• -CARVYKTI ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapien mit mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem Anti-CD38-Antikörper erhalten haben, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• +CARVYKTI ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom indiziert:
• +·die zuvor mindestens zwei Therapielinien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche refraktär zu Lenalidomid sind.
• +·die zuvor mindestens drei Therapien mit mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem Anti-CD38-Antikörper erhalten haben, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• -Vor Beginn der lymphozytendepletierenden Chemotherapie muss die Verfügbarkeit von CARVYKTI bestätigt sein.
• +Vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie muss die Verfügbarkeit von CARVYKTI bestätigt sein.
• -·Den Infusionsbeutel aus dem verschliessbaren Kunststoffbeutel nehmen und abtrocknen. Den Inhalt des Beutels vorsichtig mischen, um verklumptes Zellmaterial zu dispergieren. Wenn weiterhin Zellklumpen vorhanden sind, den Inhalt des Beutels weiter vorsichtig mischen. Kleinere Klümpchen sollten sich durch vorsichtiges Mischen per Hand auflösen. CARVYKTI darf vor der Infusion nicht in ein anderes Behältnis vorfiltriert, gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden.
• +·Den Infusionsbeutel aus dem verschliessbaren Kunststoffbeutel nehmen und abtrocknen. Den Inhalt des Beutels vorsichtig mischen, um verklumptes Zellmaterial zu dispergieren. Sind weiterhin sichtbare Zellklumpen vorhanden, den Inhalt des Beutels weiter vorsichtig mischen. Kleinere Klümpchen Zellmaterial sollten durch vorsichtiges Hin- und Herbewegen des Beutels dispergiert werden. CARVYKTI darf vor der Infusion nicht in ein anderes Behältnis vorfiltriert, gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden.
• -·Der Inhalt des Beutels sollte während der Infusion von CARVYKTI vorsichtig gemischt werden, um Zellklumpen zu dispergieren.
• +·Der Inhalt des Beutels sollte während der Infusion von CARVYKTI vorsichtig bewegt werden, um Zellklumpen zu dispergieren.
• -Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Anti-Zytokin-Therapeutika in Betracht ziehend. Auf maximal 3 Dosen Tocilizumab innerhalb von 24 Stunden beschränken, insgesamt maximal 4 Dosen verabreichen. Bei ausbleibender Besserung innerhalb von 24 Stunden Methylprednisolon (1-2 g i.v. verabreichen, bei Bedarf Wiederholung alle 24 Stunden, gemäss klinischer Indikation ausschleichen) oder andere Immunsuppressiva (z.B. Andere Anti-T-Zell-Therapeutika) in Betracht ziehen.
• +Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Anti-Zytokin-Therapeutika in Betracht ziehend. Auf maximal 3 Dosen Tocilizumab innerhalb von 24 Stunden beschränken, insgesamt maximal 4 Dosen verabreichen. Bei ausbleibender Besserung innerhalb von 24 Stunden Methylprednisolon (1-2 g i.v. verabreichen, bei Bedarf Wiederholung alle 24 Stunden, gemäss klinischer Indikation ausschleichen) oder andere Immunsuppressiva (z.B. andere Anti-T-Zell-Therapeutika) in Betracht ziehen.
• -a. Basierend auf den ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung (Lee et.al, 2019), modifiziert zur Aufnahme von Organtoxizität.
• -b. Details siehe Fachinformation vonTocilizumab.
• -c. Auf das CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch die gegebenen Medikamente wie Antipyretika oder Antizytokine (z.B. Tocilizumab oder Steroide) maskiert werden kann. Die Abwesenheit von Fieber hat keinen Einfluss auf die Entscheidung über die Massnahmen bei CRS. In diesem Fall werden die Massnahmen bei CRS von der Hypotonie/Hypoxie und dem schwereren Symptom, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist, bestimmt.
• -d. Monoklonale Antikörper, die sich gegen Zytokine richten, können je nach institutioneller Praxis bei nicht ansprechendem CRS in Betracht gezogen werden.
• -e. Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.
• -f. Kortikosteroidgabe bis zur Besserung der unerwünschten Wirkung auf Grad 1 oder weniger fortsetzen. Kortikosteroide ausschleichen, wenn die Korikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.
• +a Basierend auf den ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung (Lee et.al, 2019), modifiziert zur Aufnahme von Organtoxizität.
• +b Details siehe Fachinformation vonTocilizumab.
• +c Auf das CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch die gegebenen Medikamente wie Antipyretika oder Antizytokine (z.B. Tocilizumab oder Steroide) maskiert werden kann. Die Abwesenheit von Fieber hat keinen Einfluss auf die Entscheidung über die Massnahmen bei CRS. In diesem Fall werden die Massnahmen bei CRS von der Hypotonie/Hypoxie und dem schwereren Symptom, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist, bestimmt.
• +d Monoklonale Antikörper, die sich gegen Zytokine richten, können je nach institutioneller Praxis bei nicht ansprechendem CRS in Betracht gezogen werden.
• +e Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.
• +f Kortikosteroidgabe bis zur Besserung der unerwünschten Wirkung auf Grad 1 oder weniger fortsetzen. Kortikosteroide ausschleichen, wenn die Korikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.
• -Grad 3 ICE-Score 0-2b (Wenn ICE-Score = 0, aber Patient ist erweckbar (z.B. wach mit globaler Aphasie) und untersuchungsfähig ist) oder getrübter Bewusstseinszustand: erwacht nur bei taktilem Reiz, oder Krampfanfälle, entweder: ·jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im EEG, die bei Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP): fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd. 10 mg-20 mg Dexamethasonc alle 6 Stunden i.v. verabreichen. Wenn innerhalb von 48 Stunden keine Besserung eintritt oder sich die neurologische Toxizität verschlechtert, die Dexamethasonc-Dosis auf mindestens 20 mg i.v. alle 6 Stunden erhöhen; über 7 Tage ausschleichen, ODER auf Hochdosis-Methylprednisolon-Therapie eskalieren (1 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen, Ausschleichen gemäss klinischer Indikation). Gabe nicht-sedierender Antiepileptika (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen erwägen
• +Grad 3 ICE-Score 0-2b (Wenn ICE-Score = 0, aber Patient ist erweckbar (z.B. wach mit globaler Aphasie) und untersuchungsfähig) oder getrübter Bewusstseinszustand: erwacht nur bei taktilem Reiz, oder Krampfanfälle, entweder: ·jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im EEG, die bei Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP): fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd. 10 mg-20 mg Dexamethasonc alle 6 Stunden i.v. verabreichen. Wenn innerhalb von 48 Stunden keine Besserung eintritt oder sich die neurologische Toxizität verschlechtert, die Dexamethasonc-Dosis auf mindestens 20 mg i.v. alle 6 Stunden erhöhen; über 7 Tage ausschleichen, ODER auf Hochdosis-Methylprednisolon-Therapie eskalieren (1 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen, Ausschleichen gemäss klinischer Indikation). Gabe nicht-sedierender Antiepileptika (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen erwägen
• -Hinweis: Der Grad des ICANS und die Behandlung richten sich nach dem schwersten Ereignis (ICE-Score, Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle, motorische Befunde, erhöhter ICP/zerebrales Ödem), das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.
• -a. ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung neurologischer Toxizität (Lee et.al, 2019),
• -b. Ist der Patient erweckbar und kann eine Beurteilung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchgeführt werden, ist Folgendes zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (auf 3 Objekte zeigen/diese benennen, z.B. Uhr, Stift, Knopf = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie Ihre Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreibfähigkeit, einen Standardsatz schreiben = 1 Punkt; und Konzentrationsvermögen (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht imstande ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte
• -c. Alle Hinweise zur Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Medikament.
• -d. Intrakranielle Blutung mit oder ohne assoziiertes Ödem gilt nicht als neurotoxisches Merkmal und wird nicht nach der ICANS-Einstufung klassifiziert. Die Einstufung kann nach CTCAE v5.0 vorgenommen werden.
• -e. Die Einstufung von Tremor und Myoklonus im Zusammenhang mit Effektor-Zell-Therapien kann gemäss CTCAE v5.0 vorgenommen werden, hat jedoch keinen Einfluss auf das ICANS-Grading
• +Hinweis: Der Grad des ICANS und die Behandlung richten sich nach dem schwersten Ereignis (ICE-Score, Bewusstseinsgrad,
• +Krampfanfälle, motorische Befunde, erhöhter ICP/zerebrales Ödem), das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.
• +a ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung neurologischer Toxizität (Lee et.al, 2019),
• +b Ist der Patient erweckbar und kann eine Beurteilung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchgeführt werden, ist Folgendes zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (auf 3 Objekte zeigen/diese benennen, z.B. Uhr, Stift, Knopf = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie Ihre Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreibfähigkeit, einen Standardsatz schreiben = 1 Punkt; und Konzentrationsvermögen (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht imstande ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte
• +c Alle Hinweise zur Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Medikament.
• +d Intrakranielle Blutung mit oder ohne assoziiertes Ödem gilt nicht als neurotoxisches Merkmal und wird nicht nach der ICANS-Einstufung klassifiziert. Die Einstufung kann nach CTCAE v5.0 vorgenommen werden.
