• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, die bereits Ezetimibe und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, die bereits Ezetimib und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
• -·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin, Ezetimibe) oder einen der Hilfsstoffe,
• +·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin, Ezetimib) oder einen der Hilfsstoffe,
• -Skelettmuskulatur
• -Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Rosuvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Dies gilt insbesondere für die 40 mg Dosierung.
• -Während der Behandlung oder nach dem Absetzen einer Statinbehandlung einschliesslich Rosuvastatin, wurde in sehr seltenen Fällen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie berichtet. Diese war durch persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert. Gegebenenfalls sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchungen nötig. Auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva könnte erforderlich sein.
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetimibe wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimibe bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimibe und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimibe zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• +Wirkung auf die Skelettmuskulatur
• +Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Interaktionen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten.
• +In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ezetimib-Rosuvastatin sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• +In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• +In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-Fachen des oberen Normwerts liegen.
• +Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5fachen des oberen Normwerts liegen.
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Rosuvastatin Zentiva verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Rosuvastatin Zentiva verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva begonnen wird.
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Rosuvastatin Zentiva für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrundeliegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva begonnen wird.
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Rosuvastatin Zentiva für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr 3-Fachen und 7-Fachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• -In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1,7-Fache.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimib mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• +In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt- Ezetimib um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1,7-Fache.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimibe die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• +In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über Interaktionen bei Patienten, die Ezetimibe zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über Interaktionen bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten.
• -Ezetimibe hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).
• +Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
• -Ezetimibe hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oder Midazolam i.v. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimibe keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• -Interaktionen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1)
• +Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oder Midazolam i.v. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• +Interaktionen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):
• -Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2-Fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin mit Ciclosporin (7,1-Facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1-Facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-Facher Anstieg).
• -Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2-Fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin mit Ciclosporin (7,1facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9facher Anstieg).
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39-Fach ↑ 18,88-Fach ↑
• -Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1x tägl., 10 Tage 7,1-Fach ↑ 11-Fach ↑
• -Darolutamid 600 mg BID, 5 Tage 5 mg, Einzeldosis 5,2-Fach ↑ ~5-Fach ↑
• -Regorafenib 160 mg OD, 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 3,8-Fach ↑ 4,6-Fach ↑
• -Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1x tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-Fach ↑ 7-Fach ↑
• -Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-Fach ↑ 3,2-Fach ↑
• -Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,69-Fach ↑ 2,61-Fach ↑
• -Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Dasabuvir 400 mg BID 5 mg, Einzeldosis 2,59-Fach ↑ 7,13-Fach ↑
• -Teriflunomid Nicht vorhanden 2,51-Fach ↑ 2,65-Fach ↑
• -Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,26-Fach ↑ 5,49-Fach ↑
• -Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 Tage 5 mg, Einzeldosis 2,2-Fach ↑ 5,62-Fach ↑
• -Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1x tägl., 7 Tage 2,1-Fach ↑ 5-Fach ↑
• -Capmatinib 400 mg BID 10 mg, Einzeldosis 2,08-Fach ↑ 3,04-Fach ↑
• -Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-Fach ↑ 2-Fach ↑
• -Fostamatinib 100 mg 2x tägl. 20 mg, Einzeldosis 1,96-Fach ↑ 1,88-Fach ↑
• -Febuxostat 120 mg OD 10 mg, Einzeldosis 1,9-Fach ↑ 2,1-Fach ↑
• -Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 1,9-Fach ↑ 2,2-Fach ↑
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39fach ↑ 18,88fach ↑
• +Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1x tägl., 10 Tage 7,1fach ↑ 11fach ↑
• +Darolutamid 600 mg BID, 5 Tage 5 mg, Einzeldosis 5,2fach ↑ ~5fach ↑
• +Regorafenib 160 mg OD, 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 3,8fach ↑ 4,6fach ↑
• +Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1x tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1fach ↑ 7fach ↑
• +Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, Einzeldosis 2,9-Fach ↑ 4,47-Fach ↑
• +Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8fach ↑ 3,2fach ↑
• +Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,69fach ↑ 2,61fach ↑
• +Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Dasabuvir 400 mg BID 5 mg, Einzeldosis 2,59fach ↑ 7,13fach ↑
• +Teriflunomid Nicht vorhanden 2,51fach ↑ 2,65fach ↑
• +Enasidenib 100 mg OD, 28 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,4-fach ↑ 3,66-fach ↑
• +Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,26fach ↑ 5,49fach ↑
• +Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 Tage 5 mg, Einzeldosis 2,2fach ↑ 5,62fach ↑
• +Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1x tägl., 7 Tage 2,1fach ↑ 5fach ↑
• +Capmatinib 400 mg BID 10 mg, Einzeldosis 2,08fach ↑ 3,04fach ↑
• +Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2fach ↑ 2fach ↑
• +Tafamidis 61 mg BID an den Tagen 1 und 2, gefolgt von OD an den Tagen 3 bis 9 10 mg, Einzeldosis 1,97-fach ↑ 1,86-fach ↑
• +Fostamatinib 100 mg 2x tägl. 20 mg, Einzeldosis 1,96fach ↑ 1,88fach ↑
• +Febuxostat 120 mg OD 10 mg, Einzeldosis 1,9fach ↑ 2,1fach ↑
• +Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 1,9fach ↑ 2,2fach ↑
• -Eltrombopag 75 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-Fach ↑ 2-Fach ↑
• -Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1x tägl., 7 Tage 1,5-Fach ↑ 2,4-Fach ↑
• -Tipranavir 500 mg/Ritonavir 200 mg BID, 11 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4-Fach ↑ 2,2-Fach ↑
• -Dronedaron 400 mg BID Keine Angaben 1,4-Fach ↑ Keine Angaben
• -Itraconazol 200 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-Fach ↑ 1,4-Fach ↑
• +Eltrombopag 75 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6fach ↑ 2fach ↑
• +Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1x tägl., 7 Tage 1,5fach ↑ 2,4fach ↑
• +Tipranavir 500 mg/Ritonavir 200 mg BID, 11 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,4fach ↑ 2,2fach ↑
• +Dronedaron 400 mg BID keine Angaben 1,4fach ↑ keine Angaben
• +Itraconazol 200 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4fach ↑ 1,4fach ↑
• -Die als x-Fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.
