• -Zenon 10 mg/10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 210.9 mg Lactosum), Cellulosum microcrystallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum. Jede Tablette enthält 1.98 mg Natrium.
• -Zenon 20 mg/10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 268.9 mg Lactosum), Cellulosum microcrystallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Flavum). Jede Tablette enthält höchstens 2.24 mg Natrium.
• -Zenon 40 mg/10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 384.8 mg Lactosum), Cellulosum microcrystallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Rubrum). Jede Tablette enthält 2.77 mg Natrium.
• +Zenon 10 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 210,9 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum. Jede Tablette enthält 1,98 mg Natrium.
• +Zenon 20 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 268,9 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Flavum). Jede Tablette enthält höchstens 2,24 mg Natrium.
• +Zenon 40 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 384,8 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Rubrum). Jede Tablette enthält 2,77 mg Natrium.
• -Zenon ist eine Fixkombination als Substitutionstherapie, zusätzlich zu einer Diät, zur Behandlung der primären (heterozygoten familiären und nicht familiären) Hypercholesterinämie oder der homozygoten familiären Hypercholesterinämie bei erwachsenen Patienten indiziert, die mit den Einzelwirkstoffen Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.
• +Zenon ist eine Fixkombination, die als Substitutionstherapie, zusätzlich zu einer Diät, zur Behandlung der primären (heterozygoten familiären oder nicht familiären) Hypercholesterinämie oder der homozygoten familiären Hypercholesterinämie bei erwachsenen Patienten indiziert ist, die mit der gleichzeitigen Verabreichung der Einzelwirkstoffe Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.
• -Zenon ist als Substitutionstherapie zur Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom (ACS) in der Anamnese indiziert, die mit den Einzelwirkstoffen Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.
• +Zenon ist eine Fixkombination, die als Substitutionstherapie zur Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom (ACS) in der Anamnese indiziert ist, die mit der gleichzeitigen Verabreichung der Einzelwirkstoffe Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.
• -Zenon eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollten nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Nach Bestimmung der geeigneten Dosierungen ist eine Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke möglich.
• +Zenon eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollten nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Vor der Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke ist eine Bestimmung der geeigneten Dosierungen erforderlich.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Zenon nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Zenon ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberfunktionsstörung wird die Behandlung mit Zenon nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Zenon ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg/10 mg ist bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die Anwendung von Zenon bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg / 10 mg ist bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz kontraindiziert. Die Anwendung von Zenon bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Nach Bestimmung der geeigneten Dosierungen ist eine Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke möglich.
• +Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Vor der Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke ist eine Bestimmung der geeigneten Dosierungen erforderlich.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg/10 mg Filmtabletten sind bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg / 10 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Exposition beobachtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Herkunft ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg/10 mg Filmtabletten sind bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin beobachtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Herkunft ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg / 10 mg Filmtabletten sind bei Patienten mit asiatischer Herkunft kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es sind bestimmte Arten von genetischen Polymorphismen bekannt, die zu einer erhöhten Exposition von Rosuvastatin führen können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die bekanntermassen solche Arten von Polymorphismen haben, wird eine geringere Zenon-Tagesdosis empfohlen.
• +Bestimmte Arten von genetischen Polymorphismen führen bekanntermassen zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rosuvastatin (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die solche Arten von Polymorphismen haben, wird eine geringere Zenon-Tagesdosis empfohlen.
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff / die Wirkstoffe oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Dosis 40 mg/10 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:
• -·mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min),
• +Die Dosis 40 mg / 10 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:
• +·mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 60 ml/min),
• -·Alkoholmissbrauch,
• +·übermässiger Konsum von Alkohol,
• -(siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik».
• -Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei Rosuvastatin die nach der Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.
• -Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.
• -Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatin-Phosphokinase-(CPK-)Werte sollten Zenon und andere Wirkstoffe, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen und die der Patient gleichzeitig einnimmt, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Zenon eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kreatin-Kinase-Bestimmung
• -Die Konzentration der Kreatin-Kinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
• +Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen > 20 mg Rosuvastatin. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei Rosuvastatin die nach der Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.
• +Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Wirkstoffen berichtet, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.
• +Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Werte sollten Zenon und andere Wirkstoffe, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen und die der Patient gleichzeitig einnimmt, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Zenon eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Kreatinkinase-Bestimmung
• +Die Konzentration der Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
• -·Nierenfunktionsstörungen;
• +·Niereninsuffizienz;
• -·Alkoholmissbrauch;
• +·Alkoholismus;
• -·Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Interkationen», und «Pharmakokinetik»);
• +·Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», und «Pharmakokinetik»);
• -Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
• +Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung durchgeführt werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
• -Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Rosuvastatin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatin-Kinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbestehen.
