• -TRODELVY ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC), die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, davon mindestens eine im metastasierten Stadium (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Triple-negatives Mammakarzinom
• +TRODELVY als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC), die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, davon mindestens eine im metastasierten Stadium (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +HR+/HER2- Mammakarzinom
• +TRODELVY als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativem Mammakarzinom, die eine Endokrin-basierte Therapie und mindestens zwei systemische Chemotherapien im metastasierten Stadium erhalten haben und die auf die letzte Therapie eine Krankheitsprogression aufzeigten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Auswahl der Patienten für HER2-negativen, metastasierten Brustkrebs
• +Patienten für eine Behandlung von nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test.
• +
• -Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Neutropenie Grad 4 über ≥7 Tage ODER Febrile Neutropenie Grad 3 (absolute Neutrophilenzahl < 1000/mm3 und Fieber ≥38,5°C) ODER Zum vorgesehenen Behandlungszeitpunkt Neutropenie Grad 3-4, welche zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 die Behandlung um 2 oder 3 Wochen verzögert Erstes Auftreten Verabreichung von Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor (G-CSF)
• -Zweites Auftreten Dosisreduktion um 25%
• -Drittes Auftreten Dosisreduktion um 50%
• -Viertes Auftreten Absetzen der Behandlung
• -Zum vorgesehenen Behandlungszeitpunkt Neutropenie Grad 3-4, welche zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 die Behandlung um mehr als 3 Wochen verzögert Erstes Auftreten Absetzen der Behandlung
• +Neutropenie Grad 4 über ≥7 Tage oder weniger, wenn klinisch indiziert, ODER Febrile Neutropenie Grad 3-4, ODER Zum vorgesehenen Behandlungszeitpunkt Neutropenie Grad 3-4, welche zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 die Behandlung um 2 oder 3 Wochen verzögert Erstes Auftreten Verabreichung von Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor (G-CSF), sobald klinisch indiziert
• +Zweites Auftreten Dosisreduktion um 25%; Verabreichung von G-CSF, sobald klinisch indiziert
• +Drittes Auftreten Dosisreduktion um 50%; Verabreichung von G-CSF, sobald klinisch indiziert
• +Viertes Auftreten Absetzen der Behandlung: Verabreichung von G-CSF, sobald klinisch indiziert
• +Zum vorgesehenen Behandlungszeitpunkt Neutropenie Grad 3-4, welche zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 die Behandlung um mehr als 3 Wochen verzögert Erstes Auftreten Absetzen der Behandlung: Verabreichung von G-CSF, sobald klinisch indiziert
• +Ältere Patienten
• +Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1,5 x obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST/ALT < 3 x ULN) ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n=59) war die TRODELVY-Exposition ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin oder AST < ULN; n=191).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis ≤1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 257) war die TRODELVY-Exposition ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN; n = 526).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich. Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von TRODELVY bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl ≤15 mL/min) wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von TRODELVY bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 mL/min) wird nicht empfohlen.
• -·TRODELVY ist als intravenöse Infusion zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen.
• +·TRODELVY ist als intravenöse Infusion zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen. Der Infusionsbeutel sollte während der Verabreichung an den Patienten bis zum Ende der Verabreichung abgedeckt werden. Es ist nicht nötig, die Infusionsschläuche abzudecken oder Lichtschutzschläuche während der Infusion zu verwenden.
• -TRODELVY kann schwere oder lebensbedrohliche Neutropenien hervorrufen, die zum Tod führen können. Bei 62% der mit TRODELVY behandelten Patienten traten Neutropenien auf, die bei 0,5% der Patienten zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten. Neutropenien Grad 3–4 traten bei 47% der Patienten auf. Febrile Neutropenien traten bei 6% der Patienten auf.
• -Bei einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1500/mm3 an Tag 1 eines beliebigen Zyklus oder bei einer Neutrophilenzahl unter 1000/mm3 an Tag 8 eines beliebigen Zyklus ist die Anwendung von TRODELVY auszusetzen. Bei neutropenischem Fieber ist die TRODELVY-Gabe ebenfalls auszusetzen. Neutropenien können Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +TRODELVY kann schwere oder lebensbedrohliche Neutropenien hervorrufen. In klinischen Studien mit TRODELVY wurden tödliche Infektionen im Zusammenhang mit Neutropenie beobachtet. Bei 63,5% der mit TRODELVY behandelten Patienten traten Neutropenien, einschliesslich febriler Neutropenie auf, die bei 0,8% der Patienten zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten. Neutropenien Grad 3-4 traten bei 48,7% der Patienten auf. Febrile Neutropenien traten bei 6,4% der Patienten auf.