• +e Die Einstufung von Tremor und Myoklonus im Zusammenhang mit Effektor-Zell-Therapien kann gemäss CTCAE v5.0 vorgenommen werden, hat jedoch keinen Einfluss auf das ICANS-Grading
• +Schnell fortschreitende Erkrankung
• +Bei Patienten, die für eine Behandlung mit CARVYKTI in Betracht gezogen werden, sollten die behandelnden Ärzte die Auswirkungen einer schnell fortschreitenden Erkrankung auf die Eignung der Patienten eine CAR-T Infusion zu erhalten, beurteilen. Einige Patienten profitieren möglicherweise nicht von der Behandlung mit CARVYKTI, aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für einen frühen Tod, falls die Erkrankung während der Überbrückungstherapie schnell fortschreitet.
• +
• -95% aller Patienten entwickelten nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS, mehrheitlich vom Grad 1 oder Grad 2 (90%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI (Tag 1) bis zum Auftreten des CRS betrug 7 Tage (Bereich: 1 bis 12 Tage). Bei ungefähr 90% der Patienten kam es nach Tag 3 nach der Infusion von CARVYKTI zum Auftreten eines CRS.
• -In fast allen Fällen lag die Dauer des CRS zwischen 1 und 14 Tagen (mediane Dauer 4 Tage). Bei 88% der Patienten betrug die Dauer des CRS ≤7 Tage.
• +In der Studie MMY2001 entwickelten 95% aller Patienten nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS, mehrheitlich vom Grad 1 oder Grad 2 (90%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI (Tag 1) bis zum Auftreten des CRS betrug 7 Tage (Bereich: 1 bis 12 Tage). Bei ungefähr 90% der Patienten kam es nach Tag 3 nach der Infusion von CARVYKTI zum Auftreten eines CRS.
• +In fast allen Fällen lag die Dauer des CRS zwischen 1 und 14 Tagen (mediane Dauer 4 Tage), wobei das CRS bei 88% der Patienten ≤7 Tage andauerte.
• +In der Studie MMY3002 entwickelten 151/196 Patienten (77%) nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS, mehrheitlich vom Grad 1 oder Grad 2 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI (Tag 1) bis zum Auftreten des CRS betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 23 Tage). In allen Fällen lag die Dauer des CRS zwischen 1 und 17 Tagen (mediane Dauer: 3 Tage), wobei das CRS bei 89% der Patienten ≤7 Tage andauerte.
• -In Studien mit CARVYKTI wurde über bewegungsbezogene neurologische Toxizität und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus berichtet. Es wurde eine Reihe von Symptomen mit unterschiedlichem Beginn beobachtet, die mehr als einen Symptombereich umfassten, darunter Bewegungsstörungen (z.B. Mikrographie, Tremor, Bradykinesie, Rigor, gebeugte Haltung, schlurfender Gang), kognitive Störungen (z. B., Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsstörung, Verwirrtheit) und Persönlichkeitsveränderungen (z.B. verminderte Mimik, flacher Affekt, Hypomimie, Apathie), oft mit subtilem Beginn (z.B. Mikrografie, flacher Affekt), und die bei einigen Patienten zu Arbeitsunfähigkeit oder Pflegebedürftigkeit führten. Diese Patienten wiesen alle eine Kombination von zwei oder mehr Faktoren auf, wie etwa eine hohe Tumorlast (≥80% Plasmazellen im Knochenmark oder Serum-M-Gradient ≥5 g/dl oder freie Leichtketten im Serum ≥5'000 mg/Liter), ein vorgängiges CRS Grad 2 oder höher, ein vorgängiges ICANS und hohe Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa (n = 2) führte bei diesen Patienten nicht zu einer Verbesserung der Symptomatik.
• +In Studien mit CARVYKTI wurde über bewegungsbezogene neurologische Toxizität und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus berichtet. Es wurde eine Reihe von Symptomen mit unterschiedlichem Beginn beobachtet, die mehr als einen Symptombereich umfassten, darunter Bewegungsstörungen (z.B. Mikrographie, Tremor, Bradykinesie, Rigor, gebeugte Haltung, schlurfender Gang), kognitive Störungen (z. B., Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsstörung, Verwirrtheit) und Persönlichkeitsveränderungen (z.B. verminderte Mimik, flacher Affekt, Hypomimie, Apathie), oft mit subtilem Beginn (z.B. Mikrografie, flacher Affekt), und die bei einigen Patienten zu Arbeitsunfähigkeit oder Pflegebedürftigkeit führten. Die meisten dieser Patienten wiesen eine Kombination von zwei oder mehr Faktoren auf, wie etwa eine hohe Tumorlast (≥80% Plasmazellen im Knochenmark oder Serum-M-Gradient ≥5 g/dl oder freie Leichtketten im Serum ≥5'000 mg/Liter), ein vorgängiges CRS Grad 2 oder höher, ein vorgängiges ICANS und hohe Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa (n = 4) führte bei diesen Patienten nicht zu einer Verbesserung der Symptomatik.
• -Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion von CARVYKTI kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen. Diese sollten gemäss den lokal geltenden Leitlinien behandelt werden. In der Studie MMY2001 trat bei nahezu allen Patienten mindestens eine Zytopenie vom Grad 3 oder 4 als unerwünschte Wirkung auf. Bei der Mehrheit der Patienten kam es innerhalb von weniger als zwei Wochen nach der Infusion (Median) zum ersten Auftreten einer Zytopenie vom Grad 3 oder 4, deren Schweregrad sich bei den meisten Patienten bis Tag 30 auf ≤ Grad 2 verringerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion von CARVYKTI kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen. Diese sollten gemäss den lokal geltenden Leitlinien behandelt werden. In den Studien mit CARVYKTI trat bei nahezu allen Patienten mindestens eine Zytopenie vom Grad 3 oder 4 als unerwünschte Wirkung auf. Bei der Mehrheit der Patienten kam es innerhalb von weniger als zwei Wochen nach der Infusion (Median) zum ersten Auftreten einer Zytopenie vom Grad 3 oder 4, deren Schweregrad sich bei den meisten Patienten bis Tag 30 auf ≤ Grad 2 verringerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber CARVYKTI in zwei offenen klinischen Studien wider, in denen 187 erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom eine CARVYKTI-Infusion erhielten (siehe «Klinische Wirksamkeit»): Studie MMY2001 (n = 106), die Patienten aus der Hauptkohorte der Phase Ib/II (Vereinigte Staaten; n = 97 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,7 Monaten) und einer weiteren Kohorte (Japan; n = 9) einschloss, und Studie MMY2003 (n = 81).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von CARVYKTI (≥20%) waren Neutropenie, CRS, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Hypotonie, Fatigue, Transaminase-Erhöhung, Infektion der oberen Atemwege, Diarrhoe, Hypokalzämie, Übelkeit, Husten, Kopfschmerz, Hypophosphatämie, Ödem, Enzephalopathie, Schüttelfrost, Tachykardie, verringerter Appetit und Hypokaliämie.
• -Bei 45% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei ≥5% der Patienten waren CRS (17%), Sepsis (6%), ICANS (5%), Enzephalopathie (5%) und Neutropenie (5%).
• -Die häufigste (≥10%) nichthämatologische unerwünschte Wirkung vom Grad ≥3 war Transaminase-Erhöhung (16%).
• -Die häufigsten (≥25%) hämatologischen Anomalien vom Grad ≥3 waren Neutropenie (93%), Anämie (57%), Leukopenie (54%), Thrombozytopenie (51%) und Lymphopenie (44%).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber CARVYKTI in drei offenen klinischen Studien wider, in denen 396 erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom eine CARVYKTI-Infusion erhielten (siehe «Klinische Wirksamkeit»): Studie MMY2001 (n = 106), die Patienten aus der Hauptkohorte der Phase Ib/II (Vereinigte Staaten; n = 97 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,7 Monaten) und einer weiteren Kohorte (Japan; n = 9) einschloss, Phase II Studie MMY2003 (n = 94) und Phase III Studie MMY3002 (n = 196).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von CARVYKTI (≥20%) waren Neutropenie, Fieber, CRS, Thrombozytopenie, Anämie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Ermüdung, Lymphopenie, Leukopenie, Hypotonie, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Hypogammaglobulinämie, Erhöhung der Transaminasen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Husten.
• +Bei 41% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei ≥5% der Patienten waren CRS (11%), Pneumonie (7%) und Sepsis (5%).
• +Die häufigste (≥10%) nichthämatologische unerwünschte Wirkung vom Grad ≥3 war eine Erhöhung der Transaminasen (11%).
