• -Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen
• -·mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder andere nicht-invasive Beatmung zu Beginn der Behandlung)
• -·die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht
• +Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei
• +·Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder andere nicht-invasive Beatmung zu Beginn der Behandlung)
• +·Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht
• -Die empfohlene Dosierung von Veklury für Erwachsene ist:
• -·Tag 1 – Einmalige Initialdosis von Remdesivir 200 mg als intravenöse Infusion über 30 bis 120 Minuten
• -·Ab Tag 2 – Remdesivir 100 mg einmal täglich als intravenöse Infusion über 30 bis 120 Minuten.
• -Therapiedauer
• -Für Patienten mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, sollte die gesamte Therapiedauer mindestens 5 Tage und nicht mehr als 10 Tage betragen.
• -Für Patienten, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen das Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht, sollte die gesamte Therapiedauer 3 Tage betragen.
• -
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Remdesivir bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
• + Als intravenöse Infusion verabreicht über 30 bis 120 min
• +Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• +Tag 1 (Einmalige Startdosis) 200 mg 200 mg 5 mg/kg
• +Ab Tag 2 (einmal täglich) 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg
• +
• +Tabelle 2: Dauer der Behandlung
• + Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• +Patienten mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage.
• +Patienten, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln Täglich für 3 Tage. Täglich für 3 Tage. Nicht zutreffend.
• +
• +
• -Die Pharmakokinetik von Veklury wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Pharmakokinetik von Veklury wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min erhielten Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ohne Dosisanpassung. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min erhielten Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ohne Dosisanpassung. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Veklury erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Veklury bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Es liegen nur unzureichende Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei Kindern in einem Alter von unter 4 Wochen und einem Körpergewicht von weniger als 3 kg wurde bisher nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Tabelle 1: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Tabelle 3: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
• +Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg
• +Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsratea
• +100 ml 30 min 3,33 ml/min
• +60 min 1,67 ml/min
• +120 min 0,83 ml/min
• +50 ml 30 min 1,67 ml/min
• +60 min 0,83 ml/min
• +120 min 0,42 ml/min
• +25 ml 30 min 0,83 ml/min
• +60 min 0,42 ml/min
• +120 min 0,21 ml/min
• +
• +a Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.
• -Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen während und nach der Anwendung von Veklury beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Giemen, Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Veklury wie klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. Bei Anzeichen und Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Veklury unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Giemen, Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Remdesivir wie klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. Bei Anzeichen und Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Veklury bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Veklury und während der Anwendung die Leberwerte überwacht werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Veklury bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Veklury sollte bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -·Veklury sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert ≥ dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) zu Therapiebeginn angewendet werden.
• -·Veklury sollte bei Patienten, bei denen folgende Veränderungen eintreten, abgesetzt werden:
• -·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Veklury. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.ODER
• +Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Remdesivir bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die Leberwerte überwacht werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Remdesivir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +·Remdesivir sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert ≥ dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) zu Therapiebeginn angewendet werden.
• +·Remdesivir sollte bei Patienten, bei denen folgende Veränderungen eintreten, abgesetzt werden:
• +·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.ODER
• -Bei allen Patienten sollte vor dem Beginn der Therapie mit Veklury und während der Anwendung die eGFR bestimmt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• +Bei allen Patienten sollte vor dem Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die eGFR bestimmt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Veklury und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat wird aufgrund von Zellkulturdaten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir nachweisen, nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat wird aufgrund von Zellkulturdaten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir nachweisen, nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Veklury durchgeführt. Das Gesamtpotenzial für Interaktionen ist derzeit unbekannt. Patienten sollten während des Zeitraums der Anwendung von Veklury sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Veklury und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
• +Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Das Gesamtpotenzial für Interaktionen ist derzeit unbekannt. Patienten sollten während des Zeitraums der Anwendung von Remdesivir sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
• -Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A oder OATP 1B1/1B3 sind, erhöhen. Es liegen keine Daten vor, allerdings kann empfohlen werden, dass Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Substrate von OATP 1B1/1B3 sind, mindestens 2 Stunden nach der Gabe von Remdesivir angewendet werden sollten. Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Veklury mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.