• +Bei einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1500/mm3 an Tag 1 eines beliebigen Zyklus oder bei einer Neutrophilenzahl unter 1000/mm3 an Tag 8 eines beliebigen Zyklus ist die Anwendung von TRODELVY auszusetzen. Bei neutropenischem Fieber ist die TRODELVY-Gabe ebenfalls auszusetzen. Neutropenien können Dosisanpassungen erforderlich machen. Je nach klinischer Indikation ist G-CSF zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -TRODELVY kann schwere Durchfälle verursachen. Beim Vorliegen von Diarrhoe Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung ist die Behandlung mit TRODELVY so lange auszusetzen, bis sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Beim Einsetzen von Diarrhoe sind Infektionen als mögliche Ursache auszuschliessen. Bei entsprechend negativem Befund ist umgehend mit der Gabe von Loperamid zu beginnen, initial 4 mg, dann 2 mg bei jeder Diarrhoe-Episode, bis zu einer Tageshöchstdosis von 16 mg. 12 Stunden nach dem Verschwinden der Durchfälle ist Loperamid abzusetzen. Zusätzliche unterstützende Massnahmen (z.B. Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution) können je nach klinischer Indikation ebenfalls durchgeführt werden.
• +TRODELVY kann schwere Durchfälle verursachen. In einigen Fällen führten die Durchfälle zu einer Dehydratation und nachfolgender akuter Nierenschädigung. Beim Vorliegen von Diarrhoe Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung ist die Behandlung mit TRODELVY so lange auszusetzen, bis sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Einsetzen von Diarrhoe sind Infektionen als mögliche Ursache auszuschliessen. Bei entsprechend negativem Befund ist umgehend mit der Gabe von Loperamid zu beginnen, initial 4 mg, dann 2 mg bei jeder Diarrhoe-Episode, bis zu einer Tageshöchstdosis von 16 mg. 12 Stunden nach dem Verschwinden der Durchfälle ist Loperamid abzusetzen. Zusätzliche unterstützende Massnahmen (z.B. Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution) können je nach klinischer Indikation ebenfalls durchgeführt werden.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach Dosisgabe bei 37% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 3–4 traten bei 2% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten, betrug 0,3%.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach Dosisgabe bei 34,7% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 3-4 traten bei 1,6% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf.
• -Patienten, bei welchen eine verminderte UGT1A1-Aktivität bekannt ist, sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Inzidenz von Neutropenie oder Anämie wurde bei 948 Patienten analysiert, die TRODELVY erhielten und bei denen der UGT1A1-Genotyp bekannt war. Bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren (n = 112), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 58,0%. Bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren (n = 420), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 48,6%. Bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren (n = 416), lag die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 bei 43,3%. Bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 21,4%. Bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 9,8%. Bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren, lag die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 bei 9,4%.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, betrug 9 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 15 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 20 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildyp-Allel waren. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Anämie betrug 21 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 25 Tage bei Patienten, die heterzygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 28 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.
• +Patienten, bei welchen eine verminderte UGT1A1-Aktivität bekannt ist, sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten mit Anzeichen akuter, früh einsetzender oder ungewöhnlich schwerer Nebenwirkungen, die auf eine verminderte UGT1A1-Enzymaktivität hinweisen können, ist TRODELVY auf der Grundlage einer klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten unerwünschten Wirkungen auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von TRODELVY mit UGT1A1-Inhibitoren kann es infolge einer möglichen Zunahme der systemischen Exposition gegenüber SN-38 vermehrt zu unerwünschten Wirkungen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Verabreichung von UGT1A1-Inhibitoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von TRODELVY mit UGT1A1-Inhibitoren kann es infolge einer möglichen Zunahme der systemischen Exposition gegenüber SN-38 vermehrt zu unerwünschten Wirkungen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Verabreichung von UGT1A1-Inhibitoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig UGT1A1-Enzyminduktoren erhalten, kann die Exposition gegenüber SN-38 erheblich vermindert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Verabreichung von UGT1A1-Induktoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig UGT1A1-Enzyminduktoren erhalten, kann die Exposition gegenüber SN-38 erheblich vermindert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Verabreichung von UGT1A1-Induktoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
• -Gemäss Befunden von tierexperimentellen Studien kann TRODELVY die Fertilität von Männern und von Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinische Daten über die Auswirkungen von TRODELVY auf die Fertilität vor. Gemäss Befunden von tierexperimentellen Studien kann TRODELVY die Fertilität von Männern und von Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die bei Patienten unter TRODELVY am häufigsten (≥3%) berichtete dosislimitierende unerwünschte Wirkung war Neutropenie. Die häufigsten (≥3%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren febrile Neutropenie, Diarrhoe und Pneumonie.
• +Die Berechnung der Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen erfolgte auf Basis der gepoolten Sicherheitsdaten aus vier klinischen Studien mit insgesamt 1063 Patienten mit verschiedenen Tumorarten, welche TRODELVY 10 mg/kg erhielten, einschliesslich 366 Patienten mit metastasiertem TNBC und 322 Patienten mit metastasiertem HR+/HER2- Mammakarzinom. Die mediane Exposition gegenüber TRODELVY betrug in diesem Datensatz 4,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 62,55 Monate).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei mit TRODELVY behandelten Patienten berichtet wurden, waren Übelkeit (64,3%), Diarrhoe (64,1%), Fatigue (61,8%), Neutropenie (61,4%), Alopezie (45,4%), Anämie (40,5%), Obstipation (36,8%), Erbrechen (35,2%), verminderter Appetit (30,4%), Dyspnoe (22,3%) und Abdominalschmerz (22,0%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder höher waren Neutropenie (45,8%), Anämie (11,6%), Leukopenie (11,2%), Diarrhoe (10,5%), Fatigue (8,4%), febrile Neutropenie (6,3%), Lymphopenie (3,8%), Hypophosphatämie (3,7%), Übelkeit (3,4%), Dyspnoe (3,0%), Pneumonie (2,8%), Abdominalschmerz (2,6%), Hypokaliämie (2,8%), Erbrechen (2,3%), Harnwegsinfektion (2,3%), Hyponatriämie (2,2%) und Aspartataminotransferase erhöht (2,2%).