• +Die häufigsten (≥25%) hämatologischen Anomalien vom Grad ≥3 waren Neutropenie (88%), Thrombozytopenie (44%), Anämie (44%), Lymphopenie (33%) und Leukopenie (32%).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Multiplem Myelom unter Behandlung mit CARVYKTI (n = 187)
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Multiplem Myelom unter Behandlung mit CARVYKTI (n = 396)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege1 35 3
• -Bakterielle Infektion2# 11 4
• -Häufig Sepsis3# 9 7
• -Pneumonie 4# 9 8
• -Virusinfektion5 5 2
• -Pilzinfektion6 3 1
• -Cytomegalovirus-Infektion7 2 2
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie 94 93
• -Thrombozytopenie 74 51
• -Anämie 73 57
• -Leukopenie 55 54
• -Lymphopenie 46 44
• -Koagulopathie8 15 2
• -Febrile Neutropenie 13 12
• -Hypofibrinogenämie9 12 3
• -Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom# 89 4
• -Hypogammaglobulinämie10 12 1
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege1 30 2
• +Virusinfektion2 17 4
• +Bakterielle Infektion3# 13 5
• +Pneumonie4# 12 9
• +Häufig Sepsis5# 9 7
• +Gastroenteritis6 6 1
• +Harnwegsinfektion7 5 1
• +Pilzinfektion8 3 < 1
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie 89 88
• +Thrombozytopenie 60 44
• +Anämie9 60 44
• +Lymphopenie 34 33
• +Leukopenie 33 32
• +Koagulopathie10 12 3
• +Häufig Febrile Neutropenie 8 8
• +Lymphozytose11 3 1
• +Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom# 83 4
• +Hypogammaglobulinämie12 29 5
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypokalzämie 27 5
• -Hypophosphatämie 25 7
• -Appetit vermindert 21 2
• -Hypokaliämie 20 3
• -Hyponatriämie 19 4
• -Hypoalbuminämie 18 1
• -Hypomagnesiämie 16 0
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit 9 0
• -Delirium11 5 1
• -Persönlichkeitsveränderungen12 4 1
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz 26 0
• -Enzephalopathie13# 24 5
• -motorische Funktionsstörung14 17 5
• -Schwindelgefühl15 17 1
• -Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom# 16 3
• -periphere Neuropathie16 13 3
• -Häufig Aphasie17 7 1
• -Tremor 18 6 1
• -Ataxie 19 6 1
• -Hirnnervenlähmungen20 5 1
• -Neurotoxizität# 2 2
• -Parese21 2 1
• -Guillain-Barre Syndrom 1 1
• -Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie22 22 1
• -Häufig Herzrhythmusstörungen23 6 2
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie24 42 7
• -Hypertonie 15 4
• -Häufig Blutung25# 8 2
• -Thrombose26 6 1
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten27 26 0
• -Atemnot28# 19 4
• -Hypoxie29 13 5
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe 30 2
• -Übelkeit 27 1
• -Obstipation 18 0
• -Erbrechen 18 0
• -Abdominalschmerz30 10 0
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie 5 2
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag31 9 0
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems32 44 4
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagen33 7 4
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fieber 89 6
• -Ermüdung34 41 6
• -Ödem35 23 2
• -Schüttelfrost 22 0
• -Schmerz36 13 1
• -Untersuchungen Sehr häufig Transaminase-Erhöhung37 37 16
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht 14 8
• -Ferritin im Serum erhöht 12 3
• -Laktatdehydrogenase im Blut erhöht 11 0
• -alkalische Phosphatase im Blut erhöht 11 3
• -Häufig C-reaktives Protein erhöht 8 2
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypophosphatämie 17 4
• +Hypokaliämie 17 2
• +Hypokalzämie 16 3
• +Appetit vermindert 15 1
• +Hypomagnesiämie 12 < 1
• +Hypoalbuminämie 11 < 1
• +Hyponatriämie 10 2
• +Hyperferritinämie13 10 2
• +Psychiatrische Erkrankungen Häufig Delirium14 3 < 1
• +Persönlichkeitsveränderungen15 3 1
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz 24 0
• +motorische Funktionsstörung16 13 2
• +Schwindelgefühl17 13 1
• +Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom# 11 2
• +Enzephalopathie18# 10 2
• +Schlafstörung19 10 1
• +Häufig Hirnnervenlähmungen20 7 1
• +Periphere Neuropathie21 7 1
• +Aphasie22 5 < 1
• +Tremor23 5 < 1
• +Ataxie24 4 < 1
• +Neurotoxizität# 1 1
• +Parese25 1 < 1
• +Gelegentlich Guillain-Barre Syndrom < 1 < 1
• +Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie26 13 1
• +Häufig Herzrhythmusstörungen27 4 2
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypotonie28 33 6
• +Hypertonie 11 4
• +Blutung29# 10 2
• +Häufig Thrombose30 4 1
• +Kapillarlecksyndrom 1 0
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten31 21 0
• +Dyspnoe32# 14 3
• +Hypoxie33 13 4
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe34 31 3
• +Übelkeit 23 < 1
• +Obstipation 15 0
• +Erbrechen 12 0
• +Häufig Abdominalschmerz35 8 0
• +Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie 3 1
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag36 9 0
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems37 38 3
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagen38 6 4
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fieber 84 6
• +Ermüdung (Fatigue)39 35 4
• +Ödem40 16 1
• +Schüttelfrost 14 0
• +Schmerz41 11 1
• +Untersuchungen Sehr häufig Transaminase-Erhöhung42 25 11
• + Gamma-Glutamyltransferase erhöht 10 6
• + Häufig alkalische Phosphatase im Blut erhöht 8 3
• + C-reaktives Protein erhöht 7 1
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA Version 24.1 angegeben
• +Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA Version 25.0 angegeben
• -1. Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Bronchitis, nasale Kongestion, Nasopharyngitis, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Pharyngitis, Atemwegkongestion, Rhinitis, Rhinorrhoe, Rhinovirus-Infektion, Kongestion der Nasennebenhöhlen, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege.
• -2. Bakterielle Infektion beinhaltet Abzess an Gliedmassen, Zellulitis der Brust, Campylobacter-Infektion, Zellulitis, Citrobacter-Infektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Clostridium-difficile-Infektion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Ekthyma, Enterokokken-Infektion, Follikulitis,Hordeolum, Klebsielleninfektion, Lungenabszess, Osteomyelitis, perirektaler Abszess, Hautinfektion und Staphylokokkeninfektion.
• -3. Sepsis beinhaltet Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Bakteriämie, pseudomonale Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie und Streptokokken-Sepsis.
• -4. Pneumonie beinhaltet atypische Pneumonie, COVID-19-Pneumonie, Lungeninfiltration, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie und Aspirationspneumonie.
• -5. Virusinfektion beinhaltet positiver Adenovirustest, COVID-19, Coronavirus-Infektion, Influenza und Parainfluenza-Virus-Infektion.
• -6. Pilzinfektionen beinhalten Aspergillus-Infektion, Candida-Infektion, zerebrale Aspergillose, Orale Candidose, Aspergillus-Sinusitis, Pilzinfektion der Zunge.
• -7. Cytomegalovirus-Infektion beinhaltet Cytomegalovirus-Syndrom und Cytomegalovirus-Virämie
• -8. Koagulopathie beinhaltet aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Koagulopathie, disseminierte intravasale Koagulopathie, erhöhtes Fibrin-D-Dimer, erhöhtes International Normalised Ratio, erhöhter Prothrombinspiegel und verlängerte Prothrombinzeit.
• -9. Hypofibrinogenämie beinhaltet verringerter Fibrinogenspiegel im Blut und Hypofibrinogenämie.
• -10. Hypogammaglobulinämie beinhaltet erniedrigte Immunglobulin-G-Spiegel im Blut und Hypogammaglobulinämie.
• -11. Delirium beinhaltet Erregtheit, Delirium, Euphorie, Halluzination, Reizbarkeit und Unruhe.
• -12. Persönlichkeitsveränderungen beinhalten Apathie, flacher Affekt, Gleichgültigkeit, Persönlichkeitsveränderung und reduzierte Mimik.
• -13. Enzephalopathie beinhaltet Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störungen, Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörung, psychische Beeinträchtigung, Veränderung des psychischen Zustands, psychomotorische Retardierung, Schlafstörung und Somnolenz.
• -14. Motorische Funktionsstörung beinhaltet Agraphie, Bradykinesie, Zahnradphänomen, Dysgraphie, Ptosis, Mikrographie, motorische Dysfunktion, Muskelrigidität, Muskelkrämpfe, Muskelverspannung, Muskelschwäche, Myoklonus, Parkinsonismus, Körperhaltung abnormal und Stereotypie.
• -15. Schwindelgefühl beinhaltet Schwindelgefühl, Schwindelgefühl bei Belastung, Präsynkope, Synkope und Vertigo.
• -16. Periphere Neuropathie beinhaltet Hypästhesie, Neuralgie, Parästhesie, Ohr-Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, und sensorischer Ausfall.
• -17. Aphasie beinhaltet Aphasie, Dysarthrie, verlangsamtes Sprechen und Sprachstörung.
• -18. Tremor beinhaltet Ruhetremor und Tremor.
• -19. Ataxie beinhaltet Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Gangstörung.
• -20. Hirnnervenlähmungen beinhalten idiopathische Fazialisparese, Hirnnervlähmung, Störung des Nervus facialis, Gesichtslähmung, Gesichtsparese und Lähmung des VI. Hirnnervs.
• -21. Parese beinhaltet Hemiparese, Parese und Peroneuslähmung.
• -22. Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie und Tachykardie.
• -23. Herzrhythmusstörungen beinhalten Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie.
• -24. Hypotonie beinhaltet Hypotonie und orthostatische Hypotonie.
• -25. Blutung beinhaltet konjunktivale Hämorrhagie, Epistaxis, Hämoptyse, postprozedurale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Retinablutung und Subarachnoidalblutung.
• -26. Thrombose beinhaltet zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, durch Medizinprodukt bedingte Thrombose, Embolie, Jugularvenenthrombose und Lungenembolie.
• -27. Husten beinhaltet Husten, produktiver Husten und UACS (Upper Airway Cough Syndrome).
