• +Ordentlich zugelassene Indikationen
• +Brustkrebs
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Magenkrebs
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die während oder nach einer Erstlinienbehandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie einen Progress der Erkrankung aufweisen.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Auswahl der Patienten für Magenkrebs
• +Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan gegen ein Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oder ein Verhältnis von ≥2 gemäss In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH), beurteilt durch einen validierten Test. Wenn immer möglich, ist eine neue Tumorprobe zu gewinnen, um den HER2-Status vor der Behandlung mit Enhertu erneut zu bestimmen.
• -Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Brustkrebs
• +Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Magenkrebs
• +Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 6.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +
• -Dosisreduktionsschema (Die Initialdosis ist 5.4 mg/kg) Anzuwendende Dosis
• -Erste Dosisreduktion 4.4 mg/kg
• -Zweite Dosisreduktion 3.2 mg/kg
• -Bedarf für eine weitere Dosisreduktion Behandlungsabbruch
• +Dosisreduktionsschema Brustkrebs Magenkrebs
• +Initialdosis 5.4 mg/kg 6.4 mg/kg
• +Erste Dosisreduktion 4.4 mg/kg 5.4 mg/kg
• +Zweite Dosisreduktion 3.2 mg/kg 4.4 mg/kg
• +Bedarf für eine weitere Dosisreduktion Behandlungsabbruch Behandlungsabbruch
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es im Anwendungsgebiet Brustkrebs keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.
• +Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion
• +Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vor und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Da die Metabolisierung in der Leber und die Ausscheidung über die Galle die Haupteliminationswege des Topoisomerase-I-Inhibitors DXd sind, muss Enhertu bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• +Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG-Leistungsstatus 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (15.6%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (95% KI) 61.4% (54.0−68.5)
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (95%-KI) 61.4% (54.0−68.5)
• -Median, Monate (95% KI) 20.8 (15.0, NE)
• -% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95% KI)§ 81.5% (72.2−88.0)
• +Median, Monate (95%-KI) 20.8 (15.0, NE)
• +% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95%-KI)§ 81.5% (72.2−88.0)
• +DESTINY-Gastric02
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-enthaltenden Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, einschliesslich Patienten mit einem Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer Trastuzumab enthaltenden adjuvanten Therapie. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv, bestimmt an einer Tumorbiopsie, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Trastuzumab enthaltenden Erstlinien-Therapie gewonnen wurde. Die Studie schloss Patienten mit einer LVEF von ≥50% ein. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen [einschliesslich Patienten mit einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 Millisekunden (ms) bei Frauen oder > 450 ms bei Männern sowie Patienten mit einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) in der Anamnese], und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, PFS und OS.
• +Bei den 79 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric02 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 72% waren männlich; 87% waren Weisse, 5.0% waren Asiaten und 1.0% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37%) oder 1 (63%); 34% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 66% ein Adenokarzinom des GEJ; 86% waren IHC 3+ und 13% waren IHC 2+/ISH-positiv und 63% hatten Lebermetastasen.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)
• +Wirksamkeitsparameter DESTINY-Gastric02 n = 79
• +Daten-Stichtag 8. November 2021
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)†
• +% (95%-KI)‡ 41.8 (30.8, 53.4)
• +Vollständiges Ansprechen n (%) 4 (5.1)
• +Teilweises Ansprechen n (%) 29 (36.7)
• +Ansprechdauer (DOR)
• +Median§, Monate (95%-KI)¶ 8.1 (5.9, NE)
• +*Umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben. †Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung ‡Berechnet unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode §Basiert auf Kaplan-Meier-Schätzung ¶Berechnet unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley
• +
• +Weitere Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 8. November 2021) zu Enhertu (n = 79) waren ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5.6 Monaten (95%-KI: 4.2; 8.3) und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 12.1 Monaten (95%-KI: 9.4; 15.4).