• +Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten unter TRODELVY waren febrile Neutropenie (5,0%), Diarrhoe (4,1%), Neutropenie (2,4%) und Pneumonie (2,4%).
• -Die Berechnung der Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen erfolgte auf Basis der gepoolten Daten aus zwei klinischen Studien mit insgesamt 660 Patienten, welche TRODELVY 10 mg/kg zur Behandlung erhielten, einschliesslich 366 Patienten mit TNBC. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach der auf Basis aller berichteten Ereignisse geschätzten Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und nach absteigender Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13,8%), Infektion der oberen Atemwege (12,7%).
• -Häufig: Bronchitis, Pneumonie.
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13,9%).
• +Häufig:Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Sinusitis, Nasopharyngitis, Bronchitis, Sepsis, Influenza, oraler Herpes.
• -Sehr häufig: Neutropenie (60,8%), Anämie (41,2%), Leukopenie (18,0%).
• -Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (61,4%), Anämie (40,5%), Leukopenie (18,3%), Lymphopenie (10,6%).
• +Häufig: Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.
• -Sehr häufig: Überempfindlichkeit (36,8%).
• +Sehr häufig: Überempfindlichkeit (34,7%).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (32,3%), Hypokaliämie (16,7%), Hypomagnesiämie (15,3%), Dehydratation (12,3%), Hypophosphatämie (11,7%), Hyperglykämie (10,0%).
• -Häufig: Hypokalzämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (30,4%), Hypokaliämie (15,2%), Hypomagnesiämie (13,7%), Hypophosphatämie (10,5%), Dehydratation (10,2%).
• +Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,2%).
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,1%), Schwindelgefühl (13,8%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,5%), Schwindelgefühl (11,9%).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie.
• +
• -Sehr häufig: Husten (22,3%), Dyspnoe (19,7%).
• -Häufig: Epistaxis.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (22,3%), Husten (18,9%).
• +Häufig: Epistaxis, Rhinorrhoe, Nasenverstopfung, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• -Sehr häufig: Übelkeit (66,7%), Diarrhoe (63,5%), Erbrechen (39,8%), Obstipation (37,9%), Abdominalschmerz (21,8%).
• -Häufig: Stomatitis, aufgetriebener Bauch.
• +Sehr häufig: Übelkeit (64,3%), Diarrhoe (64,1%), Obstipation (36,8%), Erbrechen (35,2%), Abdominalschmerz (22,0%).
• +Häufig: Stomatitis, Schmerzen Oberbauch, Dyspepsie, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Kolitis.
• +Gelegentlich: neutropene Kolitis, Enteritis.
• -Sehr häufig: Alopezie (43,6%), Ausschlag (23,8%), Pruritus (11,4%).
• -Häufig: Trockene Haut.
• +Sehr häufig: Alopezie (45,4%), Ausschlag (12,8%), Pruritus (12,2%).
• +Häufig: Trockene Haut, makulo-papulöser Ausschlag, Hauthyperpigmentierung, Dermatitis akneiform.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (16,8%), Arthralgie (12,1%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (16,2%), Arthralgie (15,4%).
• +Häufig: Muskelkrämpfe, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Hämaturie, Dysurie, Proteinurie.
• +
• -Sehr häufig: Fatigue (53,8%), peripheres Ödem (12,7%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (13,2%).
• +Sehr häufig: Fatigue (61,8%), peripheres Ödem (12,0%), Gewicht erniedrigt (11,7%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Schmerz.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Laktat-Dehydrogenase im Blut erhöht.
• +Verletzung, Vergiftung und Eingriffsbedingte Komplikationen
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktion.
• -Febrile Neutropenie trat bei 5,8% (38/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Ein Patient (< 1%) hatte eine febrile Neutropenie, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führte.
• -Die Inzidenz von Neutropenien Grad 1-4 betrug 60,8% (401/660). Neutropenie Grad 4 trat bei 14,8% auf. Zwei von 660 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Neutropenie dauerhaft ab.
• -Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Neutropenie betrug 17 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus. Neutropenie war reversibel mit einer medianen Dauer von 8 Tagen.
• +Febrile Neutropenie trat bei 6,4% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Febrile Neutropenie war der Grund für eine Dosisreduzierung bei 2,9% der Patienten. Bei 3 von 1063 Patienten führte eine febrile Neutropenie zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• +Neutropenie trat bei 61,4% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf, einschliesslich Neutropenie Grad 3-4, die bei 45,8% der Patienten auftrat. Neutropenie war der Grund für eine Dosisreduzierung bei 12,1% der Patienten. Sechs von 1063 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Neutropenie dauerhaft ab.