• -28. Atemnot beinhaltet akutes Lungenversagen, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Lungenversagen und Giemen.
• -29. Hypoxie beinhaltet Hypoxie, verringerter Sauerstoffverbrauch und verminderte Sauerstoffsättigung.
• -30. Abdominalschmerz beinhalten abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Oberbauchschmerz und Dyspepsie.
• -31. Ausschlag beinhaltet generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythem, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und blasiger Hautausschlag.
• -32. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhalten Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Schmerzen im Bewegungsapparat, Steifigkeit im Bewegungsapparat, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten.
• -33. Nierenversagen beinhaltet akute Nierenschädigung, erhöhte Kreatininwerte im Blut und chronische Nierenerkrankung.
• -34. Ermüdung beinhaltet Asthenie, reduzierte Belastungstoleranz, Fatigue und allgemeines Krankheitsgefühl.
• -35. Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Wassereinlagerung, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, Gelenkschwellung, lokalisiertes Ödem, Ödeme, peripheres Ödem, palatinales Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Lungenstauung, Lungenödem und Skrotalödem.
• -36. Schmerz beinhaltet Schmerzen an der Kathetereinführstelle, Ohrenschmerzen, Augenschmerzen, Frakturschmerz, nichtkardiale Schmerzen im Brustkorb, Odynophagie, Schmerzen, Kieferschmerzen, Proktalgie, Rhinalgie, Sakralschmerz, Sinusschmerzen, Hodenschmerzen und Zahnschmerzen.
• -37. Transaminase-Erhöhung beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.
• +1 Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Bronchitis, Nasenverstopfung, Nasopharyngitis, Rachenentzündung, Pharyngitis, Atemwegskongestion, Atemwegsinfektion, Rhinitis, Rhinorrhoe, Rhinovirusinfektion, Sinus Sekretstauung, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, virale Pharyngitis und virale Infektion der oberen Atemwege.
• +2 Virusinfektion beinhaltet Adenovirus-Infektion, Adenovirus-Test positiv, asymptomatische COVID-19 Infektion, COVID-19 Infektion, Coronavirus-Infektion, Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalie-Virusinfektion, Zytomegalievirus-Syndrom, Virämie durch Zytomegalie-Virus, Reaktivierung einer Hepatitis B, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, disseminierte Herpes zoster-Infektion, humanes Herpesvirus 6-Infektion, Human-Rhinovirus-Test positiv, Grippe, virale Lymphangitis, Infektion mit Metapneumovirus, oraler Herpes, Parainfluenzavirus-Infektion, Parvovirus-B19-Infektion, Parvovirusinfektion, Respiratory Syncytial Virus-Infektion, Virusinfektion der Atemwege und Rotaviren-Infektion.
• +3 Bakterielle Infektion beinhaltet Abszess an Gliedmassen, Bordetella-Infektion, Zellulitis der Brust, bakterielle Bronchitis, Campylobacter-Infektion, Infektion an der Katheterstelle, Zellulitis, Chalazion, Citrobacter-Infektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Clostridium-difficile-Infektion, gerätebedingte Infektion, Enterokokken-Infektion, Escherichia-Infektion, Follikulitis, Hordeolum, Klebsiella-Infektion, Lungenabszess, Perichondritis, perirektaler Abszess, Infektion nach einem Eingriff, akute Pyelonephritis, Salmonellose, bakterielle Sinusitis, Hautinfektion, Weichteilinfektion, Staphylokokken-Infektion, Superinfektion mit Bakterien, Zahninfektion, Infektion an der Stelle eines Gefässzugangs und Infektion eines Gefäss-Medizinprodukts.
• +4 Pneumonie beinhaltet atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, COVID-19-Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfiltration, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Pneumonia moraxella, Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch Streptokokken und virale Pneumonie.
• +5 Sepsis beinhaltet Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Candidasepsis, Bakteriämie in Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Enterokokken-Bakteriämie, Haemophilus-Sepsis, neutropenische Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Streptokokkensepsis, systemische Candidiasis und Urosepsis.
• +6 Gastroenteritis beinhaltet bakterielle Enterokolitis, infektiöse Enterokolitis, virale Enterokolitis, Enterovirusinfektion, Gastroenteritis, Gastroenteritis durch Cryptosporidien, Gastroenteritis durch Rotavirus, Gastroenteritis durch Salmonellen, virale Gastroenteritis, Gastrointestinalinfektion und Infektion des Dickdarms.
• +7 Harnwegsinfektion beinhaltet Zystitis, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Harnwegsinfektionen, bakterielle Harnwegsinfektion und virale Harnwegsinfektion.
• +8 Pilzinfektion beinhaltet Candida-Infektion, zerebrale Aspergillose, orale Candidose, Aspergillus-Sinusitis, Pilzinfektion der Zunge und vulvovaginale Candidose.
• +9 Anämie beinhaltet Anämie und Eisenmangelanämie.
• +10 Koagulopathie beinhaltet aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Gerinnungstest anomal, Koagulopathie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Hypofibrinogenämie, International normalised ratio erhöht, Prothrombinspiegel erhöht und Prothrombinzeit verlängert.
• +11 Lymphozytose beinhaltet Lymphozytenzahl erhöht und Lymphozytose.
• +12 Hypogammaglobulinämie beinhaltet Immunglobulin G im Blut erniedrigt und Hypogammaglobulinämie.
• +13 Hyperferritinämie beinhaltet Hyperferritinämie und Serumferritin erhöht.
• +14 Delirium beinhaltet Agitiertheit, Delirium, Desorientiertheit, euphorische Stimmung, Halluzinationen, Reizbarkeit und Unruhe.
• +15 Persönlichkeitsveränderung beinhaltet flacher Affekt, Gleichgültigkeit, Persönlichkeitsveränderung und verminderter Gesichtsausdruck.
• +16 Motorische Funktionsstörung beinhaltet Agraphie, Dysgraphie, Augenlidptosis, Mikrographie, motorische Funktionsstörung, Muskelrigidität, Muskelspasmen, Muskelspannung, Muskelschwäche, Myoklonus und Parkinsonismus.
• +17 Schwindelgefühl beinhaltet Schwindelgefühl, Schwindelgefühl bei Belastung, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope und Vertigo.
• +18 Enzephalopathie beinhaltet Amnesie, Bradyphrenie, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigungen, Gemütszustand verändert, psychomotorische Verlangsamung und verlangsamte Reaktion auf Stimuli.
• +19 Schlafstörungen beinhalten Hypersomnie, Schlaflosigkeit, Schlafstörung und Somnolenz.
• +20 Hirnnervenparalysen beinhalten Bell-Parese, Hirnnervenparalyse, Erkrankung des Nervus facialis, Gesichtslähmung, Gesichtsparese, Lähmung des III. Hirnnervs, Trigeminuslähmung und Lähmung des VI. Hirnnervs.
• +21 Periphere Neuropathie beinhaltet periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.
• +22 Aphasie beinhaltet Aphasie, Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung.
• +23 Tremor beinhaltet Ruhetremor und Tremor.
• +24 Ataxie beinhaltet Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Dysmetrie und Gangstörung.
• +25 Parese beinhaltet Hemiparese, Parese und Peronaeuslähmung.
• +26 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie und Tachykardie.
• +27 Herzrhythmusstörungen beinhalten Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie.
• +28 Hypotonie beinhaltet Hypotonie und Orthostasesyndrom.
• +29 Blutung beinhaltet Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, Epistaxis, Augenkontusion, Hämatemesis, Blutstuhl, Hämatom, Hämaturie, Hämoptoe, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Lungenblutung, Netzhautblutung, retroperitoneale Blutung, Subarachnoidalblutung und subdurales Hämatom.
• +30 Thrombose beinhaltet tiefe Beinvenenthrombose, durch Medizinprodukt bedingte Thrombose, Embolie, Jugularvenenthrombose, Lungenembolie und Venenthrombose einer Extremität.
• +31 Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• +32 Dyspnoe beinhaltet akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische Insuffizienz, Tachypnoe und Giemen.
• +33 Hypoxie beinhaltet Hypoxie und Sauerstoffsättigung erniedrigt.
• +34 Diarrhoe beinhaltet Kolitis und Diarrhoe.
• +35 Abdominalschmerz beinhaltet abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Dyspepsie.
• +36 Hautausschlag beinhaltet bullöse hämorrhagische Dermatose, Dermatitis exfoliativa generalisiert, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, blasiger Hautausschlag und Urtikaria.
• +37 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhaltet Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Gelenksteife, Muskelzerrung, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, muskuloskelettale Beschwerden, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Myositis, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Osteoarthrose, Schmerz in einer Extremität, Rotatorensyndrom der Schulter, Wirbelsäulenschmerz und Tendonitis.
• +38 Nierenversagen beinhaltet akute Nierenschädigung, Kreatinin im Blut erhöht, chronische Nierenerkrankung, Nierenversagen und Nierenfunktionsbeeinträchtigung.
• +39 Ermüdung beinhaltet Asthenie, Ermüdung und Unwohlsein.
• +40 Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Flüssigkeitsretention, generalisierte Ödeme, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Gaumenödem, Periorbitalödem, periphere Schwellung, Lungenstauung und Lungenödem.
