• -Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1) Typ A, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Triethylcitrat, Talkum, Magnesiumstearat, Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Kaliumchlorid, Carrageen, Wasser, Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Ammoniak-Lösung konzentriert, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.
• +Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1: 1) Typ A, Crospovidon, Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Triethylcitrat, Talkum, Magnesiumstearat, Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Kaliumchlorid, Carrageen, Wasser, Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Ammoniak-Lösung konzentriert, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.
• -Vumerity wurde in einer klinischen Studie nach Verabreichung von einer Einzeldosis bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Exposition des aktiven primären Metaboliten Monomethylfumarat (MMF). Die Langzeit-Sicherheit von Vumerity ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht worden.
• +Vumerity wurde in einer klinischen Studie nach Verabreichung von einer Einzeldosis bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Exposition des aktiven primären Metaboliten Monomethylfumarat (MMF). Die Langzeit-Sicherheit von Vumerity ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht worden. In der 96-wöchigen offenen Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity zeigte das Nebenwirkungs-Profil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu Patienten ohne eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In der 96-wöchigen offenen klinischen Studie EVOLVE-MS-1 wurde Vumerity bei Patienten mit bestätigten anhaltenden Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l während ≥4 Wochen abgesetzt. In einer Interim-Analyse dieser Studie hatten 12,3% der Patienten (n = 129) Lymphozytenzahlen ≥0.5 × 109/l und < 0.8 × 109/l während mindestens 6 Monaten. 1,5% der Patienten (n = 16) setzten Vumerity wegen Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l, die ≥4 Wochen andauernten, ab. Weitere 0,5% der Patienten (n = 5), die Vumerity wegen tiefen Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen absetzten, hatten mindestens einen Lymphozytenwert < 0.5 × 109/l.
• +In der 96-wöchigen offenen klinischen Studie EVOLVE-MS-1 wurde Vumerity bei Patienten mit bestätigten anhaltenden Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l während ≥4 Wochen abgesetzt. In dieser Studie hatten 14,1% der Patienten (n = 147) Lymphozytenzahlen ≥0.5 × 109/l und < 0.8 × 109/l während mindestens 6 Monaten. 1,8% der Patienten (n = 19) setzten Vumerity wegen Lymphozytenzahlen < 0.5 × 109/l, die ≥4 Wochen andauerten, ab. Weitere 0,6% der Patienten (n = 6), die Vumerity wegen tiefen Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen absetzten, hatten mindestens einen Lymphozytenwert < 0.5 × 109/l.
• -Vumerity kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut).
• +Vumerity kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut) (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Es gibt zwei klinische Phase 3 Studien mit Vumerity bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS): EVOLVE-MS-1, eine weiterlaufende offene 2-jährige Sicherheitsstudie und EVOLVE-MS-2, eine abgeschlossene randomisierte doppelblinde Studie, in der die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity mit Dimethylfumarat verglichen wird. In diesen Studien war das mit Vumerity beobachtete Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei der Erfahrung aus klinischen Studien mit Dimethylfumarat.
• +Es gibt zwei klinische Phase 3 Studien mit Vumerity bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS): EVOLVE-MS-1, eine offene 2-jährige Sicherheitsstudie und EVOLVE-MS-2, eine randomisierte doppelblinde Studie, in der die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity mit Dimethylfumarat verglichen wird. In diesen Studien war das mit Vumerity beobachtete Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei der Erfahrung aus klinischen Studien mit Dimethylfumarat.
• +In der offenen Phase-3-Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity erhielten 1'057 Patienten mindestens eine Vumerity-Dosis und bei 912 Patienten war die Exposition > 12 Monate. Gemäss Daten aus dieser Studie waren die unerwünschten Wirkungen ähnlich wie diejenigen mit Dimethylfumarat. Die häufigsten (> 10%) unerwünschten Reaktionen in dieser Studie waren Flushing (27,2%), Lymphopenie (11,7%) und Diarrhö (10,3%). Darüber hinaus schien der renal ausgeschiedene inaktive Vumerity-Metabolit HES keine klinisch relevante Wirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.
