• -Vor Beginn der Behandlung sollte die linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) der Patienten mittels Echokardiographie bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die LVEF <55% ist, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte die linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) der Patienten mittels Echokardiographie bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die LVEF < 55% ist, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• -Sobald eine individualisierte Erhaltungsdosis erreicht ist, sollten die Patienten alle 12 Wochen beurteilt werden. Wenn die LVEF des Patienten bei einer Untersuchung <50 % ist, sollte die Behandlung für 4 Wochen und bis zur Wiederherstellung der LVEF auf ≥50% unterbrochen werden.
• +Sobald eine individualisierte Erhaltungsdosis erreicht ist, sollten die Patienten alle 12 Wochen beurteilt werden. Wenn die LVEF des Patienten bei einer Untersuchung <50% ist, sollte die Behandlung für 4 Wochen und bis zur Wiederherstellung der LVEF auf ≥50% unterbrochen werden.
• -Es wird empfohlen, dass Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP2C19- oder einem starken CYP3A4-Inhibitor oder mit einem starken CYP2C19- oder einem starken CYP3A4-Induktor behandelt werden, die in Tabelle 1 aufgeführten Schritte befolgen.
• +Folgen Sie den Anleitungen in der Tabelle 1 bei Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP2C19- oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor oder mit einem starken CYP2C19- oder einem starken CYP3A4-Induktor behandelt werden.
• -·Initiierung oder Dosiserhöhung von: ·starkem CYP2C19-Inhibitor ·Verringerung der Mavacamten-Dosis um eine Stufe ·Beurteilung der LVEF nach 4 Wochen und anschliessend Wiederaufnahme der Patientenüberwachung und des Titrationsschemas
• -·Initiierung oder Dosiserhöhung von: ·moderatem oder schwachem CYP2C19-Inhibitor ·starkem CYP3A4-Inhibitor ·Zusätzliche Beurteilung der LVEF in Betracht ziehen ·Anpassung der Mavacamten-Dosis basierend auf der klinischen Beurteilung
• -·Absetzen oder Dosisverringerung von: ·starkem CYP2C19-Inhibitor ·moderatem oder schwachem CYP2C19-Inhibitor ·starkem CYP3A4-Inhibitor ·Zusätzliche Beurteilung nach 4 Wochen in Betracht ziehen ·Anpassung der Mavacamten-Dosis basierend auf der klinischen Beurteilung
• +·Initiierung oder Dosiserhöhung von: ·starkem CYP2C19-Inhibitor ·Verringerung der Mavacamten-Dosis um eine Stufe oder Unterbruch der Behandlung bei einer Dosierung von 2,5 mg ·Beurteilung der LVEF nach 4 Wochen und anschliessend Wiederaufnahme der Patientenüberwachung und des Titrationsschemas
• +·Initiierung oder Dosiserhöhung von: ·moderatem oder schwachem CYP2C19-Inhibitor ·starkem oder moderatem CYP3A4-Inhibitor ·Zusätzliche Beurteilung der LVEF in Betracht ziehen ·Anpassung der Mavacamten-Dosis basierend auf der klinischen Beurteilung
• +·Absetzen oder Dosisverringerung von: ·starkem CYP2C19-Inhibitor ·moderatem oder schwachem CYP2C19-Inhibitor ·starkem oder moderatem CYP3A4-Inhibitor ·Zusätzliche Beurteilung nach 4 Wochen in Betracht ziehen ·Anpassung der Mavacamten-Dosis basierend auf der klinischen Beurteilung
• -Mavacamten verringert die LVEF und kann Herzinsuffizienz durch systolische Dysfunktion auslösen, definiert als symptomatische LVEF <50%. Patienten, die an schweren interkurrenten Erkrankungen wie schweren Infektionen oder Herzrhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern oder anderen unkontrollierten Tachyarrhythmien) leiden, können ein höheres Risiko einer systolischen Dysfunktion haben und Herzinsuffizienz entwickeln (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»). Der klinische Zustand und die LVEF des Patienten soll vor und regelmässig während der Behandlung beurteilt und die Camzyos Dosis entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Brustschmerzen, Müdigkeit, Palpitationen, Ödeme der Beine oder Anstieg des N-terminalen (NT)-Prohormon Typ b natriuretischen Peptids (NTproBNP) können Anzeichen und Symptome systolischer Dysfunktion sein. Die Herzfunktion sollte folglich überprüft werden.