• +Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A oder OATP 1B1/1B3 sind, erhöhen. Es liegen keine Daten vor, allerdings kann empfohlen werden, dass Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Substrate von OATP 1B1/1B3 sind, mindestens 2 Stunden nach der Gabe von Remdesivir angewendet werden sollten. Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.
• -Das Potenzial für eine Interaktion von Veklury mit Hemmern/Induktoren des hydrolytischen Signalweges (Esterasen) oder CYP3A4 wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Interaktion ist nicht bekannt. Starke Inhibitoren können eine erhöhte Exposition gegenüber Remdesivir zur Folge haben. Die Verwendung von starken Induktoren von (z.B. Rifampicin), welche die Plasmakonzentrationen von Remdesivir senken könnten, wird nicht empfohlen.
• -Dexamethason wird als mittelstarker Induktor von CYP3A und P-gp beschrieben. Die Induktion ist dosisabhängig und tritt nach mehrfachen Dosierungen ein. Dexamethason hat wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Veklury, da Veklury eine mässige bis hohe hepatische Extraktionsrate hat und über einen kurzen Zeitraum zur Behandlung von COVID-19 angewendet wird.
• +Das Potenzial für eine Interaktion von Remdesivir mit Hemmern/Induktoren des hydrolytischen Signalweges (Esterasen) oder CYP3A4 wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Interaktion ist nicht bekannt. Starke Inhibitoren können eine erhöhte Exposition gegenüber Remdesivir zur Folge haben. Die Verwendung von starken Induktoren von (z.B. Rifampicin), welche die Plasmakonzentrationen von Remdesivir senken könnten, wird nicht empfohlen.
• +Dexamethason wird als mittelstarker Induktor von CYP3A und P-gp beschrieben. Die Induktion ist dosisabhängig und tritt nach mehrfachen Dosierungen ein. Dexamethason hat wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Remdesivir, da Remdesivir eine mässige bis hohe hepatische Extraktionsrate hat und über einen kurzen Zeitraum zur Behandlung von COVID-19 angewendet wird.
• -Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Veklury bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Veklury soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Veklury ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
• +Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Remdesivir soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Veklury ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
• -Aufgrund der Möglichkeit einer Virusübertragung an SARS-CoV-2-negative Säuglinge und von Nebenwirkungen des Arzneimittels bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Veklury verzichtet werden soll, resp. die Behandlung mit Veklury zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Aufgrund der Möglichkeit einer Virusübertragung an SARS-CoV-2-negative Säuglinge und von Nebenwirkungen des Arzneimittels bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Remdesivir verzichtet werden soll, resp. die Behandlung mit Remdesivir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Veklury auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Veklury-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 5 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 5: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Veklury erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten (NIAID ACTT-1) wurden Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT jeden Grades (≥1,25 × obere Normgrenze (ULN)) bei 33% bzw. 32% der mit Veklury behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 44% bzw. 43% der Patienten, die Placebo erhielten. Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT mit einem Grad ≥3 (≥5,0 × ULN) wurden bei 6% bzw. 3% der mit Veklury behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 8% bzw. 6% der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren COVID-19-Infektion, die Veklury für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40% bzw. 42% der mit Verklury behandelten Patienten beobachtet. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 7% der Patienten auf, die Veklury erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5774) bei hospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die Veklury für 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32% bzw. 33% der Patienten beobachtet, die Veklury erhielten, und bei 33% bzw. 39% der Patienten beobachtet, die die Standardversorgung erhielten. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 2% bzw. 3% der Patienten auf, die Veklury erhielten, und bei 6% bzw. 8% der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.
• +In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten (NIAID ACTT-1) wurden Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT jeden Grades (≥1,25 × obere Normgrenze (ULN)) bei 33% bzw. 32% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 44% bzw. 43% der Patienten, die Placebo erhielten. Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT mit einem Grad ≥3 (≥5,0 × ULN) wurden bei 6% bzw. 3% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 8% bzw. 6% der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40% bzw. 42% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 7% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5774) bei hospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32% bzw. 33% der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, und bei 33% bzw. 39% der Patienten beobachtet, die die Standardversorgung erhielten. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 2% bzw. 3% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten, und bei 6% bzw. 8% der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.
• -In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Veklury behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. Die Prothrombinzeit ist während der Behandlung mit Veklury wie klinisch angemessen zu überwachen. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Veklury behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.