• +In der Studie EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen Flushing ab. Die Inzidenz von schwerwiegendem Flushing, unter anderem generalisiertes Erythem, Exanthem und/oder Pruritus, betrug in EVOLVE-MS-1 bei den mit Vumerity behandelten Patienten < 1%. In EVOLVE-MS-2 beobachtete man Flushing bei 32,8% der mit Vumerity und 40,2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten, wobei es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Flushing gab.
• +
• -In EVOLVE-MS-2 wurde die gastrointestinale Verträglichkeit bei mit Vumerity behandelten Patienten direkt mit Dimethylfumarat verglichen. Die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (z.B. Diarrhö [13,8% bzw. 18,7%], Übelkeit [13,4% bzw. 17,9%], Schmerzen im Oberbauch [6,3% bzw. 13,9%], Bauchschmerz [5,5% bzw. 9,6%] und Erbrechen [3,2% bzw. 7,6%]) war in EVOLVE-MS-2 bei den mit Vumerity behandelten Patienten im Vergleich zu Dimethylfumarat geringer. In dieser Studie brachen 0,8% (n = 2) der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab, im Vergleich zu 4,8% (n = 12) mit Dimethylfumarat. In dieser Studie gab es weder mit Vumerity noch mit Dimethylfumarat schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.
• +In EVOLVE-MS-2 wurde die gastrointestinale Verträglichkeit bei mit Vumerity behandelten Patienten direkt mit Dimethylfumarat verglichen. Die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (z.B. Diarrhö [13,8% bzw. 18,7%], Übelkeit [13,4% bzw. 17,9%], Schmerzen im Oberbauch [6,3% bzw. 13,9%], Bauchschmerz [5,5% bzw. 9,6%] und Erbrechen [3,2% bzw. 7,6%]) war in EVOLVE-MS-2 bei den mit Vumerity behandelten Patienten im Vergleich zu Dimethylfumarat geringer. In dieser Studie brachen 0,8% (n = 2) der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab, im Vergleich zu 4,8% (n = 12) mit Dimethylfumarat. In dieser Studie gab es weder mit Vumerity noch mit Dimethylfumarat schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab und < 1% der Patienten hatten schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.
• -Die in EVOLVE-MS-2 beobachteten Erhöhungen der hepatischen Transaminasen waren bei Vumerity ähnlich wie bei Dimethylfumarat und vergleichbar mit früheren Studien mit Dimethylfumarat. Die Mehrheit der Patienten mit erhöhten hepatischen Transaminasen hatten Werte < 3 × oberer Normalwert (ULN, upper limit of normal) und sie benötigten keine Dosisanpassung oder den Abbruch der Behandlung. Eine Erhöhung der hepatischen Transaminasen ≥3 × bzw. ≥5 × oberer Normalwert beobachtete man bei 0,8% (n = 2) bzw. 0,4% (n = 1) der Patienten mit Vumerity und 1,6% (n = 4) bzw. 0,4% (n = 1) derjenigen mit Dimethylfumarat. Eine Unterbrechung der Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen gab es bei 0,8% (n = 2) der mit Vumerity und 0,4% (n = 1) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten
• +Die in EVOLVE-MS-2 beobachteten Erhöhungen der hepatischen Transaminasen waren bei Vumerity ähnlich wie bei Dimethylfumarat und vergleichbar mit früheren Studien mit Dimethylfumarat. Die Mehrheit der Patienten mit erhöhten hepatischen Transaminasen hatten Werte < 3 × oberer Normalwert (ULN, upper limit of normal) und sie benötigten keine Dosisanpassung oder den Abbruch der Behandlung. Eine Erhöhung der hepatischen Transaminasen ≥3 × bzw. ≥5 × oberer Normalwert beobachtete man bei 0,8% (n = 2) bzw. 0,4% (n = 1) der Patienten mit Vumerity und 1,6% (n = 4) bzw. 0,4% (n = 1) derjenigen mit Dimethylfumarat. Eine Unterbrechung der Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen gab es bei 0,8% (n = 2) der mit Vumerity und 0,4% (n = 1) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der Patienten die Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen ab. Eine Erhöhung der Transaminasen auf ≥3 ×ULN mit gleichzeitig erhöhtem Gesamtbilirubin > 2 ×ULN wurde mit Vumerity nicht beobachtet.
