• -Thrombozytenwert (x109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer
• +Thrombozytenwert (x 109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen muss die Anfangsdosis angepasst werden (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktionen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen, muss die Anfangsdosis angepasst werden (siehe Tabelle 4 und Rubrik «Interaktionen»).
• -Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmabletten) darf nicht überschritten werden.
• +Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmtabletten) darf nicht überschritten werden.
• -*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktion»).
• +*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (sehe Tabelle 4 und Rubrik «Interaktion»).
• -Dosisstufe 3: Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag
• -Dosisstufe 2: Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z. Montag und Freitag
• -Dosisstufe 1: Jede Woche am selben Tag, z. Montag
• +Dosisstufe 3: Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag
• +Dosisstufe 2: Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag und Freitag
• +Dosisstufe 1: Jede Woche am selben Tag, z.B. Montag
• -Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines Medikamentes in Betracht ziehen zu können.
• +Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines dieser Arzneimittel in Betracht ziehen zu können.
• -Wenn die Thrombozytenzahl nach 4 wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 109/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2 wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 109/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.
• -Empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie unter Begleitmedikation sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie auf Basis der Begleitmedikation
• -Begleitmedikation Empfohlene Anfangsdosis
• +Wenn die Thrombozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 109/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2-wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 109/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.
• +Empfohlene Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• +Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie, die Begleitmedikamente erhalten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie basierend auf Begleitmedikamenten
• +Begleitmedikamente Empfohlene Anfangsdosis
• -Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ).
• +Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegen Avatrombopag oder einen der sonstigen genannten Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Avatrombopag oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich aber nicht beschränkt auf genetisch bedingte prothrombotische Erkrankungen (Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), fortgeschrittenem Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungsperioden, bösartigen Erkrankungen, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie, Operation / Trauma, Fettleibigkeit und rauchen, berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
• +Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetisch bedingter prothrombotischer Erkrankungen (wie z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), erworbener Risikofaktoren (wie z.B. das Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenem Alter, bei Patienten, die über längere Zeit immobilisiert waren, maligne Erkrankungen haben, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie anwenden, nach Operation / Trauma, adipös sind oder rauchen berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
• -In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Medikamente die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
• +In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
• -Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert. Bei TPO-R-Agonisten besteht die Sorge, dass sie das Fortschreiten bestehender hämatopoetischer Malignome wie MDS stimulieren könnten.
• +Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert.
• -Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (P-gp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.
• +Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (Pgp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.
• -Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag bei gleichzeitiger Anwendung anderer Medikamente
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Geometrischer mittlerer Anteil [90 % KI] von Avatrombopag PK mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel [kein Einfluss = 1,00] Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von ITP Patienten
• +Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag in Gegenwart eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Geometrischer mittlerer Anteil [90 % KI] von Avatrombopag PK mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel [kein Einfluss = 1,00] Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von ITP- Patienten
• -Itraconazol (200 mg bid für 1 Tag, 200 mg qd für 15 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Keine Dosisanpassung
• +Itraconazol (200 mg bid für 1 Tag, 200 mg qd für 15 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Keine Dosisanpassung
• -P-gp Hemmer
• +Pgp Hemmer
• -P-gp-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit P-gp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Pgp-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit Pgp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen gelegentlich Furunkel, septische Thrombophlebitis, Infektion der oberen Atemwege
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen gelegentlich Furunkel, Thrombophlebitis septisch, Infektion der oberen Atemwege
• -häufig Schwindel, Kopfschmerzen, Migräne, Parästhesie
• -gelegentlich Schlaganfall, Kognitive Störung, Dysgeusie, Hypoästhesie, Empfindungsstörungen, reversible Ischämie
• +häufig Schwindel, Kopfbeschwerden, Migräne, Parästhesie
• +gelegentlich Schlaganfall, Kognitive Störung, Dysgeusie, Hypoästhesie, Empfindungsstörungen, transistorische ischämische Attacke
• -In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
• +In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274 der Patienten, die Avatrombopag erhielten) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
• -Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Therapien gegen chronische Immunthrombozytopenie (inkl. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin) erhalten und beim Screening und zu Baseline durchschnittliche Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l. Die Patienten wurden zentral nach Splenektomiestatus, Thrombozytenzahl zu Baseline (≤ 15 oder > 15 x 109/l) und Anwendung von Begleitmedikation gegen chronische Immunthrombozytopenie stratifiziert, danach im Verhältnis 2:1 randomisiert, und erhielten über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder Avatrombopag oder Placebo. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich, anschliessend wurde die Dosis auf Basis des Thrombozytenansprechens titriert.
