• -Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• + Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min erhielten Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ohne Dosisanpassung. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) begrenzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und basieren auf einer 5-tägigen Behandlungsdauer. Der Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir ist unabhängig von einer Dialyse (siehe «Pharmakokinetik»).
• -60 min 4,17 ml/min
• -120 min 2,08 ml/min
• + 60 min 4,17 ml/min
• + 120 min 2,08 ml/min
• -60 min 1,67 ml/min
• -120 min 0,83 ml/min
• + 60 min 1,67 ml/min
• + 120 min 0,83 ml/min
• -Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg
• +Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg
• -60 min 1,67 ml/min
• -120 min 0,83 ml/min
• + 60 min 1,67 ml/min
• + 120 min 0,83 ml/min
• -60 min 0,83 ml/min
• -120 min 0,42 ml/min
• + 60 min 0,83 ml/min
• + 120 min 0,42 ml/min
• -60 min 0,42 ml/min
• -120 min 0,21 ml/min
• + 60 min 0,42 ml/min
• + 120 min 0,21 ml/min
• -·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.ODER
• +·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.
• +ODER
• -In tierexperimentellen Studien an Ratten und Affen wurde schwere Nierentoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Der Mechanismus dieser Nierentoxizität ist nicht vollständig geklärt. Eine Relevanz für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei allen Patienten sollte vor dem Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die eGFR bestimmt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• +Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Remdesivir die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540-5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Es liegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung der signifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit Remdesivir engmasching auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Veklury enthält Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), das über die Niere ausgeschieden wird und sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion ansammelt, was sich potenziell nachteilig auf die Nierenfunktion auswirken kann. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmittel anwenden.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Remdesivir soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Veklury ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge). Die meisten Expositionen traten im zweiten, dritten oder einem unbekannten Trimester auf, und die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein Risiko hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der sehr begrenzten Erfahrungen sollte Remdesivir während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit dem Arzneimittel aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Eine Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Remdesivir in die menschliche Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion hat.
• -Aufgrund der Möglichkeit einer Virusübertragung an SARS-CoV-2-negative Säuglinge und von Nebenwirkungen des Arzneimittels bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Remdesivir verzichtet werden soll, resp. die Behandlung mit Remdesivir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Remdesivir und sein Hauptmetabolit werden nach der intravenösen Anwendung in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des geringen Übergangs in die Muttermilch und der mangelnden oralen Bioverfügbarkeit ist keine klinische Wirkung auf das Kind zu erwarten. Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte eine Entscheidung über das Stillen während der Behandlung nach einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Nutzens und Risikos getroffen werden.
• -Nicht bekannt anaphylaktische Reaktion1, anaphylaktischer Schock¹
• +Nicht bekannt anaphylaktische Reaktion1, anaphylaktischer Schock1
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +In der Studie GS-US-540-5912 erhielten 163 hospitalisierte Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und akuter Nierenschädigung, chronischer Nierenerkrankung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz Remdesivir bis zu 5 Tage lang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Sicherheitsdaten zu diesen Patienten waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. In derselben Studie war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Behandlung mit Placebo, wobei hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied beobachtet wurde.
• +Schwangerschaft
• +In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) erhielten 25 hospitalisierte schwangere und 28 nicht schwangere Frauen im gebärfähigen Alter 200 mg Remdesivir an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (somit gegebenenfalls für insgesamt bis zu 10 Tage) (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir bei mit COVID-19 infizierten Erwachsenen gab es keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde aufgrund der Infusion bis 4 Wochen nach der letzten Infusion oder 24 Stunden nach der Entbindung, wenn Remdesivir schwangeren und nicht schwangeren aufgrund von COVID-19 hospitalisierten Frauen verabreicht wurde. Es wurden keine Nebenwirkungen bei Säuglingen beobachtet, die während der Studie zur Welt kamen (n = 16).
• -Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,8-fach) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicronvarianten (einschliesslich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB und XBB.1.5) im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A). Bei diesen Varianten trat eine 0,2 bis 2,3-fache Veränderung der EC50-Werte auf verglichen mit einem SARS-CoV-2-Isolat der früheren Linie (Linie A).
• +Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,8-fach) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicronvarianten (einschliesslich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 und XBF). Bei diesen Varianten trat eine 0,2 bis 2,3-fache Veränderung der EC50-Werte auf verglichen mit einem SARS-CoV-2-Isolat der früheren Linie (Linie A). Unter Verwendung des SARS-CoV-2 Replikonsystems zeigte Remdesivir eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,5-fach) gegen die Omicronsubvarianten BA.2.86 und XBB.1.9.2 verglichen mit dem Wildtypreferenzreplikon (Linie B).
• -In der Studie GS-US-540-9012 war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem Patienten, der mit Remdesivir behandelt wurde, trat eine Substitution in der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf, die mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit in vitro (12,6-fach) assoziiert war. Dieser Patient wurde nicht hospitalisiert und zeigte vor oder am 14. Tag eine Besserung aller Ausgangssymptome, mit Ausnahme des Verlusts von Geschmack und Geruch. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen oder anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.