• +Mavacamten verringert LVEF und kann Herzinsuffizienz durch systolische Dysfunktion auslösen, definiert als symptomatische LVEF <50%. Patienten, die an schweren interkurrenten Erkrankungen wie schweren Infektionen oder Herzrhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern oder anderen unkontrollierten Tachyarrhythmien) leiden oder Patienten, die sich einer grösseren Herzoperation unterziehen, können ein höheres Risiko einer systolischen Dysfunktion haben und Herzinsuffizienz entwickeln (siehe «Unerwünschte Nebenwirkungen»). Der klinische Zustand und die LVEF des Patienten soll vor und regelmässig während der Behandlung beurteilt und die Camzyos Dosis entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Brustschmerzen, Müdigkeit, Palpitationen, Ödeme der Beine oder Anstieg des N-terminalen Hormon Typ B natriuretischen Peptids (NTproBNP) können Anzeichen und Symptome systolischer Dysfunktion sein. Die Herzfunktion sollte folglich überprüft werden.
• -·Die Initiierung oder Erhöhung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken CYP3A4-Inhibitors kann das Risiko einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion erhöhen.
• -·Das Absetzen oder die Verringerung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken CYP3A4-Inhibitors kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf Mavacamten führen.
• +·Die Initiierung oder Erhöhung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken oder eines moderaten CYP3A4-Inhibitors kann das Risiko einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion erhöhen.
• +·Das Absetzen oder die Verringerung der Dosis eines CYP2C19-Inhibitors oder eines starken oder eines moderaten CYP3A4-Inhibitors kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf Mavacamten führen.
• -Vor und während der Behandlung sollte das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen anderer zusammen mit Mavacamten zu verabreichenden Arzneimittel, einschliesslich nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel (z.B. Omeprazol, schwacher CYP2C19 Inhibitor), beachtet werden. Eine Dosisanpassung von Mavacamten und/oder eine engmaschige Überwachung kann bei Patienten erforderlich sein, die eine Behandlung mit einem CYP2C19-Inhibitor oder einem starken CYP3A4-Inhibitor oder starken Induktoren von CYP2C19 oder CYP3A4 beginnen oder beenden oder die Dosis ändern (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine intermittierende Gabe dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Vor und während der Behandlung sollte das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen anderer zusammen mit Mavacamten zu verabreichenden Arzneimittel, einschliesslich nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel (z.B. Omeprazol, schwacher CYP2C19 Inhibitor), beachtet werden. Eine Dosisanpassung von Mavacamten und/oder eine engmaschige Überwachung kann bei Patienten erforderlich sein, die eine Behandlung mit einem CYP2C19-Inhibitor oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor oder starken Induktoren von CYP2C19 oder CYP3A4 beginnen oder beenden oder die Dosis ändern (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine intermittierende Gabe dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Auf Grundlage von tierexperimentellen Studien kann Mavacamten bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofötale Schäden auslösen (siehe «Präklinische Daten»). Camzyos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und bis mindestens 4 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Auf Grundlage von tierexperimentellen Studien kann Mavacamten bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofötale Schäden auslösen (siehe «Präklinische Daten»). Camzyos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Behandlung mit Mavacamten und bis mindestens 4 Monate nach Abbruch der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Mavacamten wird hauptsächlich durch CYP 2C19 und in geringerem Mass durch CYP 3A4 metabolisiert. Jegliche CYP 2C19-Inhibitor/Induktoren oder starke CYP 3A4-Inhibitor/Induktoren können daher den Abbau von Mavacamten beeinflussen und die Mavacamten-Plasmakonzentration erhöhen/erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 2C19- und CYP 3A4-Inhibitor
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem schwachen CYP 2C19-Inhibitor (Omeprazol) führte zu einem 1,48-fachen (KI 90%: 1,16; 1,88) Anstieg der AUCinf von Mavacamten ohne Auswirkung auf die Cmax (geometric mean ratio (GMR) 0,99 (KI 90%: 0,75; 1,30)).