• +In EVOLVE-MS-1 brachen 1,8% der Patienten (n = 19) die Behandlung mit Vumerity infolge einer ≥4 Wochen andauernden Lymphozytenzahl < 0.5 × 109/l ab und weitere 0.6% (n = 6) derjenigen Patienten, die wegen erniedrigter Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen die Behandlung mit Vumerity abbrachen, hatten mindestens ein Lymphozytenwert < 0.5 × 109/l. Es gab keine Behandlungsabbrüche wegen Infektionen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vumerity.
• -2-Hydroxyethyl-Succinimid (HES) ist ein wesentlicher inaktiver Metabolit von Vumerity. In-vitro-Studien zeigten keine biologischen Aktivitäten von HES in Konzentrationen, die ähnlich oder höher waren als die klinisch beobachteten Konzentrationen, und es liess sich keine Interferenz mit der biologischen Aktivität von Monomethylfumarat nachweisen. Um die mögliche Wirkung von HES auf die Wirksamkeit in vivo zu beurteilen, testete man Vumerity im Vergleich mit Dimethylfumarat in einem Standard-Modell der MS bei Ratten und es fand sich eine ähnliche Wirksamkeit von Vumerity und Dimethylfumarat. Dies zeigt, dass HES die Wirksamkeit in vivo nicht beeinträchtigt. In der Interim-Analyse der weiterlaufenden 96-wöchigen klinischen Studie mit Vumerity bei MS-Patienten schien HES keine klinisch relevante Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.
• +2-Hydroxyethyl-Succinimid (HES) ist ein wesentlicher inaktiver Metabolit von Vumerity. In-vitro-Studien zeigten keine biologischen Aktivitäten von HES in Konzentrationen, die ähnlich oder höher waren als die klinisch beobachteten Konzentrationen, und es liess sich keine Interferenz mit der biologischen Aktivität von Monomethylfumarat nachweisen. Um die mögliche Wirkung von HES auf die Wirksamkeit in vivo zu beurteilen, testete man Vumerity im Vergleich mit Dimethylfumarat in einem Standard-Modell der MS bei Ratten und es fand sich eine ähnliche Wirksamkeit von Vumerity und Dimethylfumarat. Dies zeigt, dass HES die Wirksamkeit in vivo nicht beeinträchtigt. In der 96-wöchigen klinischen Studie mit Vumerity bei MS-Patienten (EVOLVE-MS-1) schien HES keine klinisch relevante Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.
• -In einer klinischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis von Vumerity wurde die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der Vumerity-Metaboliten Monomethylfumarat und HES untersucht. In der Studie waren Patientenkollektive mit leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ein Kollektiv gesunder Probanden eingeschlossen. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Monomethylfumarat-Exposition gefunden. Die HES-Exposition nahm bei leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.3, 1.8 bzw. 2.7 zu. Zur Langzeitanwendung von Vumerity bei Patienten mit mässig schwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• +In einer klinischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis von Vumerity wurde die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der Vumerity-Metaboliten Monomethylfumarat und HES untersucht. In der Studie waren Patientenkollektive mit leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ein Kollektiv gesunder Probanden eingeschlossen. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Monomethylfumarat-Exposition gefunden. Die HES-Exposition nahm bei leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.3, 1.8 bzw. 2.7 zu. In EVOLVE-MS-1 gab es 205 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (GFR ≥60 bis <90ml /min/1,73 m2) und es zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede der Sicherheitskriterien in dieser Gruppe im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Zur Langzeitanwendung von Vumerity bei Patienten mit mässig schwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Mai 2022
• +Januar 2023.