• -In der Studie GS-US-540-5823 wurde bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
• +In der Studie GS-US-540-5773 (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden unter 19 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 4 Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen waren nicht mit einer Remdesivir-Resistenz assoziiert (≤1,45-fach) (T76I, A526V, A554V, C697F) oder konnten mangels Replikation nicht ermittelt werden (E665K).
• +In der Studie GS-US-540-9012 (siehe «Klinische Wirksamkeit») war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem Patienten, der mit Remdesivir behandelt wurde, trat eine Substitution in der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf, die mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit in vitro (12,6-fach) assoziiert war. Dieser Patient wurde nicht hospitalisiert und zeigte vor oder am 14. Tag eine Besserung aller Ausgangssymptome, mit Ausnahme des Verlusts von Geschmack und Geruch. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen oder anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.
• +In der Studie GS-US-540-5912 (siehe «Pharmakokinetik») traten unter 60 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, bei 8 mit Remdesivir behandelten Patienten Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase auf. Bei 4 mit Remdesivir behandelten Patienten traten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (M794I, C799F oder E136V) auf; diese waren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in vitro (≤3,5-fach) assoziiert. Keine der anderen Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten nachgewiesen wurden, waren mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
• +In der Studie GS-US-540-5823 (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n=131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n = 131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
• -Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von 40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n=12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
• +Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von 40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n = 12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Remdesivir wird nicht in substanziellem Masse unverändert renal in den Urin ausgeschieden, allerdings wird sein Hauptmetabolit GS-441524 renal eliminiert und die Metabolitenspiegel im Plasma können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung theoretisch ansteigen. Der Hilfsstoff Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) wird über die Niere ausgeschieden und sammelt sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion an. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 6). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 7). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Tabelle 6: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
• +GLSM-Verhältnisc (90% KI) 60–89 ml pro Minute n = 10 30–59 ml pro Minute n = 10 15–29 ml pro Minute n = 10 < 15 ml pro Minute
• + Vor Hämodialyse n = 6 Nach Hämodialyse n = 6 Keine Hämodialyse n = 3
• +Remdesivir
• +AUCinf (h•ng/ml) 99,5 (75,3, 132) 122 (97,5, 152) 94,2 (83,0 107) 79,6 (59,0, 108) 108 (71,5, 163) 88,9 (55,2, 143)
• +Cmax (ng/ml) 96,0 (70,5, 131) 120 (101, 142) 97,1 (83,3, 113) 89,1 (67,1, 118) 113 (79,4, 160) 93,9 (65,4, 135)
• +GS-441524
• +AUCinfd (h•ng/ml) 119 (96,7, 147) 202 (157, 262) 326 (239, 446) 497 (365, 677) 622 (444, 871) 787 (649, 953)
• +Cmax (ng/ml) 107 (90,1, 126) 144 (113, 185) 168 (128, 220) 227 (172, 299) 307 (221, 426) 300 (263, 342)
• +GS-704277
• +AUCinf (h•ng/ml) 139 (113, 171) 201 (148, 273) 178 (127, 249) 218 (161, 295) 206 (142, 297) 281 (179, 443)
• +Cmax (ng/ml) 225 (120, 420) 183 (134, 249) 127 (96,1, 168) 143 (100, 205) 123 (83,6, 180) 176 (119, 261)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Kleinste-Quadrate-Mittelwert (Geometric Least Squares Mean)
• +a Die Expositionen wurden unter Verwendung einer nicht kompartimentellen Analyse aus der speziell durchgeführten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg verabreicht; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein ihm zugeordneter Kontrollteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), gleichem Geschlecht sowie ähnlichem BMI (± 20%) und ähnlichem Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.
• +b Die eGFR wurde mithilfe der Formel für Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet und in ml/min/1,73 m2 angegeben.
• +c Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion).
• +d AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
• +Parameter Mittelwertb (Perzentil, 5. und 95.) Remdesivir GS-441524 GS-704277
• +AUCtau (h•ng/ml) 1700 (1040, 2970) 7580 (1790, 18600) 919 (519, 1600)
• +Cmax (ng/ml) 2090 (953, 4120) 349 (80,2, 811) 232 (61,9, 594)
• +
• +a Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige intravenöse Infusion von Remdesivir für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90).
• +b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts
• +Schwangerschaft
• +In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) waren die mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter vergleichbar.
• -Tabelle 6: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• -Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
• -12 bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 12) < 12 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 5) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg (n = 12) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 12 bis < 20 kg (n = 11) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 3 bis < 12 kg (n = 10)
• + Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
• + 12 bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 12) < 12 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 5) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg (n = 12) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 12 bis < 20 kg (n = 11) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 3 bis < 12 kg (n = 10)
• -Cmax (ng/mL) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
• +Cmax (ng/ml) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
• -a Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.
• -b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
• +a. Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.
• +b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Remdesivir durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Remdesivir durchgeführt.
• -·Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituierten durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche.
• +·Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche.
• -·Mit Hilfe von Tabelle 7 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• -Tabelle 7: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +·Mit Hilfe von Tabelle 9 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• +Tabelle 9: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -100 ml 40 ml 2 x 20 ml
• + 100 ml 40 ml 2 x 20 ml
• -100 ml 20 ml 20 ml
• + 100 ml 20 ml 20 ml
• -·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 7 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• -·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 7 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 9 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 9 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• -Oktober 2023
• +April 2024