• -Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• +Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten, die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Fibraten ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Spirig HC mit Fibraten, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Simvastatin Spirig HC 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Myasthenia gravis/okuläre Myasthenie
• +In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Simvastatin Spirig HC sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• +
• -Grapefruit-Saft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruit-Saft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruit-Saft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruit-Saft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
• +Grapefruit-Saft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruit-Saft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruit-Saft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruit-Saft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
• -Die Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten in grossen, placebo-kontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20'536 resp. 4'444 Patienten kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Placebo waren und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten Wirkungen als «selten» klassiert.
• +Die Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten in grossen, placebo-kontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20'536 resp. 4444 Patienten kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Placebo waren und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten Wirkungen als «selten» klassiert.
• -Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Augenerkrankungen
• +Häufigkeit «nicht bekannt»: Okuläre Myasthenie.
• +Häufigkeit «nicht bekannt»: Myasthenia gravis.
• +
• -In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4'444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2'221) oder Placebo (n=2'223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p<0,00001).
• +In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n=2221) oder Placebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p<0,00001).
• -In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Placebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
• +In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Placebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
• -Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1'553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1'477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• +Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• -In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert.
• -Anhand einer i.v. Referenzdosis des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.
• +In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert. Anhand einer i.v. Referenzdosis des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• +Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -August 2021
• +Juni 2023