• +Mavacamten wird hauptsächlich durch CYP2C19 und in geringerem Mass durch CYP3A4 metabolisiert. Jegliche CYP2C19-Inhibitor/Induktoren oder starke CYP3A4-Inhibitor/Induktoren können daher den Abbau von Mavacamten beeinflussen und die Mavacamten-Plasmakonzentration erhöhen/erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem schwachen CYP2C19-Inhibitor (Omeprazol) führte zu einem 1,48-fachen (KI 90%: 1,16; 1,88) Anstieg der AUCinf von Mavacamten ohne Auswirkung auf die Cmax (geometric mean ratio (GMR) 0,99 (KI 90%: 0,75; 1,30)).
• -Bei Initiierung, Absetzen oder Dosisanpassung einer gleichzeitigen Anwendung mit einem moderaten oder einem schwachen CYP 2C19-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Omeprazol, Esomeprazol, Voriconazol) oder einem starken CYP 3A4-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Grapefruitsaft), sollten eine Mavacamten Dosisanpassung und/oder vermehrte klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem moderaten CYP 3A4-Inhibitor (Verapamil) führte zu einem Anstieg der AUCinf und Cmax von Mavacamten um das 1,16- (KI 90%: 0,844; 1,58) bzw. das 1,52-fache (KI 90%: 1,16; 1,99). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch signifikant betrachtet.
• -Die intermittierende Verabreichung eines CYP 2C19-Inhibitors (wie z.B. Omeprazol) oder starken CYP 3A4-Inhibitorswird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 2C19- und CYP 3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem CYP 2C19- oder einem starken CYP 3A4-Induktor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Enzalutamid, Apalutamid, Phenytoin, Mitotan, Dabrafenib, Carbamazepin, Johanniskraut) kann zu einer Abnahme der Mavacamten-Plasmakonzentration führen. Bei Absetzen oder einer Dosisreduktion der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP2C19- oder starken CYP3A4-Induktor, werden zusätzliche klinische Kontrollen empfohlen Bei Initiierung oder Dosiserhöhung eines starken Induktors, sollte eine Dosisanpassung mit Mavacamten und/oder klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die intermittierende Verabreichung von starken CYP 2C19 -Induktoren oder starken CYP 3A4- Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Initiierung, Absetzen oder Dosisanpassung einer gleichzeitigen Anwendung mit einem moderaten oder einem schwachen CYP2C19-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Omeprazol, Esomeprazol, Voriconazol) oder einem starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Grapefruitsaft, Diltiazem, Verapamil), sollten eine Mavacamten Dosisanpassung und/oder vermehrte klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Verapamil) führte zu einem Anstieg der AUCinf und Cmax von Mavacamten um das 1,16- (KI 90%: 0,844; 1,58) bzw. das 1,52-fache (KI 90%: 1,16; 1,99)..
• +Die intermittierende Verabreichung eines CYP2C19-Inhibitors (wie z.B. Omeprazol oder Esomeprazol) oder starken CYP3A4-Inhibitors wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +CYP2C19- und CYP3A4-Induktoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Mavacamten mit einem CYP2C19- oder einem starken CYP 3A4-Induktor (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Enzalutamid, Apalutamid, Phenytoin, Mitotan, Dabrafenib, Carbamazepin, Johanniskraut) kann zu einer Abnahme der Mavacamten-Plasmakonzentration führen. Bei Absetzen oder einer Dosisreduktion der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP2C19- oder starken CYP3A4-Induktor, wird eine Beurteilung der LVEF nach 4 Wochen und anschliessende Wiederaufnahme der Patientenüberwachung und des Titrationsschemas empfohlen. Bei Initiierung oder Dosiserhöhung eines starken Induktors, sollte eine Dosisanpassung mit Mavacamten und/oder klinische Kontrollen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die intermittierende Verabreichung von starken CYP2C19 -Induktoren oder starken CYP3A4- Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 3A4-Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer 16-tägigen Behandlung mit Mavacamten führte zu einer Verringerung der Midazolam-Plasmakonzentration (AUCinf GMR 0,87 (KI 90%: 0,68; 1,10) und Cmax GMR 0,93; (KI 90%: 0,77; 1,13)). Diese Änderung wurde nicht als klinisch signifikant betrachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer 17-tägigen Behandlung mit Mavacamten verringerte nicht die Exposition gegenüber Ethinylestradiol (AUCinf GMR 1,20 (KI 90%: 1,08; 1,33) und Cmax GMR 1,05 (KI 90%: 0,945; 1,16)) und Norethindron (AUCinf GMR 1,12 (KI 90%: 1,01; 1,24) und Cmax GMR 1,14 (KI 90%: 0,979; 1,33)), die Bestandteile typischer oraler Verhütungsmittel und Substrate für CYP 3A4 sind.