• -In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zusammen mit einem weiteren Arzneimittel behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten (einschliesslich Gemfibrozil), Ciclosporin, Nikotinsäure, Azol-Antimykotika, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten.
• +Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Rosuvastatin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbestehen.
• +In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zusammen mit einem weiteren Arzneimittel behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Azol-Antimykotika, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten.
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Zenon für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Lebererkrankung und Alkohol
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird Zenon für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Lebererkrankung und Alkoholkonsum
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenerkrankung berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
• +Interstitielle Pneumonitis
• +Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Pneumonitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Das klinische Bild kann dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Pneumonitis entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
• +Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen
• +Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen, einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter Rosuvastatin berichtet. Bei der Verschreibung müssen die Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und anschliessend sorgfältig überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Reaktionen hindeuten (Hautausschläge, Schleimhautläsionen oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion der Haut), muss die Behandlung mit Zenon sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls es beim Patienten unter der Anwendung von Zenon zu einer schweren Reaktion wie SJS oder DRESS gekommen ist, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Zenon unter keinen Umständen wieder aufgenommen werden.
• -Eine erhöhte systemische Exposition von Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Zenon bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration, wenn die Rosuvastatin-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin-Dosis wird angepasst (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Wenn die Rosuvastatin-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten, sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Zenon bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin-Dosis wird angepasst (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsäure-Dosis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z.B. bei der Behandlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung von Zenon und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung erwogen werden.
• +Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsäure-Dosis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z.B. bei der Behandlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Zenon und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung erwogen werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Kombinationen, die kontraindiziert sind
• +Kombinationen, die kontraindiziert sind:
• -In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach grössere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie über die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten mit Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt.
• -Nicht empfohlene Kombinationen
• +In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatininclearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach grössere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie über die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten mit Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt.
• +Nicht empfohlene Kombinationen:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache).
• -Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Gallenblase, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. der Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin sorgfältig geprüft wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
• +Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. der Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin sorgfältig geprüft wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
• -Das Myopathie-Risiko, einschliesslich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige systemische Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.
• +Das Myopathie-Risiko, einschliesslich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.
• -Andere Interaktionen
• +Andere Interaktionen:
• +Ticagrelor
• +Ticagrelor kann zu Niereninsuffizienz führen und die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinträchtigen, wodurch sich das Risiko für eine Akkumulation von Rosuvastatin erhöht. Der genaue Mechanismus ist zwar nicht bekannt, aber in einigen Fällen führt die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin zu einer reduzierten Nierenfunktion, einem Anstieg der CPK-Werte sowie einer Rhabdomyolyse.
• +Clopidogrel
• +Die Einnahme von Clopidogrel erhöht die Exposition gegenüber Rosuvastatin nachweislich um das 2-Fache (AUC) und 1,3-Fache (Cmax) nach Verabreichung einer Dosis von 300 mg Clopidogrel und um das 1,4-Fache (AUC) ohne Auswirkung auf die Cmax nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 75 mg Clopidogrel.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Orale Kontrazeptiva / Hormonersatztherapie (HRT)
• -Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol- bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Frauen, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.
• +Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol- bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten zu Frauen, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.
• -In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450, die das Arzneimittel metabolisieren, nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
• +In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochroms P450, die das Arzneimittel metabolisieren, nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
• -In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der «International Normalized Ratio» (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Kontrazeptiva / Hormonersatztherapie (HRT)
• +In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der «International Normalized Ratio» (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
• -Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin bei Patienten mit einer Hypercholesterinämie (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einer Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen
• -Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind, die Rosuvastatin-Exposition zu erhöhen, sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte so angepasst werden, dass die erwartete Exposition von Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin (wenn Rosuvastatin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z.B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine
• +Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen:
• +Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind, die Rosuvastatin-Exposition zu erhöhen, sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte so angepasst werden, dass die erwartete Exposition gegenüber Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin (wenn Rosuvastatin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z.B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine
• -Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax in absteigender Reihenfolge) auf Basis veröffentlichter klinischer Studien
• +Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach Veränderung in absteigender Reihenfolge) auf Basis veröffentlichter klinischer Studien
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39-fach ↑ 18,88-fach ↑
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39-fach ↑ 18,88-fach ↑
• -Ombitasvir 25 mg / Paritaprevir 150 mg / Ritonavir 100 mg 1x tägl./ Dasabuvir 400 mg 2x tägl., 14 Tagen 5 mg, Einzeldosis 2,59-fach ↑ 7,13-fach ↑
• -Grazoprevir 200 mg / Elbasvir 50 mg 1x tägl. 10 mg, Einzeldosis 2,26-fach ↑ 5,49-fach ↑
• +Ombitasvir 25 mg / Paritaprevir 150 mg / Ritonavir 100 mg 1x tägl./ Dasabuvir 400 mg 2x tägl., 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 2,59-fach ↑ 7,13-fach ↑
• +Grazoprevir 200 mg / Elbasvir 50 mg 1x tägl., 11 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,26-fach ↑ 5,49-fach ↑
• +Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg 1x tägl., 7 Tage 40 mg, 1x tägl. 2-fach ↑ 1,4-fach ↑ 1,3-fach ↑ 1,05-fach ↑
• +
• -Erythromycin 500 mg 4x tägl., 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 28% ↓ 31% ↓
• -Baicalin 50 mg 3x tägl., 14 Tage 20 mg, Einzeldosis 47% ↓ 19% ↓
• +Erythromycin 500 mg 4x tägl., 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 20 % ↓ 31 % ↓
• +Baicalin 50 mg 3x tägl., 14 Tage 20 mg, Einzeldosis 47 % ↓ 19 % ↓
• -*Daten mit Angabe von x-facher Veränderung stellen das einfache Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veränderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.
