• -Tacrolimus Monohydrat.
• +Tacrolimus als Tacrolimus-Monohydrat.
• -Weisses Paraffin, dickflüssiges Paraffin, Propylen-Carbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin.
• +Weisses Vaselin, Dickflüssiges Paraffin, Propylencarbonat, Gebleichtes Wachs, Hartparaffin.
• -Takrozem ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer, bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• +Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
• +Takrozem ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• +Kinder (2 Jahre und älter)
• +Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Kindern, die nicht ausreichend auf eine herkömmliche Therapie wie z.B. topische Kortikosteroide angesprochen haben. Bei Kindern von 2 bis 16 Jahren sollte nur Tacrolimus 0,3 mg/g Salbe angewendet werden.
• +
• -Die Takrozem-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• -Dosierung:
• -Erwachsene: Zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe auf die Hautläsionen auftragen. Eine Wirksamkeit von Tacrolimus bei Anwendung auf der Haut wurde für eine andere, in der Schweiz zugelassene Salbenformulierung auch in einer Konzentration von 0,03% Tacrolimus gezeigt. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Konzentration gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Konzentration geringer sind. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Konzentration/Formulierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung.
• -Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: Takrozem darf bei Jugendlichen und Kindern in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden. Kinder ab 2 Jahren können aber topisch mit 0,03% Tacrolimus mit der in der Schweiz dafür zugelassenen Salbenformulierung behandelt werden.
• -Behandlungsdauer:
• -Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Takrozem sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Takrozem ist in zwei Stärken erhältlich: Tacrolimus 0,3 mg/g Salbe und Tacrolimus 1 mg/g Salbe.
• +Die Behandlung mit Takrozem darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• +Übliche Dosierung
• +Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
• +2x täglich eine dünne Schicht Takrozem 0,3 mg/g oder 1 mg/g auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung.
• +Die Wirksamkeit von Takrozem ist sowohl für die 0.3 mg/g als auch für die 1 mg/g Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 1 mg/g Dosierung gezeigt, während die lokalen unerwünschten Wirkungen bei der schwächeren 0.3 mg/g Dosierung geringer sind.
• +Therapiedauer
• +Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Takrozem sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten:
• +Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Kinder (ab 2 Jahren) und Jugendliche
• +Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die niedrigere Stärke Takrozem 0,3 mg/g Salbe anzuwenden.
• +2x täglich eine dünne Schicht Takrozem 0,3 mg/g auf die Hautläsionen auftragen.
• +Zu Behandlungsbeginn sollte die Anwendung der Salbe für eine Dauer von bis zu drei Wochen zweimal täglich erfolgen. Danach sollte die Anwendungshäufigkeit bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche auf einmal täglich reduziert werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren ist nicht gezeigt. Takrozem darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Takrozem Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Takrozem Salbe nicht erwiesen.
• +Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Takrozem bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Takrozem nicht erwiesen.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Takrozem Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• +Die Auswirkung der Behandlung mit Takrozem auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Takrozem Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• +Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• +Takrozem darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• -Takrozem Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Takrozem Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Takrozem kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• +Takrozem ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Takrozem müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Takrozem kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• +Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschliesslich proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• -Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.
• +Wie bei allen topischen Arzneimitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände selbst zu behandeln sind.
• -Impfungen: vgl. «Interaktionen».
• +Impfungen: siehe Rubrik «Interaktionen».
• -Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Takrozem nicht durchgeführt worden.
• +Systematische Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Takrozem nicht durchgeführt worden.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• +Nach kutaner Applikation von Takrozem ist die systemische Resorption gering (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte.