• +41 Schmerz beinhaltet anorektale Beschwerden, Schmerzen an der Katheterstelle, Ohrschmerzen, Augenschmerzen, Flankenschmerz, Frakturschmerz, Entzündungsschmerz, schmerzhaftes Schlucken, Schmerz, Kieferschmerzen, Hautschmerzen, Beckenschmerz, Proktalgie, Rhinalgia, Sakralschmerz, Sinusschmerzen, Hodenschmerz und Zahnschmerzen.
• +42 Erhöhung der Transaminasen beinhaltet Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.
• +Von den 196 Patienten in der Studie MMY3002 wiesen 20 Patienten mit einem erhöhten Krankheitsrisiko unter der Überbrückungstherapie vor der Infusion mit CARVYKTI eine frühe und schnelle Krankheitsprogression auf. Sie erhielten daraufhin CARVYKTI als weiterführende Therapie (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei einem dieser Patienten (5%) wurde über behandlungsbedingte bewegungsbezogene und neurokognitive unerwünschte Ereignisse mit leichtem Schweregrad (Grad 1 oder 2) berichtet. CRS vom Grad 3 und 4 wurde mit einer höheren Rate (25%) berichtet, darunter CRS-Ereignisse, mit Komplikationen durch eine HLH (10%) oder eine disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (10%). ICANS wurde mit einer höheren Rate (35%) und einem höheren Schweregrad (10%) für Grad 3 berichtet. Bei fünf Patienten trat ein tödliches Ereignis im Zusammenhang mit CARVYKTI auf (2 durch Blutungen im Zusammenhang mit HLH oder DIC und 3 aufgrund von Infektionen mit Todesfolge).
• +
• -In Studie MMY2001 (n = 97) wurde bei 95% der Patienten (n = 92) über ein CRS berichtet. Von den CRS-Ereignissen waren 90% (n = 87) Grad 1 oder 2, 4% (n = 4) Grad 3 oder 4 und 1% (n = 1) Grad 5. Bei 99% der Patienten (n = 91) war das CRS reversibel.
• -Die Dauer des CRS betrug bei allen Patienten ≤14 Tage, ausgenommen bei einem Patienten, bei welchem das CRS 97 Tage andauerte und welcher als Komplikation eine sekundäre HLH mit tödlichem Ausgang entwickelte. Die häufigsten (≥10%) Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (95%), Hypotonie (41%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (21%), Schüttelfrost (14%), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (13%) und Sinustachykardie (10%). Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396) wurde bei 83% der Patienten (n = 330) über ein CRS berichtet. Von den CRS-Ereignissen waren 79% (n = 314) Grad 1 oder 2, 4% (n = 15) Grad 3 oder 4 und < 1% (n = 1) Grad 5. Bei 98% der Patienten (n = 323) war das CRS reversibel.
• +Die Dauer des CRS betrug bei allen Patienten ≤18 Tage, ausgenommen bei einem Patienten, bei welchem das CRS 97 Tage andauerte und welcher als Komplikation eine sekundäre HLH mit tödlichem Ausgang entwickelte. Die häufigsten (≥10%) Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (81%), Hypotonie (28%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (12%) und Hypoxie (10%). Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In der Studie MMY2001 (n = 97) traten bei 22% (n = 21) der Patienten neurologische Toxizitäten auf, die bei 9% (n = 9) vom Grad 3 oder 4 und bei 2% vom Grad 5 (n = 2; eine aufgrund von ICANS, eine aufgrund von bewegungsbedingten und neurokognitiven Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus) waren.
• -Darüber hinaus wurde über einen tödlichen Ausgang bei 3 Patienten berichtet, die zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende neurologische Toxizität aufwiesen. Zwei Todesfälle waren auf Infektionen bei Patienten mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, wie nachstehend erläutert, zurückzuführen, und ein Todesfall war auf Atemversagen zurückzuführen.
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten bei 23% (n = 89) der Patienten neurologische Toxizitäten auf, die bei 5% (n = 21) vom Grad 3 oder 4 und bei 1% vom Grad 5 (n = 3; eine aufgrund von ICANS, eine aufgrund von bewegungsbedingter und neurokognitiver Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus sowie eine aufgrund von Enzephalopathie) waren.
• +Darüber hinaus wurde über einen tödlichen Ausgang bei 11 Patienten berichtet, die zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende neurologische Toxizität aufwiesen. 10 Todesfälle waren auf Infektionen zurückzuführen, einschliesslich 2 Todesfälle von Patienten mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, wie nachstehend erläutert, und ein Todesfall war auf Atemversagen zurückzuführen. Für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Ein ICANS trat bei 18% der Patienten (n = 17) auf, bei 2% (n = 2) lag ein ICANS vom Grad 3 oder Grad 4 und bei 1% (n = 1) lag ein ICANS vom Grad 5 vor. Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI bis zum ersten Auftreten des ICANS betrug 8,0 Tage (Bereich: 3 bis 12 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten mit Auftreten nach 26 Tagen) und die mediane Dauer betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 12 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten, der in der Folge nach 40 Tagen verstarb).
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396), trat ICANS bei 11% der Patienten (n = 45) auf, bei 2% (n = 7) lag ein ICANS vom Grad 3 oder 4 und bei < 1% (n = 1) lag ein ICANS vom Grad 5 vor. Symptome beinhalteten Aphasie, langsame Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und Verwirrtheitszustand. Der mediane Zeitraum von der Infusion von CARVYKTI bis zum ersten Auftreten des ICANS betrug 8 Tage (Bereich: 2 bis 15 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten mit Auftreten nach 26 Tagen) und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 29 Tage, mit Ausnahme von 1 Patienten, der in der Folge nach 40 Tagen verstarb).
• -Von den 21 Patienten in Studie MMY2001 mit jeglicher Neurotoxizität, wiesen sechs männliche Patienten mehrere Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus auf, die von ICANS abzugrenzen waren. Die höchsten Toxizitätsgrade von Parkinsonismus waren: Grad 2 (n = 1), Grad 3 (n = 5). Die mediane Dauer von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten eines Parkinsonismus betrug 64 Tage (Bereich: 14 bis 914 Tage). Ein Patient (Grad 3) starb aufgrund von neurologischer Toxizität mit anhaltendem Parkinsonismus 247 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI, und zwei Patienten (Grad 2 und Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus starben aufgrund von Infektionen 162 und 119 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI. Ein Patient erholte sich (Grad 3). Bei den verbleibenden 2 Patienten (Grad 3) hielten die Parkinsonismus-Symptome bis 996 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI an. Alle 6 Patienten hatten eine Vorgeschichte mit vorangegangenem CRS (n = 5 Grad 2; n = 1 Grad 3) und 4 von 6 mit vorangegangenem ICANS (n = 4 Grad 1).
• -In einer anderen Studie (Studie MMY2003) kam es nach der Behandlung mit CARVYKTI bei einem männlichen Patienten zu Neurotoxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus. Bei diesem Patienten trat nach der Infusion von CARVYKTI ein CRS vom Grad 4 auf.
• +Von den 89 Patienten im Datenpool derStudien (n = 396) mit jeglicher Neurotoxizität, wiesen neun männliche Patienten mehrere Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus auf, die von ICANS abzugrenzen waren. Die höchsten Toxizitätsgrade von Parkinsonismus waren: Grad 1 (n = 1), Grad 2 (n = 2), Grad 3 (n = 6). Die mediane Dauer von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten eines Parkinsonismus betrug 38 Tage (Bereich: 14 bis 914 Tage). Ein Patient (Grad 3) starb aufgrund von neurologischer Toxizität mit anhaltendem Parkinsonismus 247 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI, und zwei Patienten (Grad 2 und Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus starben aufgrund von Infektionen 162 und 119 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI. Ein Patient erholte sich (Grad 3). Bei den verbleibenden 5 Patienten hielten die Parkinsonismus-Symptome bis 996 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI an. Alle 9 Patienten hatten eine Vorgeschichte mit vorangegangenem CRS (n = 1 Grad 1; n = 6 Grad 2; n = 1 Grad 3; n = 1 Grad 4) und 6 von 9 mit vorangegangenem ICANS (n = 5 Grad 1; n = 1 Grad 3).
• -In einer anderen Studie (Studie MMY2003) wurde über einen Patienten mit GBS nach der Behandlung mit CARVYKTI berichtet. Obwohl die GBS-Symptome nach einer Behandlung mit Kortikosteroiden und IVIG abklangen, starb der Patient 139 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI aufgrund von Enzephalopathie infolge einer Gastroenteritis mit anhaltenden GBS-Symptomen.
• +Im Datenpool der Studien (n = 396) wurde über einen Patienten mit GBS nach der Behandlung mit CARVYKTI berichtet. Obwohl die GBS-Symptome nach einer Behandlung mit Kortikosteroiden und IVIG abklangen, starb der Patient 139 Tage nach der Verabreichung von CARVYKTI aufgrund von Enzephalopathie infolge einer Gastroenteritis mit anhaltenden GBS-Symptomen.
• -In Studie MMY2001 traten bei sieben Patienten periphere Neuropathien in Form von sensorischen, motorischen oder sensomotorischen Neuropathien auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome betrug 66 Tage (Bereich: 4 bis 914 Tage), die mediane Dauer der peripheren Neuropathien betrug 138 Tage (Bereich: 2 bis 692 Tage), einschliesslich solcher mit anhaltender Neuropathie. Von diesen 7 Patienten hatten 2 periphere Neuropathien vom Grad 3 (bei einem von ihnen kam es ohne berichtete Behandlung zum Abklingen, und bei dem anderen kam es nach einer Behandlung mit Dexamethason zu einer Besserung); die verbleibenden 5 Patienten hatten periphere Neuropathien vom Grad ≤2; die peripheren Neuropathien klangen bei 2 der Patienten ohne berichtete Behandlung ab und hielten bei den 3 anderen Patienten an.