• +* Daten mit Angabe von x-facher Veränderung stellen das einfache Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veränderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.
• -**Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhältnisse.
• +** Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhältnisse.
• -Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC-Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg 3x tägl., 7 Tage; Fluconazol 200 mg 1x tägl., 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg // Ritonavir 100 mg 2x tägl., 8 Tage; Ketoconazol 200 mg 2x tägl., 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg 3x tägl., 5 Tage.
• +Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf die AUC von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg 3x tägl., 7 Tage; Fluconazol 200 mg 1x tägl., 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg // Ritonavir 100 mg 2x tägl., 8 Tage; Ketoconazol 200 mg 2x tägl., 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg 3x tägl., 5 Tage.
• -In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2'396 Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11'308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt.
• +In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2396
• +Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11'308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt.
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Nicht bekannt Überempfindlichkeit (einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem)5
• +Nicht bekannt Überempfindlichkeit (einschliesslich Ausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem)5
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen4, Schwindel2
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen2, 4, Schwindel2
• -Nicht bekannt Periphere Neuropathie2, Schlafstörungen (einschliesslich Insomnie und Albträume)2, Schwindel5, Parästhesie5
• +Nicht bekannt Periphere Neuropathie2, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume)2, Schwindel5, Parästhesie5
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich Husten3
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Husten3
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Pruritus2, 4, Hautausschlag2, 4, Urtikaria2, 4
• -Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom2, Erythema multiforme5
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Gelegentlich Pruritus2, 4, Ausschlag2, 4, Urtikaria2, 4
• +Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom2, Erythema multiforme5, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)2
• -Gelegentlich Erhöhungen von ALT und/oder AST3, CPK-Erhöhungen im Blut3, Erhöhung der Gamma- Glutamyltransferase3, anomale Leberfunktionswerte3
• +Gelegentlich Erhöhungen von ALT und/oder AST3, CPK-Erhöhungen im Blut3, Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase3, anomale Leberfunktionswerte3
• -1 Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzuckerwert ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie) – für Rosuvastatin.
• -2 Profil der unerwünschten Wirkungen von Rosuvastatin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und Erfahrungswerten nach Markteinführung.
• -3 Ezetimib als Monotherapie. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2'396) häufiger als unter Placebo (n = 1'159) beobachtet.
• -4 Ezetimib zusammen mit einem Statin. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem Statin (n = 11'308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9'361) beobachtet.
• +1 Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzuckerwert ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie) – für Rosuvastatin.
• +2 Profil der unerwünschten Wirkungen von Rosuvastatin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und umfangreichen Erfahrungswerten nach Markteinführung.
• +3 Ezetimib als Monotherapie. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2396) häufiger als unter Placebo (n = 1159) beobachtet.
• +4 Ezetimib zusammen mit einem Statin. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem Statin (n = 11'308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9361) beobachtet.
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen oft dosisabhängig.
• +Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels tendenziell dosisabhängig.
• -Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten gesehen und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
• -Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.
• +Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet, und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Ein geringfügig erhöhter Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf +) wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
• +Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet, und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit des Auftretens gering ist.
• -·Störung der Sexualfunktion.
• -·In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Sexuelle Funktionsstörung.
• +·In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Pneumonitis (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ das Zehnfache des oberen Normwertes) bei 4 von 1'674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Es gab kein erhöhtes Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse in Verbindung mit Ezetimib gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe (Placebo oder Statin allein) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (> das Zehnfache des oberen Normwertes) bei 4 von 1674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Es gab kein erhöhtes Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse in Verbindung mit Ezetimib gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe (Placebo oder Statin allein) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ezetimib: In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet.
