• -Die Gabe von TECARTUS muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbahren Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von TECARTUS mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS besser zu verstehen.
• +Die Gabe von TECARTUS muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit TECARTUS behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbarem Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von TECARTUS mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS besser zu verstehen.
• -·Der TECARTUS-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metalkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• +·Der TECARTUS-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metallkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.
• +TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.
• -Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen/ICANS überwacht werden (Tabelle 2).
• +Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen/ICANS überwacht werden (Tabelle 2).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Erfahrung nach der Marktzulassung
• +Zu den nach der Marktzulassung gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören infusionsbedingte Reaktionen (IRR).
• +
• -Die FAS-Ergebnisse sowhol aus der Ad-hoc-Analyse asl auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.
• +Die FAS-Ergebnisse sowohl aus der Ad-hoc-Analyse als auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.
• -Kategorie FAS (n=71) mITTa# (n=45)b
• +Kategorie FAS (n=71) mITTa# (n=45)
• -Dauer oder Remission, Median in Monaten [95% KI] 14,6 [9,4; 24,1]c 14,6 [9,4; 24,1]c
• +Dauer oder Remission, Median in Monaten [95% KI] 14,6 [9,4; 24,1]b 14,6 [9,4; 24,1]b
• -a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 55 Patienten erhielten TECARTUS.
• -b. Bei einem Patienten in der mITT-Analyse wurden bei der Beurteilung der Grunderkrankung nach Post-Bridging Chemotherapie keine BM-Blasts festgestellt.
• -c. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im FAS und in der mITT-Population identisch.
• +a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 45 Patienten erhielten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien.
• +b. Die Dauer der Remission wurde nur für Patienten definiert, die eine OCR erreichten; daher waren die Ergebnisse der Analyse im FAS und in der mITT-Population identisch.
• -Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten hatten (n=38), um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• +Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten (n=38), hatten um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• -TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL) . In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• +TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL). In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.