• +In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. Die Prothrombinzeit ist während der Behandlung mit Remdesivir wie klinisch angemessen zu überwachen. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.
• +Pädiatrische Population
• +Die Bewertung der Sicherheit von Remdesivir bei Kindern ab einem Alter von 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 basiert auf den Daten einer offenen klinischen Phase-2/3-Studie (Studie GS-US-540-5823), in die 53 Patienten eingeschlossen waren, die mit Remdesivir behandelt wurden. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien mit Remdesivir bei Erwachsenen beobachtet wurden. Darüber hinaus wurden Einzelfälle von Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Hämoglobin erniedrigt und Hyperbilirubinämie als unerwünschte Wirkungen in GS-US-540-5823 beobachtet.
• +
• -Die Behandlung einer Überdosierung mit Veklury sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Remdesivir.
• +Die Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Remdesivir.
• -Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, die in der viralen Polymerase die P323L-Substitution aufwiesen, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicron (B.1.1.529-Sublinien BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5) im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (< 2,5-fache Veränderung). Die antivirale Aktivität von Remdesivir gegen SARS-CoV-2-Varianten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Antivirale Aktivität von Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten
• +Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, die in der viralen Polymerase die P323L-Substitution aufwiesen, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicron (B.1.1.529-Sublinien BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5) im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (< 2,5-fache Veränderung). Die antivirale Aktivität von Remdesivir gegen SARS-CoV-2-Varianten ist in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Antivirale Aktivität von Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten
• +In der Studie GS-US-540-5823 wurde bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
• +
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Veklury 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Veklury 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n=131 erhielten Veklury) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Veklury (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n=131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.
• -Circa 38,4% (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Veklury.
• -Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne erforderliche Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine erforderliche zusätzliche Sauerstoffgabe und ohne eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Genesung betrug 10 Tage in der Veklury-Gruppe, verglichen mit 15 Tagen in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,29; [95% KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).
• -Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Veklury-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31 [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
• -Der klinische Nutzen von Veklury war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45 [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98 [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
• -Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Veklury-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73 [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
• +Circa 38,4% (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.
• +Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne erforderliche Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine erforderliche zusätzliche Sauerstoffgabe und ohne eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Genesung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe, verglichen mit 15 Tagen in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,29; [95% KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).
• +Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31 [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
• +Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45 [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98 [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
• +Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73 [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
• -In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5773) mit Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤94% bei Raumluft und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie wurden 200 Patienten, die Veklury 5 Tage lang erhielten, mit 197 Patienten, die Veklury 10 Tage lang erhielten, verglichen. Patienten unter mechanischer Beatmung beim Screening waren ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 200 mg Veklury an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 14, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
• -Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 98 Jahre); 64% waren Männer, 75% waren Weisse, 12% waren Schwarze und 12% waren Asiaten. Es benötigten mehr Patienten in der 10-Tage-Gruppe bei Studienbeginn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (5% vs. 2%) oder eine Unterstützung durch High-Flow-Sauerstofftherapie (30% vs. 25%) als in der 5-Tage-Gruppe. Die mediane Dauer der Symptome und die Hospitalisierung vor der ersten Dosis Veklury waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
• -Nach Bereinigung um Unterschiede zwischen den Gruppen bei Studienbeginn hatten die Patienten, die eine 5-tägige Veklury-Therapie erhielten, an Tag 14 insgesamt einen ähnlichen klinischen Zustand wie jene, die eine 10-tägige Therapie erhielten (Odds Ratio für Besserung: 0,75; [95% KI von 0,51 bis 1,12]). Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten oder der Sterblichkeitsrate in den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen, wenn man die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn der Behandlung berücksichtigt. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag in der 5- bzw. 10-Tage-Behandlungsgruppe bei 12 % bzw. 14 %.