• +DESTINY-Gastric01
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Japan und Südkorea durchgeführt wurde. Diese Studie schloss erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach mindestens zwei früheren Behandlungsschemata, einschliesslich Trastuzumab, einem Fluoropyrimidin und einem Platinderivat, zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder Enhertu (n = 126) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes – entweder Irinotecan (n = 55) oder Paclitaxel (n = 7) – zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv), ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1) und Region (Japan oder Südkorea). Enhertu wurde durch intravenöse Infusion mit 6.4 mg/kg einmal alle drei Wochen verabreicht. Irinotecan als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion alle zwei Wochen mit 150 mg/m2 verabreicht. Paclitaxel als Monotherapie wurde durch intravenöse Infusion einmal wöchentlich mit 80 mg/m2 verabreicht. Die Tumorproben mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die unbestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate), welche durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR, independent central review) gemäss den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. OS, PFS, DOR und die bestätigte ORR waren zusätzliche Endpunkte.
• +Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Unter den 188 Patienten betrug das mediane Alter 66 Jahre (Bereich: 28 bis 82); 76% waren männlich; 100% waren asiatisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49%) oder 1 (51%); 87% hatten ein Adenokarzinom des Magens und 13% ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ); 76% waren IHC 3+ und 23% waren IHC 2+/ISH-positiv; 65% litten an einer inoperablen fortgeschrittenen Krebserkrankung; 35% litten an einer postoperativ rezidivierten Krebserkrankung; 54% hatten Lebermetastasen, 29% hatten Lungenmetastasen; 55% hatten zwei und 45% hatten drei oder mehr frühere Behandlungsschemata in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation erhalten.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)
• +Wirksamkeitsparameter Enhertu n = 126 Chemotherapie nach Wahl des Arztes n = 62
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)§
• +n (%) 50 (39.7) 7 (11.3)
• +95%-KI¶ (31.1, 48.8) (4.7, 21.9)
• +p-Wert‡,#,** p<0.0001
• +Vollremission (CR) n (%) 10 (7.9) 0 (0.0)
• +Teilremission (PR) n (%) 40 (31.7) 7 (11.3)
• +Stabile Erkrankung n (%) 57 (45.2) 31 (50.0)
• +Fortschreitende Erkrankung n (%) 15 (11.9) 18 (29.0)
• +Nicht einschätzbar n (%) 4 (3.2) 6 (9.7)
• +Gesamtüberleben (OS)*
• +Median, Monate (95%-KI)† 12.5 (10.3, 15.2) 8.9 (6.4,10.4)
• +Hazard Ratio (95%-KI)‡ 0.60 (0.42, 0.86)
• +Stratifizierter Log-rank p-Wert‡,** p=0.0051
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)§
• +Median, Monate (95%-KI)† 5.6 (4.3, 6.9) 3.5 (2.0, 4.3)
• +Hazard Ratio (95%-KI)‡ 0.47 (0.31, 0.71)
• +Ansprechdauer (DOR)§
• +Median, Monate (95%-KI)† 12.5 (5.6, NE) 3.9 (3.0, 4.9)
• +KI = Konfidenzintervalll; NE = nicht einschätzbar §Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung ¶Exaktes binomiales 95%-Konfidenzintervall ‡Nach Region stratifiziert. #Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test **Die Angabe des nominalen p-Wertes erfolgt zu deskriptiven Zwecken. Statistische Signifikanz wurde im Rahmen der primären Analyse für OS (p=0.0097) und die unbestätigte ORR (p<0.0001) festgestellt. *Das OS wurde nach einem statistisch signifikanten Ergebnis für die ORR beurteilt. †Median basiert auf Kaplan-Meier-Schätzung; 95%-KI für den Median berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode
• +
• +
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.0 l geschätzt.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.68 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 28.0 l geschätzt.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem oder HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sowie lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) auf 0.41 l/Tag und die Clearance von DXd auf 18.4 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan betrug 5.7 - 5.8 Tage und von freigesetztem DXd etwa 5.5 - 5.8 Tage.
• -Die Ausscheidungswege wurden an Ratten und Affen untersucht.
• +Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0.4 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 18.4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um 20% höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.
• +Nach intravenöser Anwendung von DXd bei Ratten stellten die Fäzes über die Gallenwege den Hauptausscheidungsweg dar. DXd war die am häufigsten vorkommende Komponente in Urin, Fäzes und Galle. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan (6.4 mg/kg) bei Affen war freigesetztes unverändertes DXd die in Urin und Fäzes am häufigsten vorkommende Komponente. Die Ausscheidung von DXd wurde beim Menschen nicht untersucht.
• -Reproduktiontoxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -August 2023
• +Januar 2024