• +Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Neutropenie (einschliesslich febrile Neutropenie) betrug 16 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus. Neutropenie war reversibel mit einer medianen Dauer von 8 Tagen.
• +Neutropenische Kolitis wurde bei 1,0% der mit TRODELVY behandelten Patienten beobachtet.
• +
• -Bei 88,8% (586/660) der Patienten mit TNBC oder anderen soliden Tumoren, die TRODELVY (bis zu 10 mg/kg an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) erhielten und für die retrospektive UGT1A1-Genotypisierungs-Resultate vorlagen, betrug die Inzidenz von Neutropenie Grad 4 27% (19/70) bei für das UGT1A1*28-Allel homozygoten Patienten, 15% (37/246) bei für das UGT1A1*28-Allel heterozygoten Patienten und 13% (33/261) bei für das Wildtyp-Allel homozygoten Patienten.
• +Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3-4 betrug 58,0% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 48,6% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 43,3% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die Inzidenz von febriler Neutropenie Grad 3-4 betrug 14,3% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 5,2% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 5,5% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren. Die Inzidenz von Anämie Grad 3-4 betrug 21,4% bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 9,8% bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren und 9,4% bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.
• +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, betrug 9 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 15 Tage bei Patienten, die heterozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 20 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildyp-Allel waren. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Anämie betrug 21 Tage bei Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel waren, 25 Tage bei Patienten, die heterzygot für das UGT1A1*28-Allel waren, und 28 Tage bei Patienten, die homozygot für das Wildtyp-Allel waren.
• +Ältere Patienten
• +Von den 366 Patienten mit mTNBC, die mit TRODELVY behandelt wurden, waren 18.6% der Patienten 65 Jahre oder älter und 3% waren 75 Jahre und älter. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 22,1% der Patienten ≥65 Jahren gegenüber 29,2% bei Patienten < 65 Jahre auf. Die Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 2,9% bei Patienten ≥65 Jahre verglichen zu 4,7% bei jüngeren Patienten. Unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang waren bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren (1,5%) verglichen zu jüngeren Patienten (0,3%) erhöht. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Patienten ≥65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet.
• +Von den 322 Patienten mit HR+/HER2- Mammakarzinom, die mit TRODELVY behandelt wurden, waren 26% der Patienten 65 Jahre und älter, und 6% waren 75 Jahre und älter. Bei den Patienten im Alter von ≥65 Jahren war die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Wirkung höher (42,9%) verglichen zu Patienten < 65 Jahren (23,9%) und es zeigte sich eine höhere Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥65 Jahren (14,3%) verglichen mit jüngeren Patienten (3,4%). Auch unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang waren bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren (6,0%) verglichen zu jüngeren Patienten (0,4%) erhöht. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Patienten ≥65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Von den 1063 mit TRODELVY behandelten Patienten hatten 48,6% eine normale Nierenfunktion (CLCr ≥90 mL/min), 35,8% eine leichte Nierenfunktionsstörung (CLCr ≥60 bis < 90 mL/min) und 14,7% eine mässige Nierenfunktionsstörung (CLCr ≥30 bis < 60 mL/min). Die Sicherheit war bei Patienten mit mässiger oder leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit Ausnahme schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, die bei 44,2% der Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung auftraten, verglichen mit jeweils 32,3% bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Auch unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung mit 12,8% häufiger auf, verglichen mit Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (5,0%) oder normaler Nierenfunktion (6,8%).
• -Diarrhoe trat bei 63,5% (419/660) der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 3 traten bei 10,3% (68/660) der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 4 wurden keine berichtet. Fünf der 660 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Diarrhoe ab. Neutropenische Kolitis wurde bei < 1% (3/660) der Patienten beobachtet.
• +Diarrhoe trat bei 64,1% der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 3-4 traten bei 10,5% der Patienten auf. Sechs der 1063 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Diarrhoe ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung traten bei 36,8% (243/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeit Grad 3-4 trat bei 1,5% (10/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum dauerhaften Absetzen von TRODELVY führten, betrug 0,3% (2/660).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung traten bei 34,7% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeit Grad 3 und höher trat bei 1,6% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum dauerhaften Absetzen von TRODELVY führten, betrug 0,2% .
• -Übelkeit trat bei 66,7% (440/660) der Patienten auf. Übelkeit Grad 3 und Grad 4 trat bei 4,4% (29/660) der Patienten auf.
• -Erbrechen trat bei 39,8% (263/660) der Patienten auf. Erbrechen Grad 3 und Grad 4 trat bei 2,9% (19/660) dieser Patienten auf.
• +Übelkeit trat bei 64,3% der Patienten auf. Übelkeit Grad 3 und höher trat bei 3,4% der Patienten auf.
• +Erbrechen trat bei 35,2% der Patienten auf. Erbrechen Grad 3 und höher trat bei 2,3% dieser Patienten auf.
• -Die Immunogenität von TRODELVY wurde bisher nicht vollständig charakterisiert. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen TRODELVY mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis von Antikörperbildung hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Assay-Methodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegenüber anderen Arzneimitteln irreführend sein.