• +In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5773) mit Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤94% bei Raumluft und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie wurden 200 Patienten, die Remdesivir 5 Tage lang erhielten, mit 197 Patienten, die Remdesivir 10 Tage lang erhielten, verglichen. Patienten unter mechanischer Beatmung beim Screening waren ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 200 mg Remdesivir an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 14, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
• +Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 98 Jahre); 64% waren Männer, 75% waren Weisse, 12% waren Schwarze und 12% waren Asiaten. Es benötigten mehr Patienten in der 10-Tage-Gruppe bei Studienbeginn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (5% vs. 2%) oder eine Unterstützung durch High-Flow-Sauerstofftherapie (30% vs. 25%) als in der 5-Tage-Gruppe. Die mediane Dauer der Symptome und die Hospitalisierung vor der ersten Dosis Remdesivir waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
• +Nach Bereinigung um Unterschiede zwischen den Gruppen bei Studienbeginn hatten die Patienten, die eine 5-tägige Remdesivir-Therapie erhielten, an Tag 14 insgesamt einen ähnlichen klinischen Zustand wie jene, die eine 10-tägige Therapie erhielten (Odds Ratio für Besserung: 0,75; [95% KI von 0,51 bis 1,12]). Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten oder der Sterblichkeitsrate in den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen, wenn man die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn der Behandlung berücksichtigt. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag in der 5- bzw. 10-Tage-Behandlungsgruppe bei 12 % bzw. 14 %.
• -In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5774) mit hospitalisierten Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie ohne reduzierte Sauerstoffsättigung wurden die Behandlung mit Veklury über einen Zeitraum von 5 Tagen (n = 191), die Behandlung mit Veklury über einen Zeitraum von 10 Tagen (n = 193) und die Standardbehandlung (n = 200) verglichen. Mit Veklury behandelte Patienten erhielten 200 mg an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 11, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
• -Bei Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre (Bereich: 12 bis 95 Jahre); 61% waren Männer, 61% waren Weisse, 19% waren Schwarze und 19% waren Asiaten. Der klinische Zustand bei Studienbeginn, der Status der Unterstützung durch Sauerstoffzufuhr und die mediane Dauer der Symptome sowie die Hospitalisierung vor der ersten Veklury-Dosis waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
• -Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Veklury-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65 (95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95. Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
• +In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5774) mit hospitalisierten Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie ohne reduzierte Sauerstoffsättigung wurden die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 5 Tagen (n = 191), die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 10 Tagen (n = 193) und die Standardbehandlung (n = 200) verglichen. Mit Remdesivir behandelte Patienten erhielten 200 mg an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 11, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.
• +Bei Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre (Bereich: 12 bis 95 Jahre); 61% waren Männer, 61% waren Weisse, 19% waren Schwarze und 19% waren Asiaten. Der klinische Zustand bei Studienbeginn, der Status der Unterstützung durch Sauerstoffzufuhr und die mediane Dauer der Symptome sowie die Hospitalisierung vor der ersten Remdesivir-Dosis waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
• +Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65 (95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95. Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Veklury 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Veklury 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Aufenthalt in einer spezialisierten Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 versus ≥60 Jahre), und Region (USA versus ausserhalb der USA), um Veklury (n = 279) oder Placebo (n = 283) plus Standardbehandlung zu erhalten.
• -Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Veklury- und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8 % der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7 % serologisch negativ waren (47,5 % hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Veklury behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 Patienten, darunter 8 Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Aufenthalt in einer spezialisierten Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 versus ≥60 Jahre), und Region (USA versus ausserhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) plus Standardbehandlung zu erhalten.
• +Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Remdesivir - und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8 % der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7 % serologisch negativ waren (47,5 % hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
• +Pädiatrie
• +Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern wird unterstützt durch die Ergebnisse aus den bei Erwachsenen durchgeführten Studien und einer offenen Studie (Study 5823) bei 53 hospitalisierte pädiatrischen Patienten (siehe «Pharmakokinetik, Abschnitt Kinder und Jugendliche»).
• +Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, in der die Pharmakokinetik und Sicherheit von Remdesivir bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 28 Tagen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 (n = 53) untersucht wurden. Die Wirksamkeitsendpunkte waren sekundär und wurden deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Die Studie läuft derzeit noch.
• +Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von 40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n=12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
• +Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen, Patienten mit einem Gewicht von ≥3 kg bis < 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Insgesamt haben 13 Patienten (24,5%) Remdesivir für 10 Tage erhalten.
