifikant höher war als die vorab festgelegte Kontrollrate von 40%. Bei den 30 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate). Unter allen beurteilbaren Subgruppen standen die OCR-Raten im Allgemeinen mit der für alle Patienten beobachteten OCR-Rate im Einklang, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Blinatomumab (63%; 95% KI: 41,0; 81,0), Inotuzumab (67%; 95% KI: 35,0; 90,0); Allo-SZT (68%; 95% KI: 45,0; 86,0) behandelt wurden, Patienten, die Ph+ waren (77%; 95% KI: 46,0; 95,0), Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung (71%; 95% KI: 42,0; 92,0) und Patienten, die ein erstes Rezidiv mit einer ersten Remission ≤12 Monate hatten (64%; 95% KI: 31,0; 89,0).
• +Alle behandelten Patienten hatten eine potentielle Nachbeobachtungszeit von ≥30 Monaten, mit einer tatsächlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95% KI: 7,5; 34,7 Monate) und einer medianen Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 35,5 Monaten (95% KI: 31,0; 36,5).
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3
• +Kategorie FAS (n=71) mITTa# (n=45)b
• +OCR-Rate (CR + CRi), n (%) [95% KI] 39 (54,9) [43,0; 67,0] 30 (66,7) [51,0; 80,0]
• +CR Rate, n (%) [95% KI] 31 (43,7) [32,0; 56,0] 23 (51,1) [36,0; 66,0]
• +Rate der negativen Ergebnisse für minimale Resterkrankung (MRD) unter Patienten mit OCR (CR oder CRi), n(%) n=39 38 (97%) n=30 30 (100%)
• +Dauer oder Remission, Median in Monaten [95% KI] 14,6 [9,4; 24,1]c 14,6 [9,4; 24,1]c
• +Spanne in Monaten (0,03+; 37,91) (0,03+; 37,91)
• +Überleben ohne Rezidiv, Median in Monaten [95% KI] 3,7 [0,0; 12,9] 11,0 [1,8; 15,5]
• +OS, Median in Monaten [95% KI] 23,1 [10,4; 40,5] 25,6 [14,2; 38,9]
• +6 Monate OS (%) [95% KI] 70,2 [57,6; 79,6] 79,4 [64,2; 88,7]
• +12 Monate OS (%) [95% KI] 62,4 [49,5; 72,8] 69,8 [53,7; 81,2]
• +18 Monate OS (%) [95% KI] 55,9 [43,0; 66,9] 60,2 [43,9; 73,1]
• +24 Monate OS (%) [95% KI] 49,3 [36,5; 60,8] 52,8 [36,8; 66,5]
• +36 Monate OS (%) [95% KI] 41,7 [29,1; 53,7] 41,5 [26,0; 56,3]
• +
• +KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; n.a.: nicht abschätzbar; OS: Gesamtüberleben; «+» bedeuted Zensierung
• +a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 55 Patienten erhielten TECARTUS.
• +b. Bei einem Patienten in der mITT-Analyse wurden bei der Beurteilung der Grunderkrankung nach Post-Bridging Chemotherapie keine BM-Blasts festgestellt.
• +c. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im FAS und in der mITT-Population identisch.
• +# Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt.
• +SCHOLAR-3
• +Es wurde eine retrospektive abgeglichene Kohorten-Studie mit erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL mit Stichproben aus historischen klinischen Studien durchgeführt, um eine Bestätigung der vorab festgelegten Kontroll-Ansprechrate von 40% und historischen Kontext für die Interpretation der Ergebnisse von ZUMA-3 zu liefern. Die Analyse umfasste Patienten mit r/r B-ALL, die mit den in ZUMA-3 aufgenommenen Patienten abgeglichen wurden. Es wurden das Ansprechen und das Überleben nach der Behandlung gemäss der verfügbaren Standardbehandlung untersucht. Die OCR-Rate betrug 35% [95% KI (15,4; 59,2)] bei Patienten, die zuvor nicht mit Blinatomumab oder Inotuzumab behandelten wurden, verglichen mit 85% [95% KI (62,1; 96,8)] bei den abgeglichenen ZUMA-3-Patienten. Das mediane OS bei mit der Standardbehandlung behandelten Patienten betrug für die Gesamtpopulation 5,49 Monate [95% KI (3,32; 9,23)]. Der Vergleich des OS zwischen den abgeglichenen Patienten aus ZUMA-3 und historischen Kontrollpatienten zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen für die in ZUMA-3 behandelten Patienten (mOS 25,43 Monate vs. 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).
