• +·in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die RYBREVANT-Infusion ist alle 3 Wochen mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten bzw. alle 2 Wochen mit den in Tabelle 4 angegebenen Infusionsraten intravenös zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRR bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um eine maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRR zu gewährleisten.
• +Die RYBREVANT-Infusion ist alle 3 Wochen mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten bzw. alle 2 Wochen mit den in Tabelle 4 angegebenen Infusionsraten intravenös zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRR bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um eine maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRR zu gewährleisten.
• -Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• +Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• -Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• +Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• -Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• +Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• -Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• +Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)
• -1'750 mg 1'400 mg 1050 mg
• -2'100 mg 1'750 mg 1400 mg
• +1'750 mg 1'400 mg 1'050 mg
• +2'100 mg 1'750 mg 1'400 mg
• -Tabelle 7: Dosisanpassungen von RYBREVANT aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen von RYBREVANT aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) wurden bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten berichtet, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0.1 %) auftrat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) wurden bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten berichtet wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0.1 %) auftrat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3-4 bei 0,2 % der Patienten beobachtet wurden. Patienten bei denen Augensymptome neu auftreten, oder bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3-4 bei 0,2 % der Patienten beobachtet wurden. Patienten, bei denen Augensymptome neu auftreten, oder bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• -Die nachfolgenden Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT bei 1082 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC wider, darunter 380 Patienten, die in der Studie EDI1001 (CHRYSALIS) RYBREVANT als Monotherapie erhielten, 151 Patienten, die in der Studie NSC3001 (PAPILLON) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden,130 Patienten, die in der Studie NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und 421 Patienten, die in der Studie NSC3003 (MARIPOSA) mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Die Patienten erhielten RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• +Die nachfolgenden Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber RYBREVANT bei 1082 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wider, darunter 380 Patienten, die in der Studie EDI1001 (CHRYSALIS) RYBREVANT als Monotherapie erhielten, 151 Patienten, die in der Studie NSC3001 (PAPILLON) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden,130 Patienten, die in der Studie NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und 421 Patienten, die in der Studie NSC3003 (MARIPOSA) mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Die Patienten erhielten RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• +Zuvor unbehandeltes NSCLC
• +Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen
• +NSC3001 (PAPILLON) ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Behandlung von erwachsenen Patienten mit behandlungsnaivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen mit RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed mit einer alleinigen Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed) verglichen wurde.
• +Bei allen 308 Patienten wurden Tumorgewebe- (92,2 %) und/oder Plasmaproben (7,8 %) vor Ort getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutationstatus zu bestimmen. Bei 55,5 % der Patienten wurde der Status mittels Next Generation Sequencing (NGS) und bei 44,5 % der Patienten mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ermittelt.
• +Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• +RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 1'750 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (bei Patienten < 80 kg) bzw. 2'100 mg (bei Patienten ≥80 kg) ab Woche 7, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über maximal 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus und vorherigen Hirnmetastasen. Patienten, die in den Carboplatin- und Pemetrexed-Arm randomisiert wurden und bei denen eine Krankheitsprogression bestätigt wurde, konnten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechseln.
• +Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
• +RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 % KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein größerer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
• +Die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudie NSC3001 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie NSC3001
• + RYBREVANT + Carboplatin + Pemetrexed (N=153) Carboplatin + Pemetrexed (N=155)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS) a
• +Anzahl der Ereignisse (%) 84 (55 %) 132 (85 %)
• +Median, Monate (95 %-KI) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3)
• +HR (95 % KI); p-Wert 0,40 (0,30; 0,53); p < 0,0001
• +Gesamtansprechratea (ORR)
• +ORR, % (95 % KI) 73 % (65 %; 80 %) 47 % (39 %; 56 %)
• +Quotenverhältnis (OR) (95 %-KI); p-Wert 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001
• +Komplettes Ansprechen 3,9 % 0,7 %
• +Partielles Ansprechen 69 % 47 %
• +Ansprechdauer (DOR)a‡
• +Medianb (95 % KI), Monate 10,1 (8,5; 13,9) 5,6 (4,4; 6,9)
• +Patienten mit DOR ≥6 Monate 77 % 44 %
• +Patienten mit DOR ≥12 Monate 45 % 11 %
• +KI = Konfidenzintervall. a Verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung nach RECIST v1,1. b Basierend auf den Ergebnissen der Zwischenanalyse des OS. Die OS-Analyse wurde nicht um die potenziell störenden Auswirkungen des Behandlungswechsels bereinigt (65 Patienten [42 %] im Carboplatin+Pemetrexed-Arm, die auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechselten). ‡ Bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen.
• +
• +
• -NSC3002 (MARIPOSA-2) ist eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen. Der Mutationsstatus wurde durch einen validierten Test zum oder nach dem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Erkrankung durch ein lokales oder zentrales Labor festgestellt. Eingeschlossene Patienten mussten eine Progression während oder nach einer Monotherapie mit Osimertinib vorweisen. In MARIPOSA-2 erhielten Patienten Carboplatin und Pemetrexed (CP, N = 263) oder RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) oder RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC). RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'750 mg (für Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2'100 mg (für Patienten ≥80 kg) ab Woche 7 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über bis zu 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +NSC3002 (MARIPOSA-2) ist eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen. Der Mutationsstatus wurde durch einen validierten Test zum oder nach dem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung durch ein lokales oder zentrales Labor festgestellt. Eingeschlossene Patienten mussten eine Progression während oder nach einer Monotherapie mit Osimertinib vorweisen. In MARIPOSA-2 erhielten Patienten Carboplatin und Pemetrexed (CP, N = 263) oder RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) oder RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC). RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'750 mg (für Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2'100 mg (für Patienten ≥80 kg) ab Woche 7 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über bis zu 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• -Von den 394 Patienten, die in den RYBREVANT-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, war das mediane Alter 62 (Bereich: 31–85) Jahre, wobei 37,8 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 60,4 % waren weiblich, 48,2 % waren Asiaten und 46,4 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). 65,5 % haben nie geraucht, 45,2 % hatten frühere Hirnmetastasen, 0,9% hatten Krebs im Stadium III bei Screening und 99,1 % hatten Krebs im Stadium IV bei Screening.
• +Von den 394 Patienten, die in den RYBREVANT-CP-Arm oder den CP-Arm randomisiert wurden, war das mediane Alter 62 (Bereich: 31–85) Jahre, wobei 37,8 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 60,4 % waren weiblich, 48,2 % waren Asiaten und 46,4 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (39,6 %) oder 1 (60,4 %). 65,5 % haben nie geraucht, 45,2 % hatten frühere Hirnmetastasen, 0,9 % hatten Krebs im Stadium III bei Screening und 99,1 % hatten Krebs im Stadium IV bei Screening.
• -Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen
• -EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labormittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• +Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen
• +EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)
• -Juni 2024
• +Oktober 2024