• -Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
• -In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ das Zehnfache des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
• +Ezetimib: In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet.Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
• +In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
• -In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5'000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3'000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Cholesterin im Plasma stammt aus intestinaler Resorption und endogener Synthese. Zenon enthält Ezetimib und Rosuvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Zenon senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (ApoB), Triglyceriden, Nicht-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) und erhöht den HDL-Cholesterinwert (HDL-C) durch duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• +Cholesterin im Plasma stammt aus intestinaler Resorption und endogener Synthese. Zenon enthält Ezetimib und Rosuvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Zenon senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyzeriden, Nicht-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) und erhöht den HDL-Cholesterinwert (HDL-C) durch duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• -Ezetimib hemmt selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, und seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytostanole). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1-(NPC1L1-)Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
• +Ezetimib hemmt die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, und seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytostanole). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1-(NPC1L1-)Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zum Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zum Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Ausserdem senkt es die Plasmawerte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den Wert von ApoA-I (siehe Tabelle 2). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und Nicht-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.
• +Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Ausserdem senkt es die Plasmawerte von Apo B, Nicht-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den Wert von ApoA-I (siehe Tabelle 2). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und Nicht-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.
• -In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden, und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• +In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden, und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie.
• -Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statintherapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr randomisierte Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Placebo). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statintherapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um 0 %.
• -In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1'719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyceriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6–4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo.
• +Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statintherapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr randomisierte Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Placebo). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statintherapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um 0 %.
• +In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.
• -Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyceridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie ethnische Herkunft, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.
• +Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyzeridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie ethnische Herkunft, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.
• -In einer gross angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele wurden erreicht. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).
• +In einer gross angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).
• -Die Studienpopulation umfasste 440 Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit mit einem höheren LDL-Cholesterinspiegel als die Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dl für Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko ohne atherosklerotische Gefässerkrankung oder < 70 mg/dl für Patienten mit hohem Risiko mit atherosklerotischer Gefässerkrankung). Gepoolte Daten haben gezeigt, dass Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % senkte. Im Gegensatz dazu verringerte eine Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 %.
• -Im Einzelnen senkte Ezetimib plus 5 mg Rosuvastatin das LDL-Cholesterin stärker als unter 10 mg Rosuvastatin, und Ezetimib plus 10 mg Rosuvastatin verringerte das LDL-Cholesterin stärker als 20 mg Rosuvastatin. Im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis erzielte Ezetimib als Zusatztherapie eine signifikant bessere Erreichung der LDL-Cholesterinspiegel von < 70 oder < 100 mg/dl und < 70 mg/dl bei allen Patienten, führte zu signifikant stärkeren Reduktionen von Gesamtcholesterin, nonHDL-C und Apolipoprotein B sowie zu ähnlichen Auswirkungen auf andere Lipidparameter. Zusammenfassend zeigt sich, dass 10 mg Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg zu besseren Ergebnissen bei vielen Lipidparametern geführt hat, im Vergleich zur Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis.
• +Die Studienpopulation umfasste 440 Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit mit einem höheren LDL-Cholesterinspiegel als die Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dl für Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko ohne atherosklerotische Gefässerkrankung oder < 70 mg/dl für Patienten mit hohem Risiko mit atherosklerotischer Gefässerkrankung). Gepoolte Daten haben gezeigt, dass Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % senkte. Im Gegensatz dazu verringerte eine Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 %.Im Einzelnen senkte Ezetimib plus 5 mg Rosuvastatin das LDL-Cholesterin stärker als unter 10 mg Rosuvastatin, und Ezetimib plus 10 mg Rosuvastatin verringerte das LDL-Cholesterin stärker als 20 mg Rosuvastatin. Im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis erzielte Ezetimib als Zusatztherapie eine signifikant bessere Erreichung der LDL-Cholesterinspiegel von < 70 oder < 100 mg/dl und < 70 mg/dl bei allen Patienten, führte zu signifikant stärkeren Reduktionen von Gesamtcholesterin, nonHDL-C und Apolipoprotein B sowie zu ähnlichen Auswirkungen auf andere Lipidparameter. Zusammenfassend zeigt sich, dass 10 mg Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg im Vergleich zur Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis zu besseren Ergebnissen bei vielen Lipidparametern geführt hat.
• -Die systemische Exposition von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehrfache tägliche Einnahme nicht beeinflusst.
• +Die systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin steigt proportional zur Dosis. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch wiederholte tägliche Einnahme nicht beeinflusst.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Exposition um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.
• +In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberinsuffizienz gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Exposition um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatininclearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich.
• -In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethyl-Metaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethyl-Metaboliten. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.
• +In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethyl-Metaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatininclearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethyl-Metaboliten. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.
• -In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• +In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Kanzerogenität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert.
• -Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1'000 mg/kg/Tag plazentagängig.
• +Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig.
• -Zenon 10 mg/10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -Zenon 20 mg/10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -Zenon 40 mg/10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Zenon 10 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Zenon 20 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Zenon 40 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -Februar 2022
• +März 2023