• +Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
• +
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Takrozem Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• +Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Takrozem wird auf topischem Wege verabreicht und hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -In klinischen Studien mit Tacrolimus-Salben traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschten Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In klinischen Studien mit Tacrolimus-Salben traten bei etwa 50 % aller Patienten unerwünschte Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus-Salbe vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Im Folgenden sind unerwünschte Wirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus-Salbe vermutet wird, nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich, aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*
• +Nicht bekannt: Herpes simplex-Infektion am Auge*
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach Genuss alkoholischer Getränke).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Parästhesie und Dysästhesie (Hyperästhesie, Brennen).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Pruritus, Hautreizung.
• +Gelegentlich: Akne*.
• +Nicht bekannt: Rosacea*, Lentigo*.
• -Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption1.
• -¹ Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Rosaceea.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• +Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag, Überempfindlichkeit.
• +Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle
• -Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.
• -Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht*.
• +* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach Markteinführung berichtet.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Fälle von bösartigen Erkrankungen, einschliesslich kutaner (d.h. kutane T-Zell-Lymphome) und anderer Arten von Lymphomen sowie Hautkrebs, wurden bei Patienten berichtet, die Tacrolimus-Salbe anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören die Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• +Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Arzneimittel versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• -In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• -Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
• +In vivo unterdrückt Tacrolimus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• +Tacrolimus-Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
• -Eine Tacrolimus Salbe, welche im Vergleich zu Takrozem betreffend Zusatzstoffe etwas anders zusammengesetzt war, wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Tacrolimus® behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Tacrolimus® behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit der Tacrolimus-Salbe® behandelt wurden.
• +Eine Tacrolimus-Salbe, welche im Vergleich zu Takrozem betreffend Zusatzstoffe etwas anders zusammengesetzt war, wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Tacrolimus behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Tacrolimus behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit der Tacrolimus-Salbe behandelt wurden.
• +In einer anderen Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem zweimal täglich über drei Wochen 0,03 %ige Tacrolimus-Salbe,
• +0,1 %ige Tacrolimus-Salbe oder 1 %ige Hydrocortisonacetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die AUC (area under the curve) des mEASI als prozentuale Abweichung vom Ausgangswert über die Behandlungsperiode. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelblinden multizentrischen Studie zeigten, dass 0,03 % und 0,1 % Tacrolimus-Salbe signifikant wirksamer (p < 0,001 für beide) sind als 1% Hydrocortisonacetat-Salbe (Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Wirksamkeit der Salben des Originators verglichen mit Hydrocortisonacetat 1 %
• +Salbe nach Woche 3
• + Hydrocortisonacetat 1 % (N = 185) Tacrolimus 0,03 % (N = 189) Tacrolimus 0,1 % (N = 186)
• +Median mEASI als Prozent vom mittleren AUC des Ausgangswertes (primärer Endpunkt)§ 64,0 % 44,8 % 39,8 %
• +Verbesserung ≥90 % in Gesamt-Arztbewertung 15,7 % 38,5 % 48,4 %
• +
• +§ Niedrigere Werte = grössere Verbesserung.
• +Die Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimusgruppe höher als in der Hydrocortisongruppe. Pruritus verringerte sich im Verlaufe der Zeit in der Tacrolimusgruppe, nicht jedoch in der Hydrocortisongruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.
• +Der Zweck einer weiteren randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie war eine Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von 0,03 % Tacrolimus-Salbe, die bei Kindern mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu 1 % Hydrocortisonacetat-Salbe zweimal täglich angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug bis zu drei Wochen.
• +Tabelle 2: Wirksamkeit der Salben des Originators verglichen mit Hydrocortisonacetat 1 %
• +Salbe nach Woche 3
• + Hydrocortisonacetat 1 % zweimal täglich (N = 207) Tacrolimus 0,03 % einmal täglich (N = 207) Tacrolimus 0,03 % zweimal täglich (N = 210)
• +Median mEASI prozentualer Rückgang (primärer Endpunkt)§ 47,2 % 70,0 % 78,7 %
• +Verbesserung ≥90 % in Gesamt-Arztbewertung 13,6 % 27,8 % 36,7 %
• +
• +§ Höhere Werte = grössere Verbesserung.