• +CYP3A4-Substrate
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer 16-tägigen Behandlung mit Mavacamten führte zu einer Verringerung der Midazolam-Plasmakonzentration (AUCinf GMR 0,87 (KI 90%: 0,68; 1,10) und Cmax GMR 0,93; (KI 90%: 0,77; 1,13)). Diese Änderung wurde nicht als klinisch signifikant betrachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer 17-tägigen Behandlung mit Mavacamten verringerte nicht die Exposition gegenüber Ethinylestradiol (AUCinf GMR 1,20 (KI 90%: 1,08; 1,33) und Cmax GMR 1,05 (KI 90%: 0,945; 1,16)) und Norethindron (AUCinf GMR 1,12 (KI 90%: 1,01; 1,24) und Cmax GMR 1,14 (KI 90%: 0,979; 1,33)), die Bestandteile typischer oraler Verhütungsmittel und Substrate für CYP3A4 sind.
• -Auf Grundlage von in vitro Daten ist Mavacamten kein Inhibitor von CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Auf Grundlage von in vitro Daten ist Mavacamten kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens 4 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftsstatus vor der Behandlung überprüft und während der Behandlung berücksichtigt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mavacamten und bis mindestens 4 Monate nach Abbruch der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftsstatus vor der Behandlung überprüft und während der Behandlung berücksichtigt werden.
• -Falls erforderlich, besteht die Behandlung einer Überdosierung mit Mavacamten aus dem Absetzen von Mavacamten sowie aus medizinisch unterstützenden Massnahmen zur Aufrechterhaltung des hämodynamischen Status (z.B. Einleitung einer inotropen Unterstützung mit adrenergen Substanzen), einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalparameter und der LVEF sowie des Managements des klinischen Status des Patienten. Die frühzeitige Gabe von Aktivkohle kann bei einer Überdosierung von Mavacamten in Betracht gezogen werden, um die Absorption zu verringern. Diese Empfehlung basiert auf der Standardbehandlung einer Arzneimittelüberdosierung, da die Verwendung von Aktivkohle zur Verringerung der Absorption von Mavacamten nicht speziell untersucht wurde.
• +Falls erforderlich, besteht die Behandlung einer Überdosierung mit Mavacamten aus dem Absetzen von Mavacamten sowie aus medizinisch unterstützenden Massnahmen zur Aufrechterhaltung des hämodynamischen Status (z.B. Einleitung einer inotropen Unterstützung mit adrenergen Substanzen), einschliesslich einer engmaschigen Überwachung der Vitalparameter und der LVEF sowie des Managements des klinischen Status des Patienten.
• +Die frühzeitige Gabe von Aktivkohle kann bei einer Überdosierung von Mavacamten in Betracht gezogen werden, um die Absorption zu verringern. Diese Empfehlung basiert auf der Standardbehandlung einer Arzneimittelüberdosierung, da die Verwendung von Aktivkohle zur Verringerung der Absorption von Mavacamten nicht speziell untersucht wurde.
• -Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, parallelarmigen, multizentrischen, internationalen, Phase 3 Studie (EXPLORER-HCM) untersucht, an der 251 erwachsene Patienten mit symptomatischer oHCM der NYHA-Klassen II und III, LVEF ≥55 % und LVOT-Spitzengradient ≥ 50 mmHg in Ruhe oder bei Provokation teilnahmen., Der grössere Anteil der Patienten erhielt eine HCM-Hintergrundbehandlung. Dies waren insgesamt 96% im Mavacamten-Arm (Betablocker 76%, Kalziumkanalblocker 20%) und 87% im Placebo-Arm (Betablocker 74%, Kalziumkanalblocker 13%).
• +Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, parallelarmigen, multizentrischen, internationalen, Phase 3 Studie (EXPLORER-HCM) untersucht, an der 251 erwachsene Patienten mit symptomatischer oHCM der NYHA-Klassen II und III, LVEF ≥55% und LVOT-Spitzengradient ≥50 mmHg in Ruhe oder bei Provokation teilnahmen. Der grössere Anteil der Patienten erhielt eine HCM-Hintergrundbehandlung. Dies waren insgesamt 96% im Mavacamten-Arm (Betablocker 76%, Kalziumkanalblocker 20%) und 87% im Placebo-Arm (Betablocker 74%, Kalziumkanalblocker 13%).