• +In allen klinischen Studien mit Patienten, die mit TRODELVY behandelt wurden, entwickelten 9 (1,1%) der 785 Patienten Antikörper gegen Sacituzumab Govitecan; sechs dieser Patienten (0,8% aller mit TRODELVY behandelten Patienten) hatten neutralisierende Antikörper gegen Sacituzumab Govitecan. Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Drug-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan nicht bekannt.
• +Innerhalb des Expositionsbereichs von Sacituzumab Govitecan, der bei Patienten mit metastasiertem TNBC oder mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom untersucht wurde, waren höhere Sacituzumab Govitecan- oder Gesamtantikörper-Expositionswerte mit einer höheren Wahrscheinlichkeit assoziiert, ein Gesamtansprechen und komplettes Ansprechen und ein längeres PFS und OS zu erreichen sowie mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse (z.B. Neutropenie und Diarrhoe).
• -Der Einfluss von TRODELVY auf das QTc Intervall wurde in einer dedizierten Pharmakokinetik-QTc-Substudie (n=17, beurteilbare Patienten) der Phase III-Studie ASCENT untersucht. Dabei fand sich ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber SN-38 und der Verlängerung des QTc-Intervalls. Bei der empfohlenen Dosis lag die maximale mittlere Veränderung zur Baseline bei 9.7 msec (die obere Grenze des 2-seitigen 90% Konfidenzintervalls lag bei 16.8 msec).
• +Der Einfluss von TRODELVY auf das QTc Intervall wurde in einer dedizierten Pharmakokinetik-QTc-Substudie (n=17, beurteilbare Patienten) der Phase III-Studie ASCENT untersucht. Bei der empfohlenen Dosis lag die maximale mittlere Veränderung zur Baseline bei 9.7 msec (die obere Grenze des 2-seitigen 90% Konfidenzintervalls lag bei 16.8 msec). Eine positive Expositions-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen den QTc-Anstiegen und den SN-38-Konzentrationen beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von TRODELVY in der Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, wurde in zwei Studien untersucht: ASCENT (IMMU-132-05) und IMMU-132-01.
• -ASCENT (IMMU-132-05)
• -Bei ASCENT handelte es sich um eine internationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase III-Studie an 529 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien (keine Obergrenze bezüglich der Zahl der erhaltenen Therapielinien) ihrer Brustkrebserkrankung ein Rezidiv erlitten hatten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor eine Taxan-Therapie erhalten, ausser sie wiesen eine Taxan-Kontraindikation oder eine Taxan-Unverträglichkeit während oder am Ende des ersten Taxanzyklus auf. Bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation waren Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren als eine der zwei vorherigen Chemotherapien zulässig.
• -Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY (n=267) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC; n=262). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n=139), Capecitabin (n=33), Gemcitabin (n=38) oder Vinorelbin (ausser bei bestehender Neuropathie ≥ Grad 2, n=52). Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Vorab war festgelegt worden, dass Patienten mit Hirnmetastasen maximal 15% des Studienkollektivs stellen konnten; 468 eingeschlossene Patienten hatten keine Hirnmetastasen, während bei 61 Studienteilnehmenden Hirnmetastasen vorlagen. Patienten mit bekanntem Gilbert-(Meulengracht)-Syndrom oder Patienten, die ausschliesslich Knochenmetastasen aufwiesen, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC
• +IMMU-132-05 (ASCENT)
• +Bei ASCENT (IMMU-132-05) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase III-Studie an 529 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien (keine Obergrenze bezüglich der Zahl der erhaltenen Therapielinien) ihrer Brustkrebserkrankung ein Rezidiv erlitten hatten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor eine Taxan-Therapie erhalten, ausser sie wiesen eine Taxan-Kontraindikation oder eine Taxan-Unverträglichkeit während oder am Ende des ersten Taxanzyklus auf. Bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation waren Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren als eine der zwei vorherigen Chemotherapien zulässig.
• +Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY (n = 267) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC; n = 262). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 139), Capecitabin (n = 33), Gemcitabin (n = 38) oder Vinorelbin (ausser bei bestehender Neuropathie ≥ Grad 2, n = 52). Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Vorab war festgelegt worden, dass Patienten mit Hirnmetastasen maximal 15% des Studienkollektivs stellen konnten; 468 eingeschlossene Patienten hatten keine Hirnmetastasen, während bei 61 Studienteilnehmenden Hirnmetastasen vorlagen. Patienten mit bekanntem Gilbert-(Meulengracht)-Syndrom oder Patienten, die ausschliesslich Knochenmetastasen aufwiesen, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Die Behandlung der Patienten erfolgte bis zum Progress oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d.h. „Brain Metastasis Negative“, BMNeg). Erhoben wurde das PFS von einer verblindeten, unabhängigen zentralen Gruppe von Fachärzten für Radiologie anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS im Gesamtkollektiv, inklusive aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, sowie Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der BMneg- und der Gesamtpopulation, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) und Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR).
