• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) % der Standarddosierung
• ->80 angegebene Standarddosis (100)
• -80 75
• -60 63
• -50 56
• -<50 Verwendung einer Alternativtherapie
• +Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden, um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):
• +Kreatinin-Clearance (ml/Min.) % der Dosis zur Verabreichung
• +60 100 %
• +30-59 50 %
• +<30 Methotrexat darf nicht angewendet werden
• -Die Lösung zum Einnehmen enthält 2 mg Methotrexat je ml Lösung; die Applikationsspritze ist in ml und nicht in mg skaliert. Es ist darauf zu achten, dass das korrekte Dosiervolumen verordnet wird.
• -Leber
• -Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• -Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.
• -Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• -Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• +Leberfunktionstests
• +Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei Leberfunktionstests, anderen nicht-invasiven Untersuchungen einer Leberfibrose oder einer Leberbiopsie anhaltende oder signifikante Anomalien vorliegen.
• +Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde bei 13-20 % der Patienten berichtet. Eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Bei anhaltend erhöhten Leberenzymen sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch im Betracht gezogen werden.
• +Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweise keine anomalen Leberfunktionswerte voraus. Es gibt Fälle von Zirrhose, bei denen die Transaminasenwerte unauffällig sind. Daher sollten für die Überwachung des Leberzustands nicht-invasive Diagnosemethoden zusätzlich zu den Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden. Eine Leberbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und der Anamnese des Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen Risiken erwogen werden. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören vorangegangener exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erheblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie.
• +Zusätzlich hepatotoxische Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Methotrexat nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Alkoholkonsum sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden.
• +Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes melitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine Leberzirrhose entwickelt hat.
• -Gelegentlich: Hemiparese.
• +Gelegentlich: Hemiparese.
• -Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.
• +Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung, Schmerzen, Muskelschwäche, Parästhenie/Hypoästhenie.
• -Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• +Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
• +Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.
• +Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis
• -Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.
• +Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• +Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödem
• -Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.
• +Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem Highflux Dialysator erreicht.
• -Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3-30 mg/m2 eine terminale Halbwertszeit von 0.7-5.8 h. Kinder im Alter von 1-4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• +Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3-30 mg/m2 eine terminale Halbwertszeit von 0.7-5.8 h. Kinder im Alter von 1-4 Jahren haben niedrigere Plasmasteady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• -1.Vor der Handhabung Einweghandschuhe anziehen.
• -2.Die Flasche schütteln.
• -3.Den Verschluss der Flasche entfernen und den Adapter fest in den Flaschenhals schieben.
• -4.Die Spitze der Applikationsspritze in das Loch des Adapters Stecken.
• -5.Die Flasche auf den Kopf drehen.
• -6.Den Spritzenkolben LANGSAM zurück ziehen, sodass das Arzneimittel aus der Flasche in die Spritze gezogen wird, bis der BREITESTE Teil des weissen Spritzenkolbens auf einer Linie liegt mit der schwarzen Spritzenmarkierung der erforderlichen Dosis. NICHT bis zur schmalen Spitze des Kolbens messen. Wenn sich in der Applikationsspritze Luftblasen befinden, den Vorgang wiederholen, bis keine Luftblasen mehr vorhanden sind.
• -7.Die Flasche wieder richtig herum drehen und die Applikationsspritze vorsichtig von dem Adapter entfernen; dabei die Applikationsspritze am Spritzenkörper und nicht am Kolben festhalten.
• -8.Es muss überprüft werden, ob sich die korrekte Dosis in der Applikationsspritze befindet.
• -9.Es wird sichergestellt, dass der Patient aufrecht sitzt oder steht, bevor das Arzneimittel angewendet wird.
• -10.Die Spitze der Applikationsspritze behutsam in den Mund des Patienten führen und gegen die Wangeninnenseite richten.
• -11.Langsam und behutsam den Kolben herunter drücken, um das Arzneimittel vorsichtig gegen die Wangeninnenseite zu spritzen. Den Kolben NICHT zu fest herunter drücken und das Arzneimittel NICHT gegen den hinteren Teil des Mundes oder den Rachen spritzen, da dies zu Würgen führen kann. Der Kolben sollte vorsichtig wieder in die Ausgangsposition zurückgeschoben werden, bis er einrastet.
• -12.Die Applikationsspritze aus dem Mund des Patienten entfernen.
• -13.Der Patient wird gebeten, das Arzneimittel zu schlucken und etwas Wasser nachzutrinken; es wird sichergestellt, dass kein Arzneimittel im Mund verbleibt.
• -14.Den Verschluss wieder auf die Flasche schrauben; den Adapter dabei in der Flasche lassen. Es wird sichergestellt, dass die Flasche fest verschlossen ist.