• -Es wurden 49 Patienten (32 für Avatrombopag und 17 für Placebo) randomisiert. Die mittleren [SD] Thrombozytenzahlen zu Baseline waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6 x 109/l bzw. 12,7 [7,8 x 109/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre 63% waren weiblich, 94% waren kaukasischer, 4% asiatischer Abstammung und 2% waren schwarz. Insgesamt waren 8,2% der Patienten ≥ 65 Jahre und kein Patient war ≥ 75 Jahre. Die mediane Dauer der Exposition betrug 26 Wochen für Patienten unter Avatrombopag und 6 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die kumulative Anzahl der Wochen während der 6 monatigen Behandlungsphase, in denen die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie ≥ 50 x 109/l betrug. Bei Patienten unter Avatrombopag betrug die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie über einen längeren Zeitraum ≥ 50 x 109/l als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Median 12,4 [0,25] versus 0 [0,2] Wochen, p < 0,0001) Zudem wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe an Tag 8 Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l auf (21/32; 66% versus 0/17; 0,0%; p < 0,0001).
• -Obwohl nur wenige Probanden zu Studienbeginn begleitende ITP-Medikamente erhielten, konnten jedoch mehr Patienten die Anwendung der ITP-Begleitmedikation in der Avatrombopag-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Baseline reduzieren, als dies unter Placebo der Fall war (5/15; 33% gegenüber 0/7; 0,0%). jeweils 95% KI (12, 62); p = 0,1348).
• +Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Therapien gegen chronische Immunthrombozytopenie (inkl. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin) erhalten und beim Screening und zu Baseline durchschnittliche Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l. Die Patienten wurden zentral nach Splenektomiestatus, Thrombozytenzahl zu Baseline (≤ 15 oder > 15 x 109/l) und Anwendung von Begleitmedikamenten gegen chronische Immunthrombozytopenie stratifiziert, danach im Verhältnis 2:1 randomisiert, und erhielten über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder Avatrombopag oder Placebo. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich, anschliessend wurde die Dosis auf Basis des Thrombozytenansprechens titriert.
• +Es wurden 49 Patienten (32 für Avatrombopag und 17 für Placebo) randomisiert. Die mittleren [SD] Thrombozytenzahlen zu Baseline waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6 x 109/l bzw. 12,7 [7,8 x 109/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre 63% waren weiblich, 94% waren kaukasischer, 4% asiatischer Abstammung und 2% waren schwarz. Insgesamt waren 8,2% der Patienten ≥ 65 Jahre und kein Patient war ≥ 75 Jahre. Die mediane Dauer der Exposition betrug 26 Wochen für Patienten unter Avatrombopag und 6 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die kumulative Anzahl der Wochen während der 6-monatigen Behandlungsphase, in denen die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie ≥ 50 x 109/l betrug. Bei Patienten unter Avatrombopag betrug die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie über einen längeren Zeitraum ≥ 50 x 109/l als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Median 12,4 [0,25] versus 0 [0,2] Wochen, p < 0,0001) Zudem wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe an Tag 8 Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l auf (21/32; 66% versus 0/17; 0,0%; p < 0,0001).
• +Obwohl nur wenige Probanden zu Studienbeginn begleitende ITP-Medikamente erhielten, konnten jedoch mehr Patienten die Anwendung der ITP-Begleitmedikamente in der Avatrombopag-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Baseline reduzieren, als dies unter Placebo der Fall war (5/15; 33% gegenüber 0/7; 0,0%; 95% KI (12, 62); p = 0,1348.
• -Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken P-gp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.
• +Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (Pgp)vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken Pgp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.
• -In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratte, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7fache der maximalen Tagesdosis.
• +In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratten, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7fache der maximalen Tagesdosis.
• -März 2022
• +Juni 2024.