• -Innerhalb des Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg erhielten insgesamt 81% (100/123) der Patienten am Ende des Behandlungszeitraums eine Dosis von entweder 5 mg oder 10 mg, wobei 49% (60/123) die Dosis von 5 mg erhielten. Während der Studie hatten 3 Patienten unter Mavacamten vor der Untersuchung in Woche 30 eine LVEF <50% und unterbrachen vorübergehend ihre Einnahme; 2 Patienten nahmen die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder auf und bei einem Patienten wurde die Dosis von 10 mg auf 5 mg verringert.
• +Innerhalb des Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg erhielten insgesamt 81% (100/123) der Patienten am Ende des Behandlungszeitraums eine Dosis von entweder 5 mg oder 10 mg, wobei 49% (60/123) die Dosis von 5 mg erhielten. Während der Studie hatten 3 Patienten unter Mavacamten vor der Untersuchung in Woche 30 eine LVEF < 50% und unterbrachen vorübergehend ihre Einnahme; 2 Patienten nahmen die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder auf und bei einem Patienten wurde die Dosis von 10 mg auf 5 mg verringert.
• -Patienten mit einer Veränderung des pVO2 ≥ 1,5 ml/kg/min im Vergleich mit dem Ausgangswert und einer Verbesserung der NYHA-Klasse ≥ 1 in Woche 30, n (%) 41 (33%) 18 (14%)
• +Patienten mit einer Veränderung des pVO2 ≥1,5 ml/kg/min im Vergleich mit dem Ausgangswert und einer Verbesserung der NYHA-Klasse ≥1 in Woche 30, n (%) 41 (33%) 18 (14%)
• -Patienten mit einer Veränderung des pVO2 ≥ 3,0 ml/kg/min gegenüber dem Ausgangswert und keiner Verschlechterung der NYHA-Klasse in Woche 30, n (%) 29 (24%) 14 (11%)
• +Patienten mit einer Veränderung des pVO2 ≥3,0 ml/kg/min gegenüber dem Ausgangswert und keiner Verschlechterung der NYHA-Klasse in Woche 30, n (%) 29 (24%) 14 (11%)
• -Mavacamten wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch CYP 2C19 (74%), CYP 3A4 (18%) und CYP 2C9 (7,6%). Verschiedene Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Die Exposition des Hauptmetaboliten MYK-1078 im menschlichen Plasma betrug weniger als 4% der Exposition von Mavacamten. Andere weniger relevante Metaboliten hatten Expositionen von weniger als 3% der Exposition von Mavacamten. MYK-1078 hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Mavacamten. Aufgrund der geringen Mengen im Plasma hätte dieser Mavacamten-Metabolit jedoch nur minimale bis gar keine Auswirkung auf die Gesamtaktivität von Mavacamten.
• +Mavacamten wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) und CYP2C9 (7,6%). Verschiedene Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Die Exposition des Hauptmetaboliten MYK-1078 im menschlichen Plasma betrug weniger als 4% der Exposition von Mavacamten. Andere weniger relevante Metaboliten hatten Expositionen von weniger als 3% der Exposition von Mavacamten. MYK-1078 hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Mavacamten. Aufgrund der geringen Mengen im Plasma hätte dieser Mavacamten-Metabolit jedoch nur minimale bis gar keine Auswirkung auf die Gesamtaktivität von Mavacamten.
• -Mavacamten wird aus dem Plasma hauptsächlich durch Verstoffwechselung durch Cytochrom-P450-Enzyme beseitigt. Die Halbwertszeit beträgt bei CYP 2C19-NM (NM = normale Metabolisierer) 6-9 Tage. Eine Arzneimittelakkumulierung tritt ein mit einem Akkumulationsverhältnis von ca. 2fach für Cmax und ca. 7fach für AUC. Steady State liegt das Peakto-Trough-Plasmakonzentrationsverhältnis bei täglich einmaliger Gabe bei ca. 1,5. Die interindividuelle pharmakokinetische (PK) Variabilität weist für Cmax und AUC einen Variationskoeffizienten von ca. 30 bis 50% auf.