• +Im Datenpool der Studien (n = 396) traten bei 27 Patienten periphere Neuropathien in Form von sensorischen, motorischen oder sensomotorischen Neuropathien auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome betrug 57 Tage (Bereich: 1 bis 914 Tage), die mediane Dauer der peripheren Neuropathien betrug 140 Tage (Bereich: 1 bis 766 Tage), einschliesslich solcher mit anhaltender Neuropathie. Von diesen 27 Patienten hatten 5 periphere Neuropathien vom Grad 3 oder 4 (die bei einem Patienten ohne berichtete Behandlung abklang und bei den anderen 4 Patienten anhielt, einschliesslich eines Patienten, bei dem es nach einer Behandlung mit Dexamethason zu einer Besserung kam); die verbleibenden 22 Patienten hatten periphere Neuropathien vom Grad ≤2; die peripheren Neuropathien klangen bei 6 der Patienten ohne berichtete Behandlung ab, gingen bei 2 Patienten nach der Behandlung mit Duloxetin zurück und hielten bei den 10 anderen Patienten an.
• -In Studie MMY2001 traten bei drei Patienten Hirnnervenlähmungen auf. Die mediane Zeit von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten betrug 26 Tage (Bereich: 21 bis 101 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 70 Tage (Bereich 1 bis 79 Tage) nach dem Auftreten der Symptome.
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten bei 27 Patienten Hirnnervenlähmungen auf. Die mediane Zeit von der Verabreichung von CARVYKTI bis zum Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 17 bis 101 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 56 Tage (Bereich 1 bis 209 Tage) nach dem Auftreten der Symptome.
• -In der Studie MMY2001 (n = 97) umfassten Zytopenien vom Grad 3 oder höher an Tag 1 nach Dosisgabe, die sich nicht bis Tag 30 nach der Infusion von CARVYKTI bis mindestens auf Grad 2 besserten, Thrombozytopenie (41%), Neutropenie (30%) und Lymphopenie (12%). Nach Tag 60 nach der Infusion von CARVYKTI lag bei 31% der Patienten eine Lymphopenie, bei 12% eine Neutropenie und bei 6% eine Thrombozytopenie, jeweils vom Grad 3 oder höher, vor, nachdem eine Zytopenie von Grad 3 oder Grad 4 bei ihnen zunächst reversibel gewesen war.
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396) traten am Tag 1 nach Verabreichung Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf, die bis Tag 30 nach der Infusion von CARVYKTI nicht bis auf mindestens Grad 2 abgeklungen waren, darunter Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (29%), Lymphopenie (25%) und Anämie (3%). Nach Tag 60 nach der Infusion von CARVYKTI traten bei 23%, 21%, 7% und 4% der Patienten eine Lymphopenie, Neutropenie, Anämie bzw. Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4 auf, nachdem sich ihre Zytopenie von Grad 3 oder 4 zunächst erholt hatte.
• -Tabelle 4: Inzidenzen länger anhaltender und wiederkehrender Zytopenien nach Behandlung mit CARVYKTI in Studie MMY2001 (n = 97)
• +Tabelle 4: Inzidenzen länger anhaltender und wiederkehrender Zytopenien nach Behandlung mit CARVYKTI im Datenpooling der Studien(n = 396)
• -Thrombozytopenie 60 (62%) 40 (41%) 25 (26%) 6 (6%)
• -Neutropenie 95 (98%) 29 (30%) 10 (10%) 12 (12%)
• -Lymphopenie 96 (99%) 12 (12%) 8 (8%) 30 (31%)
• -
• +Thrombozytopenie 191 (48%) 132 (33%) 76 (19%) 14 (4%)
• +Neutropenie 381 (96%) 114 (29%) 44 (11%) 81 (21%)
• +Lymphopenie 391 (99%) 98 (25%) 46 (12%) 90 (23%)
• +Anämie 180 (46%) 11 (3%) 12 (3%) 26 (7%)
• +aEs wird der Laborbefund mit dem höchsten Toxizitätsgrad an einem Kalendertag verwendet. Definition einer Besserung: Es müssen an verschiedenen Tagen hintereinander 2 Befunde vorliegen, die auf eine Besserung bis auf Grad ≤2 hindeuten, wenn der Zeitraum, in dem die Besserung eintritt, ≤10 Tage beträgt. Hinweise: In die Analyse fliessen Laborbefunde ein, die nach Tag 1 bis zum Tag 100 für die Studien MMY2001 und MMY2003 oder bis zum Tag 112 für die Studie MMY3002 bzw. bis zum Beginn der nachfolgenden Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt, ermittelt wurden. Thrombozytopenie: Grad 3/4 – Thrombozyten < 50'000 Zellen/µl. Neutropenie: Grad 3/4 – Neutrophile < 1'000 Zellen/µl. Lymphopenie: Grad 3/4 – Lymphozyten < 0,5 x 109 Zellen/l. Anämie: Grad 3 - Hämoglobin < 8g/dl. Grad 4 ist nicht durch Laborwerte definiert gemäss NCI-CTCAE v5. Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der behandelten Studienteilnehmer.
• +
• -a Es wird der Laborbefund mit dem höchsten Toxizitätsgrad an einem Kalendertag verwendet. Definition einer Besserung: Es müssen an verschiedenen Tagen hintereinander 2 Befunde vorliegen, die auf eine Besserung bis auf Grad ≤2 hindeuten, wenn der Zeitraum, in dem die Besserung eintritt, ≤10 Tage beträgt.
• -Hinweise: Bei der Analyse werden Laborbefunde nach Tag 1 und bis Tag 100 berücksichtigt.
• -Thrombozytopenie: Grad 3/4 – Thrombozyten < 50'000 Zellen/µl.
• -Neutropenie: Grad 3/4 – Neutrophile < 1'000 Zellen/µl.
• -Lymphopenie: Grad 3/4 – Lymphozyten < 0,5 x 109 Zellen/l.
• -Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der behandelten Studienteilnehmer.
• -Infektionen traten bei 56 Patienten (58%) in der Studie MMY2001 auf (n = 97); 20 (21%) hatten eine Infektion vom Schweregrad 3 oder 4, und 3 Patienten (3%) entwickelten eine Infektion mit tödlichem Verlauf (Lungenabszess, Sepsis und septischer Schock). Die am häufigsten berichteten (≥5%) Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher waren Pneumonie und Sepsis. Bei 10% der Patienten trat eine febrile Neutropenie auf, die bei 4% schwerwiegend war. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Infektionen traten bei 206 Patienten (52%) im Datenpooling der Studien auf (n = 396); 66 (17%) hatten eine Infektion vom Grad 3 oder 4, und 17 Patienten (4%) entwickelten eine Infektion mit tödlichem Verlauf (COVID-19 Pneumonie, Pneumonie, Sepsis, Clostridium difficile-Kolitis, septischer Schock, bronchopulmonale Aspergillose, Sepsis durch Pseudomonas, neutropenische Sepsis, Lungenabszess). Die am häufigsten berichteten (≥2%) Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Pneumonie, COVID-19 Pneumonie und Sepsis. Bei 6% der Patienten trat eine febrile Neutropenie auf, die bei 2% schwerwiegend war. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In der Studie MMY2001 (n = 97) wurde bei 12% der Patienten über Hypogammaglobulinämie berichtet, wobei bei 2% der Patienten eine Hypogammaglobulinämie vom Grad 3 oder Grad 4 vorlag; bei 92% (89/97) der mit CARVYKTI behandelten Patienten fielen die IgG-Laborwerte nach der Behandlung mit CARVYKTI unter 500 mg/dl. Hypogammaglobulinämie entweder als unerwünschte Wirkung oder IgG-Laborwert unter 500 mg/dl trat bei 93% (90/97) der Patienten nach Verabreichung von CARVYKTI auf. 38% der Patienten erhielten nach Verabreichung von CARVYKTI IVIG entweder aufgrund einer unerwünschten Wirkung oder als Prophylaxe. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Im Datenpooling der Studien (n = 396) wurde bei 30% der Patienten über Hypogammaglobulinämie berichtet, wobei bei 5% der Patienten eine Hypogammaglobulinämie vom Grad 3 vorlag; bei 91% (359/396) der mit CARVYKTI behandelten Patienten fielen die IgG-Laborwerte nach der Behandlung mit CARVYKTI unter 500 mg/dl. 53% der Patienten erhielten nach Verabreichung von CARVYKTI IVIG entweder aufgrund einer unerwünschten Wirkung oder als Prophylaxe. Für Empfehlungen zu Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Mithilfe eines validierten Assays zum Nachweis von Bindungsantikörpern gegen CARVYKTI wurde die Immunogenität von CARVYKTI vor der Infusion sowie zu mehreren Zeitpunkten nach der Infusion untersucht. In der Studie MMY2001 waren 19 von 97 Patienten (19,6%) positiv auf Anti-CAR-Antikörper.