• -In die primäre Auswertung wurden 235 BMNeg-Patienten in der TRODELVY-Gruppe und 233 BMNeg-Patienten in der Kontroll-Gruppe einbezogen. Die demographischen und Baseline-Charakteristika der BMNeg-Patienten waren wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (Spanne: 27–82 Jahre); 99,6% Frauen; 78,8% hellhäutig; 12% schwarze Hautfarbe/Afroamerikaner; 81% < 65 Jahre; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4,0; 70,5% hatten zuvor 2 bis 3 systemische Therapien erhalten; 29,5% hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42,5% hatten Lebermetastasen; 7,3% wiesen einen positiven BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf. Bei Studieneintritt hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%).
• +Die Behandlung der Patienten erfolgte bis zum Progress oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d.h. «Brain Metastasis Negative», BMNeg). Erhoben wurde das PFS von einer verblindeten, unabhängigen zentralen Gruppe von Fachärzten für Radiologie anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS im Gesamtkollektiv, inklusive aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, sowie Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der BMneg- und der Gesamtpopulation, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) und Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR).
• +In die primäre Auswertung wurden 235 BMNeg-Patienten in der TRODELVY-Gruppe und 233 BMNeg-Patienten in der Kontroll-Gruppe einbezogen. Die demographischen und Baseline-Charakteristika der BMNeg-Patienten waren wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre); 99,6% Frauen; 78,8% hellhäutig; 12% schwarze Hautfarbe/Afroamerikaner; 81% < 65 Jahre; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4,0; 70,5% hatten zuvor 2 bis 3 systemische Therapien erhalten; 29,5% hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42,5% hatten Lebermetastasen; 7,3% wiesen einen positiven BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf. Bei Studieneintritt hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%).
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsendpunkte (Hirnmetastasen-negatives Kollektiv)
• - TRODELVY n=235 Behandlung nach Wahl des Arztes (TPC) n=233 p-Wert*** Hazard Ratio (HR) oder Odds Ratio (OR) (95%-KI)***
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsresultate (Hirnmetastasen-negatives Kollektiv)
• + TRODELVY n = 235 Behandlung nach Wahl des Arztes (TPC) n = 233 p-Wert*** Hazard Ratio (HR) oder Odds Ratio (OR) (95%-KI)***
• -* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig vor der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
• +*PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.
• +** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation waren konsistent mit der BMNeg-Population und sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Wirksamkeits-Endpunkte (Gesamtpopulation) aus ASCENT
• +Die Wirksamkeitsresultate in der Gesamtpopulation waren konsistent mit der BMNeg-Population und sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsresultate (Gesamtpopulation) aus ASCENT
• -Mediane Ansprechdauer Monate (95% KI) 6,3 (5,5-9,0) 3,6 (2,8 - n.a.) - -
• +Mediane Ansprechdauer Monate (95% KI) 6,3 (5,5-9,0) 3,6 (2,8 – n.a.) - -
• -* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig vor der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
• +* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.
• +** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
• -Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, einarmigen Studie an 108 Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) bewertet, die zuvor mindestens zwei Therapien zur Brustkrebsbehandlung im metastasierten Stadium erhalten hatten. Patienten mit „Bulky Disease“, definiert als Tumormasse > 7 cm, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, welche seit mindestens vier Wochen keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, kamen für die Teilnahme infrage. Patienten mit bekanntem Gilbert- (Meulengracht)-Syndrom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, einarmigen Studie an 108 Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) bewertet, die zuvor mindestens zwei Therapien zur Brustkrebsbehandlung im metastasierten Stadium erhalten hatten. Patienten mit «Bulky Disease», definiert als Tumormasse > 7 cm, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, welche seit mindestens vier Wochen keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, kamen für die Teilnahme infrage. Patienten mit bekanntem Gilbert- (Meulengracht)-Syndrom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Spanne: 31 – 80 Jahre); 82% der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (99%) und hellhäutig (76%). Bei Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (29%) oder 1 (71%) auf.
• -Die Anzahl der zuvor im metastasierten Stadium erhaltenen systemischen Therapien lag im Median bei 3 (Spanne: 2 – 10).
• +Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Spanne: 31 bis 80 Jahre); 82% der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (99%) und hellhäutig (76%). Bei Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (29%) oder 1 (71%) auf.
• +Die Anzahl der zuvor im metastasierten Stadium erhaltenen systemischen Therapien lag im Median bei 3 (Spanne: 2 bis 10).
• - TRODELVY (n=108)
• + TRODELVY (n = 108)
• -Ältere Patienten
• -Von den Patienten, die TRODELVY erhielten, waren 68/366 (18,6%) der Patienten mit mTNBC und 185/660 (28%) aller Patienten 65 Jahre oder älter. Sicherheit und Wirksamkeit waren bei diesen Patienten ähnlich wie bei jüngeren Patienten, mit der Ausnahme von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei 41% der Patienten ≥65 Jahren auftraten gegenüber 33% bei Patienten zwischen 50 und 64 Jahren und 30% bei Patienten < 50 Jahren.