• +Mavacamten wird aus dem Plasma hauptsächlich durch Verstoffwechselung durch Cytochrom-P450-Enzyme beseitigt. Die Halbwertszeit beträgt bei CYP2C19-NM (NM = normale Metabolisierer) 6-9 Tage. Eine Arzneimittelakkumulierung tritt ein mit einem Akkumulationsverhältnis von ca. 2fach für Cmax und ca. 7fach für AUC. Steady State liegt das Peakto-Trough-Plasmakonzentrationsverhältnis bei täglich einmaliger Gabe bei ca. 1,5. Die interindividuelle pharmakokinetische (PK) Variabilität weist für Cmax und AUC einen Variationskoeffizienten von ca. 30 bis 50% auf.
• -CYP 2C19-PM:
• -Nach einer Einzeldosis von 15 mg Mavacamten stiegen Cmax und AUCinf bei CYP 2C19-PM (PM = schwache Metabolisierer) im Vergleich zu NM auf das 1,47-fache bzw. auf das 3,41-fache an. Die mittlere Halbwertszeit verlängert sich bei CYP 2C19 PM im Vergleich zu NM (23 Tage vs. 6-9 Tage). Die Inzidenz von CYP 2C19 PM reicht von etwa 2% in kaukasischen bis zu 18% in asiatischen Populationen.
• +CYP2C19-PM:
• +Nach einer Einzeldosis von 15 mg Mavacamten stiegen Cmax und AUCinf bei CYP2C19-PM (PM = schwache Metabolisierer) im Vergleich zu NM auf das 1,47-fache bzw. auf das 3,41-fache an. Die mittlere Halbwertszeit verlängert sich bei CYP2C19 PM im Vergleich zu NM (23 Tage vs. 6-9 Tage). Die Inzidenz von CYP2C19 PM reicht von etwa 2% in kaukasischen bis zu 18% in asiatischen Populationen.
• -Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Mavacamten wurde an Ratten und Hunden bei einer Dosierung von bis zu 6 bzw. 9 Monaten untersucht. Die festgestellten Toxizitäten, einschliesslich echokardiographischer Befunde einer verminderten systolischen Leistung und kardialen Dilatation, Tod durch Herzversagen und bei Ratten ein erhöhtes Herzgewicht, wahrscheinlich sekundär zu einer kardialen Hypertrophie in Reaktion auf verminderte Kontraktilität, entsprachen dem Wirkmechanismus und der primären pharmakologischen Aktivität von Mavacamten. Weitere Befunde umfassten kardiale ossäre Metaplasie bei Ratten und QTc-Verlängerung bei Hunden. Die Plasmaexpositionen (AUC) beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei Ratten bzw. Hunden sind niedriger als die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• +Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Mavacamten wurde an Ratten und Hunden bei einer Dosierung von bis zu 6 bzw. 9 Monaten untersucht. Die festgestellten Toxizitäten, einschliesslich echokardiographischer Befunde einer verminderten systolischen Leistung und kardialen Dilatation, Tod durch Herzversagen und bei Ratten ein erhöhtes Herzgewicht, wahrscheinlich sekundär zu einer kardialen Hypertrophie in Reaktion auf verminderte Kontraktilität, entsprachen dem Wirkmechanismus und der primären pharmakologischen Aktivität von Mavacamten. Weitere Befunde umfassten kardiale Knochenmetaplasie bei Ratten und QTc-Verlängerung bei Hunden. Die Plasmaexpositionen (AUC) beim NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei Ratten bzw. Hunden sind niedriger als die beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -In einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen und einer 2-Jahres-Studie mit Ratten ergaben sich bei den höchsten getesteten Mavacamten-Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität. Die Exposition (AUC) bei Mäusen war bis zu 3-fach höher als die MRHD, während die Exposition (AUC) bei Ratten bis zu 0,2-fach höher als die MRHD war.
• +In einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen und einer 2-Jahres-Studie mit Ratten ergaben sich bei den höchsten getesteten Mavacamten-Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität.
• +Die Exposition (AUC) bei Mäusen war bis zu 3-fach höher als die MRHD, während die Exposition (AUC) bei Ratten dem bis zu 0,2-fachen verglichen mit der MRHD entsprach.
• -September 2022
• +Dezember 2023