• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.
• -Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen limitierte Daten vor. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte. Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (21.1%), Anämie (14.8%), Leukopenie (9.0%), Erschöpfung (8.1%), Thrombozytopenie (7.4%), Lymphopenie (5.9%), Übelkeit (5.7%), Transaminasen erhöht (4.3%), verminderter Appetit (4.2%), Hypokaliämie (3.8%), Erbrechen (2.3%), Pneumonie (2.3%), febrile Neutropenie (1.9%), Diarrhoe (1.9%), ILD/Pneumonitis (1.3%), Dyspnoe (1.3%), Gewichtsabnahme (1.1%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.0 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1.6 %).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (21.1%), Anämie (14.8%), Leukopenie (9.0%), Erschöpfung (8.1%), Thrombozytopenie (7.4%), Lymphopenie (5.9%), Übelkeit (5.7%), Transaminasen erhöht (4.3%), verminderter Appetit (4.2%), Hypokaliämie (3.8%), Erbrechen (2.3%), Pneumonie (2.3%), febrile Neutropenie (1.9%), Diarrhoe (1.9%), ILD/Pneumonitis (1.3%), Dyspnoe (1.3%), Gewichtsabnahme (1.1%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.1%) und Auswurffraktion vermindert (1.1%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.0% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.6%).
• -Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3-4 (%)
• +Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3 - 4 (%)
• -Von den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 30.3% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3−4 war bei Patienten ab 65 Jahren (55.1%) und bei jüngeren Patienten (48.9%) ähnlich.
• +Von den 1590 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 30.3% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 war bei Patienten ab 65 Jahren (55.1%) und bei jüngeren Patienten (48.9%) ähnlich.
• -Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. >20 ms) auf das QTc-Intervall.
• -In der Studie DESTINY-Breast04 wurde bei 21.6% der Patienten eine QTcF-Verlängerung >30 ms gegenüber dem Basiswert, bei 5.7% der Patienten eine QTcF-Verlängerung >60 ms gegenüber dem Basiswert und bei 1.9% der Patienten eine QTcF-Messung >500 ms beobachtet.
• +Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
• +In der Studie DESTINY-Breast04 wurde bei 21.6% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 30 ms gegenüber dem Basiswert, bei 5.7% der Patienten eine QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber dem Basiswert und bei 1.9% der Patienten eine QTcF-Messung > 500 ms beobachtet.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6%) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2 %) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6%) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2%) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• - DESTINY-Breast01 N = 184
• + DESTINY-Breast01 n = 184
• -Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder Enhertu 5.4 mg/kg (N = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (N = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%) zurandomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von >470 ms bei weiblichen Patienten oder >450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Performance-Status > 1.
• +Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%) zurandomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Performance-Status > 1.
• -Enhertu (N = 331) Chemotherapie (N = 163)
• +Enhertu (n = 331) Chemotherapie (n = 163)
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.6 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7-5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5-5.8 Tage.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.6 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7 - 5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5 - 5.8 Tage.
• -Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
• +Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3-125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3 - 125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• -Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
• +Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20 - 96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und <90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• +Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• -In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei >197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
• +In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• +Es wurden keine Studien zur Reproduktionsoder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• -Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• +Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.
• +Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.
• -Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2-8 ºC) lagern.
• +Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2 - 8 ºC) lagern.
• -·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung. Die Lösung sollte klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.
• -·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +·Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.
• +
• -·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• +·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 - 8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• -·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2-8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• +·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 - 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• -Februar 2023
• +März 2023