• +Mithilfe eines validierten Assays zum Nachweis von Bindungsantikörpern gegen CARVYKTI wurde die Immunogenität von CARVYKTI vor der Infusion sowie zu mehreren Zeitpunkten nach der Infusion untersucht. In der Studie MMY2001 waren 19 von 97 Patienten (19,6%) positiv auf Anti-CAR-Antikörper. In der Studie MMY3002 waren 37 von 176 Patienten (21%) positiv auf Anti-CAR-Antikörper.
• +Studie MMY2001
• -Insgesamt wurde bei 113 Patienten eine Leukapherese durchgeführt. Für jeden Patienten wurde CARVYKTI hergestellt.
• -Sechzehn Patienten wurden nicht mit CARVYKTI behandelt (n = 12 nach Leukapherese und n = 4 nach der lymphodepletierenden Chemotherapie), da entweder der Patient seine Einwilligung zurückzog (n = 5), eine Krankheitsprogression aufgetreten war (n = 2) oder der Patient verstarb (n = 9).
• -Der mediane Zeitraum vom Tag nach Eingang des Leukapheresematerials in der Herstellungseinrichtung bis zur Freigabe des Produkts für die Infusion betrug 29 Tage (Bereich: 23 bis 64 Tage), und der mediane Zeitraum von der anfänglichen Leukapherese bis zur Infusion von CARVYKTI betrug 47 Tage (Bereich: 41 bis 167 Tage).
• +Insgesamt wurde bei 113 Patienten eine Leukapherese durchgeführt. Für jeden Patienten wurde CARVYKTI hergestellt. Sechzehn Patienten wurden nicht mit CARVYKTI behandelt (n = 12 nach Leukapherese und n = 4 nach der lymphodepletierenden Chemotherapie), da entweder der Patient seine Einwilligung zurückzog (n = 5), eine Krankheitsprogression aufgetreten war (n = 2) oder der Patient verstarb (n = 9).
• +Von den 97 behandelten Patienten betrug der mediane Zeitraum vom Tag nach Eingang des Leukapheresematerials in der Herstellungseinrichtung bis zur Freigabe des Produkts für die Infusion 29 Tage (Bereich: 23 bis 64 Tage), und der mediane Zeitraum von der anfänglichen Leukapherese bis zur Infusion von CARVYKTI betrug 47 Tage (Bereich: 41 bis 167 Tage).
• -Von den 97 behandelten Patienten waren 59% männlich, 71% waren kaukasisch und 18% Afroamerikaner. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich: 43 bis 78 Jahre). Die Patienten hatten im Median 6 (Bereich: 3 bis 18) vorgängige Therapielinien erhalten, und 90% der Patienten hatten vorgängig eine Transplantation autologer Stammzellen (ASCT) erhalten. Neunundneunzig Prozent der Patienten waren gegen ihre letzte vorgängige Therapielinie refraktär, und 88% waren gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI), ein immunmodulatorisches Agens und einen Anti-CD38-Antikörper refraktär.
• +Von den 97 behandelten Patienten waren 59% männlich, 71% waren kaukasisch und 18% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich: 43 bis 78 Jahre). Die Patienten hatten im Median 6 (Bereich: 3 bis 18) vorgängige Therapielinien erhalten, und 90% der Patienten hatten vorgängig eine Transplantation autologer Stammzellen (ASCT) erhalten. Neunundneunzig Prozent der Patienten waren gegen ihre letzte vorgängige Therapielinie refraktär, und 88% waren gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI), ein immunmodulatorisches Agens und einen Anti-CD38-Antikörper refraktär.
• +Hinweise: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,7 Monaten a Bei jeder vollständigen Remission handelte es sich um ein stringentes CR NE = not estimable (nicht abschätzbar) b Die geschätzte DOR-Rate betrug 60,3% (95%-KI: 49,6%; 69,5%) nach 24 Monaten und 51,2% (95%-KI: 39,0%; 62,1%) nach 30 Monaten.
• +
• -Hinweise: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,7 Monaten
• -a Bei jeder vollständigen Remission handelte es sich um ein stringentes CR
• -NE = not estimable (nicht abschätzbar)
• -b Die geschätzte DOR-Rate betrug 60,3% (95%-KI: 49,6%; 69,5%) nach 24 Monaten und 51,2% (95%-KI: 39,0%; 62,1%) nach 30 Monaten.
• +MRD = Minimale Resterkrankung Hinweise: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27.7 Monaten. a Es wurden nur MRD-Beurteilungen (10 -5 Testschwelle) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCR bis Tod/Progression/Anschlusstherapie (ausschliesslich) berücksichtigt. Bei jeder vollständigen Remission handelte es sich um ein stringentes CR.
• -MRD = Minimale Resterkrankung
• -Hinweise: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27.7 Monaten.
• -a Es wurden nur MRD-Beurteilungen (10 -5 Testschwelle) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCR bis Tod/Progression/Anschlusstherapie (ausschliesslich) berücksichtigt. Bei jeder vollständigen Remission handelte es sich um ein stringentes CR.
• +Studie MMY3002
• +MMY3002 ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von CARVYKTI für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine vorherige Therapielinie mit einem Proteasom-Inhibitor und einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten haben. Insgesamt wurden 419 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Abfolge von Leukapherese, Überbrückungstherapie, Lymphozytendepletion und CARVYKTI (n = 208) oder die Standardbehandlung, die nach Ermessen des Arztes entweder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason oder Bortezomib, Pomalidomid und Dexamethason (n = 211) beinhaltete.
• +Patienten mit bekannter aktiver oder anamnestisch erfasster Beteiligung des zentralen Nervensystems, Patienten mit klinischen Anzeichen einer Meningealbeteiligung des multiplen Myeloms und Patienten mit Morbus Parkinson oder einer anderen neurodegenerativen Erkrankung in der Vorgeschichte wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Von den 419 Patienten, die randomisiert wurden (208 für CARVYKTI und 211 für die Standardbehandlung), waren 57% männlich, 75% waren kaukasisch, 3% waren Schwarz oder afroamerikanisch und 7% waren hispanisch oder lateinamerikanisch. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Bereich: 27 bis 80 Jahre). Die Patienten hatten im Median 2 vorgängige Therapielinien (Bereich: 1 bis 3) erhalten, und 85% der Patienten hatten vorgängig eine Transplantation autologer Stammzellen (ASCT) erhalten. Neunundneunzig Prozent der Patienten waren gegen ihre letzte vorgängige Therapielinie refraktär. Achtundvierzig Prozent waren gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI) und 100% gegen ein immunmodulatorisches Agens refraktär.
• +Bei allen 208 Patienten, die dem CARVYKTI-Arm zugeteilt wurden, wurde eine Leukapherese durchgeführt. Nach der Leukapherese und vor der Verabreichung von CARVYKTI erhielten alle 208 randomisierten Patienten die gemäss Studienprotokoll vorgesehene Überbrückungstherapie (Standardbehandlung). Von diesen 208 Patienten wurden 12 aufgrund von Krankheitsprogression (n = 10) oder Tod (n = 2) nicht mit CARVYKTI behandelt; bei 20 Patienten trat vor der Infusion mit CARVYKTI eine Krankheitsprogression auf, sie konnten CARVYKTI jedoch als weiterführende Therapie erhalten.
• +Bei den 176 Patienten, die CARVYKTI als Studienbehandlung erhielten, betrug der mediane Zeitraum vom Tag nach Eingang des Leukapheresematerials in der Herstellungseinrichtung bis zur Freigabe des Produkts für die Infusion 44 Tage (Bereich: 25 bis 127 Tage) und der mediane Zeitraum von der anfänglichen Leukapherese bis zur Infusion von CARVYKTI betrug 79 Tage (Bereich: 45 bis 246 Tage).
• +CARVYKTI wurde als einmalige intravenöse Infusion 5 bis 7 Tage nach Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie (täglich Cyclophosphamid 300 mg/m2 intravenös und täglich Fludarabin 30 mg/m2 intravenös über 3 Tage) mit einer medianen Dosis von 0,71 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg (Bereich: 0,39 bis 1,07 × 106 Zellen/kg) verabreicht.
• +Der primäre Messwert für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), das anhand des Intent-To-Treat-Analysesets analysiert wurde (siehe Tabelle 7 und Abbildung 1). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,9 Monaten betrug das mediane PFS 11,8 Monate (95%-KI: 9,7; 13,8) im Vergleichsarm und war nicht abschätzbar (95%-KI: 22,8, nicht abschätzbar) im CARVYKTI-Arm (Hazard Ratio: 0,26 [95%-KI: 0,18; 0,38]). Die geschätzte PFS-Rate nach 12 Monaten betrug 75,9% (95%-KI: 69,4%; 81,1%) im CARVYKTI-Arm und 48,6% (95%-KI: 41,5%; 55,3%) im Vergleichsarm. Im CARVYKTI-Arm wurde die geschätzte mediane Ansprechdauer (DOR) nicht erreicht. Im Vergleichsarm betrug die geschätzte mediane Ansprechdauer 16,6 Monate (95%-KI: 12,9; nicht abschätzbar).