• +Nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HR+/HER2- Mammakarzinom
• +IMMU-132-09 (TROPiCS-02)
• +Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie TROPiCS-02 (IMMU-132-09), mit 538 Patientinnen und 5 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom durchgeführt, welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien im metastasierten Stadium (eine davon konnte im neoadjuvanten oder adjuvanten Kontext sein, wenn der Progress oder das Rezidiv innert 12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftrat) ein Fortschreiten ihrer Erkrankung zeigten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor mindestens eine Taxan-Therapie, mindestens eine Endokrin-basierte Therapie, und mindestens einen CDK 4/6-Inhibitor (in Kombination mit Endokrin-basierter Therapie) erhalten. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine MRT zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese (kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate und schwere Herzrhythmusstörungen), bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, ausschliesslich Knochenmetastasen, aktiver chronische entzündlicher Darmerkrankung und bekannte Vorgeschichte eines Darmverschlusses sowie Patienten mit aktiver Hepatitis-B oder -C Infektion waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• +Die Patientinnen und Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus (n = 272) oder eine Monochemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n = 130), Vinorelbin (n = 63), Gemcitabin (n = 56) oder Capecitabin (n = 22). Die Randomisierung wurde basierend auf den vorherigen Chemotherapie-Schemata nach metastatischer Krankheit (2 vs. 3-4), viszeralen Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierter Therapie im metastasierten Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein) stratifiziert.
• +Die Patientinnen und Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Die Verabreichung von TRODELVY war über die RECIST-Kriterien für die Progression der Erkrankung hinaus zulässig, wenn die Patientin oder der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, definiert durch BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR nach BICR und DOR nach BICR.
• +Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 56 Jahre (Spanne: 27 bis 86 Jahre), und 26% der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre oder älter. Fast alle Patienten waren weiblich (99%). Die Mehrheit der Patienten waren Weiss (67%), 4% waren Schwarz, 3% Asiaten und bei 26% war die ethnische Herkunft unbekannt. Die Patientinnen und Patienten erhielten im Median 7 (Spanne: 3 bis 17) vorherige systemische Behandlungen im beliebigen Stadium und 3 (Spanne: 0 bis 8) vorherige systemische Chemotherapien im metastasierten Stadium. Etwa 42% der Patientinnen und Patienten hatten 2 vorherige Chemotherapien für die metastatische Krankheit erhalten, verglichen mit 58% der Patientinnen und Patienten, die 3 bis 4 vorherige Chemotherapien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen und Patienten erhielten eine Endokrin-basierte Therapie im metastasierten Stadium über einen Zeitraum von ≥6 Monaten (86%). Die Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%). Fünfundneunzig Prozent (95%) der Patientinnen und Patienten hatten viszerale Metastasen. Fünf Prozent (5%) der Patienten hatten stabile, vorbehandelte Hirnmetastasen.
• +TRODELVY zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR und des OS im Vergleich zur TPC Monochemotherapie. Die Verbesserung des PFS nach BICR und des OS war im Allgemeinen über die vorab spezifizierten Untergruppen hinweg konsistent. In einer Untergruppenanalyse in einer kleinen Gruppe von Patienten ohne viszerale Metastasen (n = 26) betrug das mediane PFS 9,1 Monate gegenüber 5,6 Monate (HR: 0,777; 95% KI: 0,252; 2,395) und das mediane OS 12,8 Monate gegenüber 22,4 Monate (HR: 2,625; 95% KI: 0,945; 7,293) bei Patienten, die mit TRODELVY bzw. TPC behandelt wurden. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate für Patienten mit HR+/HER2- in IMMU-132-09
• + TRODELVY n = 272 Monochemotherapie n = 271
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) nach BICR1
• +Medianes PFS in Monaten (95% KI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,661 (0,529; 0,826)
• +p-Wert2 0,0003
• +PFS-Rate nach 12 Monaten, % (95% KI) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9)
• +Gesamtüberleben (OS)3
• +Medianes OS in Monaten (95% KI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,789 (0,646; 0,964)
• +p-Wert2 0,0200
• +
• +1 PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten radiologisch gesicherten Progression der Erkrankung oder Tod unabhängig von der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist (Datenstichtag 3. Januar 2022).
• +2 Stratifizierter Log-Rank-Test bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren: vorherige Chemotherapien für metastatische Krankheit (2 vs. 3-4), viszerale Metastasen (ja vs. nein) und Endokrin-basierte Therapie im metastatischen Stadium über mindestens 6 Monate (ja vs. nein).
• +3 Basierend auf zweiter Interim-OS-Analyse (Datenstichtag 1. Juli 2022)
• +BICR = Blinded Independent Central Review (verblindete unabhängige zentrale Beurteilung), KI = Konfidenzintervall
• -Die Serum-Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan und SN-38 wurde in der Studie IMMU-132-05 in mTNBC-Patienten untersucht, die Sacituzumab Govitecan als Monotherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Mittelwerte der PK Parameter (% VK) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38
• - Sacituzumab Govitecan Freies SN-38
• -Cmax [ng/mL] 240'000 (22,2%) 90,6 (65,0%)
• -AUC0-168 [ng*h/mL] 5'340'000 (23,7%) 2'730 (41,1%)
• +Die Serum-Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan und SN-38 wurde in Patienten mit metastasiertem Brustkrebs untersucht, die Sacituzumab Govitecan als Monotherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der Mittelwerte der PK Parameter (% VK) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38*
• + Sacituzumab Govitecan (n = 693) Freies SN-38 (n = 681)
• +Cmax [ng/mL] 239'000 (11%) 98,0 (45%)
• +AUC0-168 [ng*h/mL] 5'640'000 (22%) 3696.(56%)
• -Cmax: maximale Plasmakonzentration
• -AUC0-168: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bis 168 Stunden
• +* Parameter geschätzt basierend auf Populations-PK-Analysen
• +Cmax: maximale Serumkonzentration zwischen 0-168 Stunden nach der ersten Dosis
• +AUC0-168: Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve bis 168 Stunden nach der ersten Dosis
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug das mittlere zentrale Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 2.96 L.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 3,58 L.