• +Der primäre Endpunkt wurde als prozentualer Rückgang im mEASI nach Behandlung im Vergleich zum Anfangswert definiert. Eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung zeigte sich bei einmal und zweimal täglicher Anwendung von 0,03 % Tacrolimus-Salbe, verglichen mit zweimal täglicher Anwendung von Hydrocortisonacetat-Salbe (p < 0,001 für beide). Die zweimal tägliche Anwendung von 0,03 % Tacrolimus-Salbe war wirksamer als die einmal tägliche Anwendung (Tabelle 2). Die Häufigkeit lokalen Hautbrennens war in der Tacrolimusgruppe höher als in der Hydrocortisongruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in einer der beiden Behandlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.
• +Es wurde eine siebenmonatige doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie bei pädiatrischen Patienten (zwischen 2 und 11 Jahren) mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem durchgeführt. In einem Arm erhielten die Patienten 3 Wochen lang zweimal täglich und anschliessend bis zur vollständigen Abheilung einmal täglich Tacrolimus 0,03 % Salbe (n = 121). Im Vergleichsarm erhielten die Patienten 2 Wochen lang zweimal täglich eine 1 %ige Hydrocortisonacetat-Salbe (HA) zur Anwendung im Kopf- und Halsbereich und eine 0,1 %ige Hydrocortisonbutyrat-Salbe zur Anwendung auf dem Rumpf und den Extremitäten (n = 111) und anschliessend zweimal täglich HA zur Anwendung auf allen betroffenen Hautbereichen. Während dieser Phase erhielten alle Patienten und Kontrollen (n = 44) eine Primärimmunisierung sowie eine Reexposition mit einer Protein-Konjugat-Vakzine gegenüber Neisseria meningitidis Serogruppe C.
• +Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit einem bakteriziden Serum-Antikörpertiter (SBA) ≥8 bei der Visite in Woche 5. Die Auswertung der Ansprechrate in Woche 5 belegte die Äquivalenz der Behandlungsgruppen (Hydrocortison 98,3 %, Tacrolimus-Salbe 95,4 %; 7 – 11 Jahre: 100 % in beiden Armen). Die Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.
• +Die Primärantwort auf die Impfung blieb unbeeinflusst.
• -Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimussalbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• +Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimus-Salbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• +Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus-Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• -In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• +In in-vitro Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• -Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Leberinsuffizienz: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• +Ältere Patienten
• +Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus-Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.
• +
• -Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:
• -Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimussalbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
• -Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• -Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.
• -Mutagenität
• -Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitro- und in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• +Toxizität und lokale Verträglichkeit bei wiederholter Gabe
• +Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimus-Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
• +Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich Veränderungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimus-Salbe (3 %) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• +Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Veränderungen.
• +Genotoxizität
• +Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• -In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
• +In einer 24-monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1 %iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
• +In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimus-Salbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimus-Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren. Dieser Effekt trat bei den höheren Konzentrationen von 0,3% und 1% auf. Die Relevanz für den Menschen ist derzeit nicht bekannt. Ob diese Wirkung von Tacrolimus durch systemische Immunsuppression oder über eine lokale Wirkung zustande kommt, ist unklar. Ein Risiko für Menschen kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da die Auswirkung der lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Tacrolimus-Salbe nicht bekannt ist.
• +
• -In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• -Ungeöffnet darf Takrozem bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach dem Öffnen ist die Salbe 3 Monate haltbar.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach dem Öffnen 90 Tage haltbar.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15- 25°C) aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Takrozem Salbe 0,1% erhältlich in Tuben zu 10 g, 30 g und 60 g; (B)
• +Takrozem 0.3 mg/g und Takrozem 1 mg/g erhältlich in Tuben zu 10 g, 30 g und 60 g (B).
• -Pierre Fabre Pharma AG, Allschwil.
• +Pierre Fabre Pharma AG, Basel
• -August 2021
• +September 2023