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie MMY3002 (Intent-To-Treat-Analyseset)
• + CARVYKTI (n = 208) Vergleichsbehandlung (n = 211)
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 65 (31,3) 122 (57,8)
• +Median, Monate [95%-KI]b NA [22,8; NE] 11,8 [9,7; 13,8]
• +Hazard Ratio [95%-KI]c 0,26 [0,18; 0,38]
• +p-Wertd < 0,0001
• +Rate eines vollständigen Ansprechens oder bessera, % [95%-KI] 73,1 [66,5; 79,0] 21,8 [16,4; 28,0]
• +p-Werte < 0,0001
• +Gesamtansprechrate (ORR)a, % [95%-KI] 84,6 [79,0; 89,2] 67,3 [60,5; 73,6]
• +p-Werte < 0,0001
• +MRD-Gesamtnegativitätsrate, % [95%-KI] 60,6 [53,6; 67,3] 15,6 [11,0; 21,3]
• +p-Wertf < 0,0001
• +Gesamtüberleben (OS)
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 39 (18,8) 47 (22,3)
• +Median, Monate [95%-KI]b NE [NE, NE] 26,7 [22,5, NE]
• +Hazard Ratio [95%-KI]g 0,78 [0,50; 1,20]
• +p-Werth 0,2551
• +
• +NE = not estimable (nicht abschätzbar); KI = Konfidenzintervall; MRD = Minimale Resterkrankung
• +Hinweis: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,9 Monaten
• +a Gemäss dem Konsens der International Myeloma Working Group (IMWG), bewertet mittels eines computergestützten Algorithmus
• +b Kaplan-Meier-Schätzung
• +c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell, das ausschliesslich PFS-Ereignisse berücksichtigt, die mehr als 8 Wochen nach der Randomisierung auftraten. Eine Hazard Ratio < 1 gibt einen Vorteil für den CARVYKTI-Arm an. Bei allen stratifizierten Analysen erfolgte die Stratifizierung auf Grundlage der Entscheidung des Prüfarztes (PVd oder DPd), des ISS-Stagings (I, II, III) und der Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 vs. 2 oder 3), die randomisiert wurden.
• +d Stratifizierter gewichteter Log-Rank-Test (Gewichtung von 0 in der Log-Rank-Statistik bei den ersten 8 Wochen nach der Randomisierung und 1 danach)
• +e Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test
• +f Exakter Test nach Fisher
• +g Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell. Eine Hazard Ratio < 1 gibt einen Vorteil für den CARVYKTI-Arm an.
• +h Stratifizierter Log-Rank-Test
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3002 (Intent-To-Treat-Analyseset)
• +(image)
• +Hinweis: Das Intent-to-treat-Analyseset besteht aus Patienten, die in die Studie randomisiert wurden.
• +Bei den 176 Patienten, die CARVYKTI als Studienbehandlung erhielten, war das mediane PFS nicht abschätzbar (95%-KI: nicht abschätzbar, nicht abschätzbar), wobei die 12-Monats-PFS-Rate 89,7% betrug. Die ORR bei diesen Patienten betrug 99,4% (95%-KI: 96,9%; 100,0%). Die CR/sCR-Rate betrug 86,4% (95%-KI: 80,4%; 91,1%).Bei den 20 Patienten, bei denen es zu einer frühzeitigen und schnellen Krankheitsprogression kam und die CARVYKTI als weiterführende Therapie erhielten, betrug das mediane PFS nach der Infusion von CARVYKTI 7,39 Monate (95%-KI: 1,61; nicht abschätzbar) mit einer 12-Monats-PFS-Rate von 39,4% (95%-KI: 18,6; 59,7), einer ORR von 65% (95%-KI: 40,8%; 84,6%) und einer CR/sCR von 40% (95%-KI: 19,1%; 63,9%).
• +Bei den 208 Patienten, die für die Behandlung mit CARVYKTI randomisiert wurden, verzögerte sich die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome des multiplen Myeloms (23,7 Monate) im Vergleich zu den 211 Patienten, die für die Standardbehandlung randomisiert wurden (18,9 Monate). Dies wurde mittels MySIm-Q-Fragebogen (Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire) gemessen.
• -Die Pharmakokinetik (PK) von CARVYKTI wurde bei 97 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, die eine einzelne CARVYKTI-Infusion mit einer medianen Dosis von 0,71 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg (Bereich: 0,51 × 106 bis 0,95 × 106 Zellen/kg) erhalten hatten.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von CARVYKTI wurde in der Studie MMY2001 bei 97 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom untersucht, die eine einzelne CARVYKTI-Infusion mit einer medianen Dosis von 0,71 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg (Bereich: 0,51 × 106 bis 0,95 × 106 Zellen/kg) erhalten hatten.
• -Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von CARVYKTI bei Patienten mit Multiplem Myelom
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von CARVYKTI bei Patienten mit Multiplem Myelom
• -AUCT0-letzter (Kopien*Tag/µg genomische DNA) Mittelwert (SD), n 1'098'030 (1'387'010), 97
• +AUCT0-letzte (Kopien*Tag/µg genomische DNA) Mittelwert (SD), n 1'098'030 (1'387'010), 97
• -t1/2 (Tag) Mittelwert (SD), n 23,5 (24,2), 42
• +t½ (Tag) Mittelwert (SD), n 23,5 (24,2), 42
• -Nach der Expansion der Zellen in CARVYKTI wurde bei allen Patienten eine Phase mit persistenten Konzentrationen festgestellt. Zum Zeitpunkt der Analyse (n = 65) dauerte es im Median ungefähr 100 Tage (Bereich: 28–365 Tage) nach der Infusion, bis die Konzentration des CAR-Transgens im peripheren Blut bis auf die Basiskonzentration vor Dosisgabe zurückgegangen war.
• +Nach der Expansion der Zellen in CARVYKTI wurde bei allen Patienten eine Phase mit persistenten Konzentrationen festgestellt. Zum Zeitpunkt der Analyse (n = 65) dauerte es im Median ungefähr 100 Tage (Bereich: 28–365 Tage) nach der Infusion, bis die Konzentration des CAR-Transgens im peripheren Blut bis auf die Basiskonzentration vor Dosisgabe zurückgegangen war. Die Pharmakokinetik von CARVYKTI wurde ebenfalls in der Studie MMY3002 bei 176 erwachsenen Patienten mit Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom untersucht und entsprach im Allgemeinen den Ergebnissen der Studie MMY2001.
• -Manche Patienten benötigten zur Behandlung eines CRS die Gabe von Tocilizumab, Kortikosteroiden und Anakinra. Die Expansion der Zellen in CARVYKTI setzt sich nach Gabe von Tocilizumab fort. Bei Patienten unter Behandlung mit Tocilizumab (n = 68) waren die Werte für Cmax und AUCT0-28 der Zellen in CARVYKTI um 81% bzw. 72% höher als bei Patienten (n = 29), die Tocilizumab nicht erhielten. Bei Patienten unter Behandlung mit Kortikosteroiden (n = 28) waren die Werte für Cmax und AUCT0-28 um 75% bzw. 112% höher als bei Patienten (n = 69), die keine Kortikosteroide erhielten. Zudem waren die Werte für Cmax und AUCT0-28 bei Patienten unter Behandlung mit Anakinra (n = 20) um 41% bzw. 72% höher als bei Patienten (n = 77), die Anakinra nicht erhielten.
• +Manche Patienten benötigten zur Behandlung eines CRS die Gabe von Tocilizumab, Kortikosteroiden und Anakinra. Die Expansion der Zellen in CARVYKTI setzt sich nach Gabe von Tocilizumab fort. In der Studie MMY2001 waren bei Patienten unter Behandlung mit Tocilizumab (n = 68) die Werte für Cmax und AUCT0-28 der Zellen in CARVYKTI um 81% bzw. 72% höher als bei Patienten (n = 29), die Tocilizumab nicht erhielten. Bei Patienten unter Behandlung mit Kortikosteroiden (n = 28) waren die Werte für Cmax und AUCT0-28 um 75% bzw. 112% höher als bei Patienten (n = 69), die keine Kortikosteroide erhielten. Zudem waren die Werte für Cmax und AUCT0-28 bei Patienten unter Behandlung mit Anakinra (n = 20) um 41% bzw. 72% höher als bei Patienten (n = 77), die Anakinra nicht erhielten. Die Ergebnisse zu Tocilizumab und Kortikosteroiden in Studie MMY3002 entsprachen denen aus Studie MMY2001.
• -Das Alter (Bereich: 43 bis 78 Jahre, einschliesslich Patienten im Alter von < 65 Jahren [n = 62; 63,9%], 65–75 Jahren [n = 27; 27,8%] und > 75 Jahren [n = 8; 8,2%]) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CARVYKTI (Cmax und AUCT0-28).
• +Das Alter (Bereich: 27 bis 78 Jahre) einschliesslich Patienten im Alter von < 65 Jahren (n = 215; 64,8%), 65–75 Jahren (n = 105; 31,6%) und > 75 Jahren (n = 12; 3,6%) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CARVYKTI (Cmax und AUCT0-28).
• -Es wurden keine Studien zu CARVYKTI bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤ Kreatininclearance [CRCL] < 90 ml/min) und normaler Nierenfunktion (CRCL ≥90 ml/min) zeigten ähnliche Werte für die Cmax und AUCT0-28 von CARVYKTI.
• +Es wurden keine Studien zu CARVYKTI bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤ Kreatininclearance [CRCL] < 90 ml/min),mittelschwere Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤ CRCL < 60 ml/min) und normaler Nierenfunktion (CRCL ≥90 ml/min) zeigten ähnliche Werte für die Cmax und AUCT0-28 von CARVYKTI.
• -Mai 2024
• +Oktober 2024