• -Die mittlere Halbwertszeit von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 betrug 15,3 resp. 19,7 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug die Clearance von Sacituzumab Govitecan 0,14 L/h.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Nicht zutreffend.
• -
• +Die mediane Eliminations-Halbwertszeit (t ½) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 bei Patienten mit mTNBC betrug 23,4 resp. 17,6 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug die Clearance von Sacituzumab Govitecan 0,128 L/h.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n=527) wurde kein Einfluss von Alter oder Ethnie auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n = 789) wurde kein Einfluss von Alter (27-88 Jahre), oder Ethnie (Weiss, Schwarz oder Asiatisch) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis < 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n=59) ist die Exposition gegenüber Sacituzumab Govitecan ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin oder AST < ULN; n=191).
• -Über die Sacituzumab Govitecan-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist nichts bekannt. Aufgrund der verminderten hepatischen UGT1A1-Aktivität ist die SN-38-Exposition bei diesen Patienten möglicherweise erhöht.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis ≤1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n = 257) ist die Exposition gegenüber Sacituzumab Govitecan ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN; n = 526).
• +Über die Sacituzumab Govitecan- und freie SN-38-Exposition bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN) Leberfunktionsstörung ist nichts bekannt. Aufgrund der verminderten hepatischen UGT1A1-Aktivität ist die SN-38 Exposition bei diesen Patienten möglicherweise erhöht.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n = 527) wurde kein Einfluss einer leichten Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
• -Es ist bekannt, dass die renale Elimination nur minimal zur Ausscheidung von SN-38, der kleinmolekularen Komponente von Sacituzumab Govitecan, beiträgt. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (CrCl ≤15 mL/min) vor.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten wurde kein Einfluss einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (CLCr ≥30 bis< 90 mL/min) auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
• +Es ist bekannt, dass die renale Elimination nur minimal zur Ausscheidung von SN-38, der kleinmolekularen Komponente von Sacituzumab Govitecan, beiträgt. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr ≥15 bis < 30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLCr < 15 mL/min) vor.
• -SN-38 wird über UGT1A1 metabolisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Genetische Varianten des UGT1A1-Gens wie das UGT1A1*28-Allel führen zu einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität. Bei Personen, welche homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, besteht bei Behandlung mit TRODELVY ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Etwa 20% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 10% der hellhäutigen Population und 2% der ostasiatischen Population sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel. In bestimmten Populationen können neben UGT1A1*28 auch noch andere Allele mit verminderter Funktion vorkommen.
• +SN-38 wird über UGT1A1 metabolisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Genetische Varianten des UGT1A1-Gens wie das UGT1A1*28-Allel führen zu einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität. Bei Personen, welche homozygot oder heterozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, besteht bei Behandlung mit TRODELVY ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie im Vergleich zu Personen mit dem Wildtyp-Allel (*1/*1) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Etwa 20% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 10% der hellhäutigen Population und 2% der ostasiatischen Population sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel (*28/*28). Etwa 40% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 50% der hellhäutigen Population und 25% der ostasiatischen Population sind heterozygot für das UGT1A1*28-Allel (*1/*28). In bestimmten Populationen können neben UGT1A1*28 auch noch andere Allele mit verminderter Funktion vorkommen.
• -Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine reproduktions- und entwicklungstoxikologischen Studien durchgeführt. In Toxizitätsstudien zu Irinotecan wurde bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität beobachtet. Fertilitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan ebenfalls nicht durchgeführt. In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen führte die intravenöse Verabreichung von Sacituzumab Govitecan an Tag 1 und Tag 4 bei Dosierungen ≥60 mg/kg (≥6-mal höher als die beim Menschen empfohlene Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht) zu Endometriumatrophie, Gebärmutterblutungen, vermehrter Follikelatresie der Ovarien und Atrophie der Scheidenepithelzellen.
• +Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine reproduktions- und entwicklungstoxikologischen Studien durchgeführt. In Toxizitätsstudien zu Irinotecan wurde bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität beobachtet. Fertilitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan ebenfalls nicht durchgeführt. In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen führte die intravenöse Verabreichung von Sacituzumab Govitecan an Tag 1 und Tag 4 bei Dosierungen ≥60 mg/kg (≥ 6-mal höher als die beim Menschen empfohlene Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht) zu Endometriumatrophie, Gebärmutterblutungen, vermehrter Follikelatresie der Ovarien und Atrophie der Scheidenepithelzellen.
• -Juli 2022
• +April 2023