• +Die als xfache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Massnahmen anwenden. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva schwanger wird, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• +Schwangerschaft
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (Präklinik). Falls eine Patientin während der Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin Zentiva schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• +Stillzeit
• +Das Stillen ist während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Zentiva kontraindiziert. Begrenzte Daten aus publizierten Berichten weisen darauf hin, dass Rosuvastatin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Rosuvastatin besteht ein potenzielles Risiko unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling. Es liegen keine Daten zu den Wirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchbildung vor.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Rosuvastatin und/oder Ezetimibe können einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimibe auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• +Rosuvastatin und/oder Ezetimib können einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.
• +Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden, dass Ezetimibe im Allgemeinen gut vertragen wurde. Bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Placebo.
• -Gemäss verfügbaren Daten haben 1200 Patienten die Kombination Rosuvastatin und Ezetimibe in klinischen Studien eingenommen. Wie in der veröffentlichten Literatur berichtet, sind die häufigsten mit der Kombinationsbehandlung mit Rosuvastatin-Ezetimibe in Verbindung stehenden unerwünschten Ereignisse bei hypercholesterinämischen Patienten erhöhte hepatische Transaminasen, gastrointestinale Probleme und Muskelschmerz. Dies sind bekannte Nebenwirkungen der Wirkstoffe. Allerdings kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe nicht ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab schätzbar).
• +In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden, dass Ezetimib im Allgemeinen gut vertragen wurde. Bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Placebo.
• +Gemäss verfügbaren Daten haben 1200 Patienten die Kombination Rosuvastatin und Ezetimib in klinischen Studien eingenommen. Wie in der veröffentlichten Literatur berichtet, sind die häufigsten mit der Kombinationsbehandlung mit Rosuvastatin-Ezetimib in Verbindung stehenden unerwünschten Ereignisse bei hypercholesterinämischen Patienten erhöhte hepatische Transaminasen, gastrointestinale Probleme und Muskelschmerz. Dies sind bekannte Nebenwirkungen der Wirkstoffe. Allerdings kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab schätzbar).
• -Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• +Allergien (1,7% Ezetimib vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.
• +Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Myasthenia gravis, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.
• +Augenerkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: okuläre Myasthenie.
• +
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophagale Refluxkrankheit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARS), einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme, lichenoides Arzneimittelexanthem.
• -Gelegentlich: peripheres Oedem, Brustschmerzen, Schmerzen.
• +Gelegentlich: peripheres Ödem, Brustschmerzen, Schmerzen.
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimibe (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibe gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimibe und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• +In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• -In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimibe berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• +In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimib bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimibe die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• +Ezetimib
• +Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von den anderen Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimib am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• -Ezetimibe
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• +Ezetimib
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• -Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• +Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimib hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ezetimibe
• +Gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ezetimib
• -Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimibe (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimibe zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21% reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7% (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2%, p<0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimibe plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3% Unterschied, p<0,001), und Ezetimibe plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5% Unterschied, p<0,001).
• +Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimib (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21% reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7% (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2%, p<0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimib plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3% Unterschied, p<0,001), und Ezetimib plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5% Unterschied, p<0,001).
• -Ezetimibe
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von Ezetimibe 10 mg Tabletten angewendet wurde.
• +Ezetimib
• +Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• +Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet wurde.
• -Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• +Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Ezetimibe
• -Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• +Ezetimib
• +Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Ezetimibe
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimibe
• -Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibe führte zu einer 1,2-Fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Ezetimib
• +Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimib an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• +Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimib
• +Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib führte zu einer 1,2fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Ezetimibe: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• +Ezetimib: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-Fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• -Ezetimibe: Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• +Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• +Ezetimib: Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• -Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-Fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• +Ezetimib: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-Fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-Fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• +Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• -Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxikologie) zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.
• -Ezetimibe
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Masse mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität durch reduzierte Wurfgrössen, vermindertes Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.
• +Ezetimib
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3-5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Mutagenität
• +Ezetimib zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen.
• +Karzinogenität
• +In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimib nicht als kanzerogen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.
• +Kombinationsstudien mit Ezetimib
• -Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-Fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3-5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimib mit Statinen und von Ezetimib und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat.
• +Mutagenität
• +In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• -Ezetimibe hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Ezetimibe zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimibe nicht als kanzerogen.
• -Weitere Daten (Kombinationsstudien)
• -Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat.
• -In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-Fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h -beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547-Fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5-Fachen (Ratten) bzw. 91-Fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-Fachen (Ratten) bzw. 32-Fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg: Blister zu 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg: Blister zu 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg: Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg: Blister à 30 und 90 Filmtabletten. [B]
• -August 2023.
• +Juni 2024.