• -Nach der Infusion von Tecartus zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.
• -Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR).
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μl (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μl; n=62), und 0,39 Zellen/μl (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μl, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μl•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μl•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μl•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μl•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
• -Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten hatten (n=38), um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• +Mantelzell-Lymphom
• +Nach der TECARTUS Infusion von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-2 zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• +Bei Patienten mit MCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR).
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μL (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μL; n=62), und 0,39 Zellen/μL (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μL, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μL•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μL•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μL•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μL•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
• +Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten hatten (n=38), um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• +Akute lymphoblastische Leukämie
• +Nach der Infusion einer TECARTUS-Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-3 (Phase 2) zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen wurden im Median innerhalb der ersten 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion erreicht.
• +Unter Patienten mit ALL betrugen die medianen Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Zeitverlauf nach dem besten Gesamtansprechen gemäss unabhängiger Prüfung 38,35 Zellen/µL (Spanne: 1,31 bis 1533,40 Zellen/µL; n=36) bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, und 0,49 Zellen/µL (Spanne: 0,00 bis 183,50 Zellen/µl; n=14) bei Patienten ohne allgemeine vollständige Remission. Die mediane AUCTag 0-28 bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, betrug 424,03 Zellen/µL•Tage (Spanne: 14,12 bis 19390,42 Zellen/µL•Tage; n=36) vs. 4,12 Zellen/µl•Tage bei Patienten ohne vollständige Remission (Spanne: 0,00 bis 642,25 Zellen/µL•Tage; n=14).
• +
• -Tecartus besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte erreichten den Spitzenwert 15 Tage (Median, Bereich: 8 bis 31 Tage) nach der Tecartus-Infusion und sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μl). 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, hatten nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• +TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL) . In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μl bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μl bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μl•Tag bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μl•Tag bei Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• -Das Geschlecht hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von Tecartus.
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 34,8 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=8) und 17,4 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=47). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 425,0 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 137,7 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• +Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von TECARTUS.
• -Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen mit Tecartus wurden nicht durchgeführt.
• +Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.
• -Untersuchungen zu Nierenfunktionsstörungen mit Tecartus wurden nicht durchgeführt.
• +Untersuchungen zu TECARTUS bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.
• -Tecartus enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Tecartus durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Tecartus durchgeführt.
• +TECARTUS enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
• +Genotoxizität
• +Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit TECARTUS durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit TECARTUS durchgeführt.
• -Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Tecartus auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von TECARTUS auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.
• -Tecartus ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• -Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die Tecartus-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
• -Tecartus darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +TECARTUS ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• +Nach dem Auftauen ist TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
• +TECARTUS darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Tecartus muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und Tecartus muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.
• +TECARTUS muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.
• -Innerhalb der Einrichtung muss Tecartus in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• -Tecartus enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit Tecartus in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.
• -Eine versehentliche Exposition gegenüber Tecartus muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u.a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit Tecartus gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
• +Innerhalb der Einrichtung muss TECARTUS in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• +TECARTUS enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit TECARTUS in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.
• +Eine versehentliche Exposition gegenüber TECARTUS muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u.a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit TECARTUS gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
• -Tecartus, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 mL [A]
• -Tecartus wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit einem versiegelten zusätzlichen Schlauch und zwei Spike-Port-Adaptern geliefert.
• +TECARTUS, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 × 108 Zellen/68 mL [A]
• +TECARTUS wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit einem versiegelten zusätzlichen Schlauch und zwei Spike-Port-Adaptern geliefert.
• -Mai 2021
• +Januar 2023