• -Hautreaktionen Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Sofort aussetzen und einen Spezialisten konsultieren, um die Diagnose zu bestätigen. Wenn nicht SJS/TEN, siehe Grad 3 Hautreaktionen.
• +Hautreaktionen Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern Grad 2 mit Fieber Grad 3 (schwere Hautreaktion) ·Aussetzen bis Grad ≤1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2).
• +Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder bullöse Läsionen Sofort aussetzen und einen Spezialisten konsultieren.
• -Grad 3 (schwere) Hautreaktionen Aussetzen bis Grad ≤1, dann die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Andrere nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Andere nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Hautreaktionen sind erwartete on-target-Ereignisse, da Nectin-4 in der Haut exprimiert wird.
• -Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Diese können auch zu einem späteren Zeitpunkt auftreten.
• -Beginnen Sie mit dem ersten Zyklus und überwachen Sie die Patienten während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen. Bei leichten bis mittelschweren Hautreaktionen ist eine geeignete Behandlung wie topische Kortikosteroide und Antihistaminika in Betracht zu ziehen. Bei schweren Hautreaktionen (Grad 3), Verdacht auf SJS oder TEN, ist Padcev auszusetzen und eine Überweisung zur spezialisierten Versorgung in Betracht zu ziehen. Padcev ist bei bestätigtem SJS oder TEN; Hautreaktionen Grad 4 oder rezidivierenden Hautreaktionen Grad 3 dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hautreaktionen werden mit Enfortumab Vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab Vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten beobachtet werden.
• +Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).
• +Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden schweren Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-Cmax um 28 % und die AUC um 53 % verringern.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-Cmax um 28 % und die AUC um 53 % verringern.
• -Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes ADC, das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Proteasespaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
• +Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes ADC, das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
• -L01XC36
• +L01FX13
• -Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• -Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1,1-Fache der Cmax für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie).
• -Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.
• +Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• +Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1,1-Fache der Cmax für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie). Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.
• -November 2021
• +Februar 2023