• -15.Die Applikationsspritze nach der Anwendung unverzüglich mit frischem, warmem Seifenwasser waschen und gründlich abspülen. Die Applikationsspritze sollte unter Wasser gehalten und der Kolben mehrmals hochgezogen und wieder heruntergedrückt werden, bis alle Spuren des Arzneimittels aus dem Inneren der Applikationsspritze, einschliesslich der Spitze, entfernt sind. Der Kolben und der Spritzenkörper sind anschliessend voneinander zu trennen und jeweils gründlich in dem warmen Seifenwasser zu waschen. Anschliessend sind sie gründlich unter KALTEM Wasser abzuspülen, und überschüssiges Wasser ist abzuschütteln, bevor die Teile mit einem sauberen Papiertuch trockengewischt werden. Kolben und Spritzenkörper sind in einem sauberen, trockenen Behältnis zusammen mit dem Arzneimittel aufzubewahren und vor der nächsten Anwendung wieder zusammenzusetzen. Alle Teile der Applikationsspritze müssen vor Anwendung der nächsten Dosis vollständig trocken sein.
• +1. Vor der Handhabung Einweghandschuhe anziehen.
• +2. Die Flasche schütteln.
• +3. Den Verschluss der Flasche entfernen und den Adapter fest in den Flaschenhals schieben.
• +4. Die Spitze der Applikationsspritze in das Loch des Adapters Stecken.
• +5. Die Flasche auf den Kopf drehen.
• +6. Den Spritzenkolben LANGSAM zurück ziehen, sodass das Arzneimittel aus der Flasche in die Spritze gezogen wird, bis der BREITESTE Teil des weissen Spritzenkolbens auf einer Linie liegt mit der schwarzen Spritzenmarkierung der erforderlichen Dosis. NICHT bis zur schmalen Spitze des Kolbens messen. Wenn sich in der Applikationsspritze Luftblasen befinden, den Vorgang wiederholen, bis keine Luftblasen mehr vorhanden sind.
• +7. Die Flasche wieder richtig herum drehen und die Applikationsspritze vorsichtig von dem Adapter entfernen; dabei die Applikationsspritze am Spritzenkörper und nicht am Kolben festhalten.
• +8. Es muss überprüft werden, ob sich die korrekte Dosis in der Applikationsspritze befindet.
• +9. Es wird sichergestellt, dass der Patient aufrecht sitzt oder steht, bevor das Arzneimittel angewendet wird.
• +10. Die Spitze der Applikationsspritze behutsam in den Mund des Patienten führen und gegen die Wangeninnenseite richten.
• +11. Langsam und behutsam den Kolben herunter drücken, um das Arzneimittel vorsichtig gegen die Wangeninnenseite zu spritzen. Den Kolben NICHT zu fest herunter drücken und das Arzneimittel NICHT gegen den hinteren Teil des Mundes oder den Rachen spritzen, da dies zu Würgen führen kann. Der Kolben sollte vorsichtig wieder in die Ausgangsposition zurückgeschoben werden, bis er einrastet.
• +12. Die Applikationsspritze aus dem Mund des Patienten entfernen.
• +13. Der Patient wird gebeten, das Arzneimittel zu schlucken und etwas Wasser nachzutrinken; es wird sichergestellt, dass kein Arzneimittel im Mund verbleibt.
• +14. Den Verschluss wieder auf die Flasche schrauben; den Adapter dabei in der Flasche lassen. Es wird sichergestellt, dass die Flasche fest verschlossen ist.
• +15. Die Applikationsspritze nach der Anwendung unverzüglich mit frischem, warmem Seifenwasser waschen und gründlich abspülen. Die Applikationsspritze sollte unter Wasser gehalten und der Kolben mehrmals hochgezogen und wieder heruntergedrückt werden, bis alle Spuren des Arzneimittels aus dem Inneren der Applikationsspritze, einschliesslich der Spitze, entfernt sind. Der Kolben und der Spritzenkörper sind anschliessend voneinander zu trennen und jeweils gründlich in dem warmen Seifenwasser zu waschen. Anschliessend sind sie gründlich unter KALTEM Wasser abzuspülen, und überschüssiges Wasser ist abzuschütteln, bevor die Teile mit einem sauberen Papiertuch trockengewischt werden. Kolben und Spritzenkörper sind in einem sauberen, trockenen Behältnis zusammen mit dem Arzneimittel aufzubewahren und vor der nächsten Anwendung wieder zusammenzusetzen. Alle Teile der Applikationsspritze müssen vor Anwendung der nächsten Dosis vollständig trocken sein.
• -August 2022
• +Juni 2023