• +Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Q1, Q3: 2 bis 12 Jahre), 57 % waren weiblich; 70% waren Weisse, 30% waren Schwarze und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt waren 19 Patienten (37%) adipös (altersadaptierter BMI ≥95. Perzentil); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) und 4 (80%) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Die häufigsten Komorbitäten waren Asthma (28%) und Herzerkrankungen (21%). Insgesamt 12 Patienten (23%) erhielten bei Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung, 18 (34%) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie, 10 (19%) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie und 13 (25%) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr. Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3) Tag.
• +Die mediane (Q1, Q3) Gesamtveränderung des klinischen Zustands betrug (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] zu Beatmungsunterstützung und abnehmende Sauerstoffzufuhr bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte) +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem Ausgangswert.
• +Die Genesung (definiert als eine Verbesserung von einem Ausgangswert des klinischen Status von 2 bis 5 auf einen Wert von 6 oder 7 oder eine Verbesserung von einem Ausgangswert von 6 auf einen Wert von 7) wurde bei 62% der Patienten an Tag 10 festgestellt, die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Genesung betrug 7 (5, 16) Tage.
• +Insgesamt wurden bis Tag 10 60% der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d.h. 92% (49/53), erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament, darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben während der Studie.
• +
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Veklury für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Remdesivir wird nicht in substanziellem Masse unverändert renal in den Urin ausgeschieden, allerdings wird sein Hauptmetabolit GS-441524 renal eliminiert und die Metabolitenspiegel im Plasma können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung theoretisch ansteigen. Der Hilfsstoff Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) wird über die Niere ausgeschieden und sammelt sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion an. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Remdesivir wird nicht in substanziellem Masse unverändert renal in den Urin ausgeschieden, allerdings wird sein Hauptmetabolit GS-441524 renal eliminiert und die Metabolitenspiegel im Plasma können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung theoretisch ansteigen. Der Hilfsstoff Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) wird über die Niere ausgeschieden und sammelt sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion an. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• +Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien an gesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickelt wurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) waren bei diesen Patienten mit den verabreichten Dosen für Remdesivir (44% bis 147%), GS-441524 (-21% bis 25%) und GS-704277 (7% bis 91%) höher als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die Erhöhungen wurden jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• +Parameter Mittelwertb Pädiatrische Patienten Erwachsene hospitalisierte Patienten (N = 277)
• +Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
• +12 bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (N = 12) < 12 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (N = 5) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg (N = 12) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 12 bis < 20 kg (N = 11) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 3 bis < 12 kg (N = 10)
• +Remdesivir
• +Cmax (ng/mL) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
• +AUCtau (h•ng/ml) 2470 2280 3500 3910 2930 1590
• +GS-441524
• +Cmax (ng/ml) 197 162 181 158 202 170
• +AUCtau (h•ng/ml) 3460 2640 2870 2400 2770 3060
• +Ctau (ng/ml) 98,3 76,2 73,8 69,4 78,4 78,4
• +GS-704277
• +Cmax (ng/ml) 307 278 423 444 390 233
• +AUCtau (h•ng/ml) 815 537 754 734 691 501
• +
• +a Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.
• +b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
• +Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2–4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen.
• +Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-Behandlungsdauer von 10 Tagen).
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -·Mit Hilfe von Tabelle 4 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• -Tabelle 4: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)
• +·Mit Hilfe von Tabelle 8 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• +Tabelle 8: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 4 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• -·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 4 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 8 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 8 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +Pädiatrische Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von 3 kg bis unter 40 kg)
• +·Das 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Remdesivir-Konzentrat mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml auf eine feste Konzentration von 1,25 mg/ml weiter verdünnen.
• +·Das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen der 1,25 mg/ml Remdesivir-Infusionslösung errechnet sich aus den pädiatrischen gewichtsbasierten Dosierungsschemata von 5 mg/kg für die Startdosis und 2,5 mg/kg für jede Erhaltungsdosis.
• +·Für die Dosierung bei pädiatrischen Patienten sollten kleine Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (z.B. 25, 50 oder 100 ml) oder eine Spritze in der entsprechenden Grösse verwendet werden. Die empfohlene Dosis wird als intravenöse Infusion mit einem von der Dosis abhängigen Gesamtvolumen verabreicht, um die Remdesivir-Zielkonzentration von 1,25 mg/ml zu erreichen.
• +·Für die Verabreichung von Mengen < 50 ml kann eine Spritze verwendet werden.
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