• +·der mässig schweren bis schweren nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) bzw. proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR).
• -Die Behandlung wird mit einer Injektion monatlich begonnen, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr vorhanden sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DME und BRVO oder CRVO können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.
• +Die Behandlung wird mit einer Injektion monatlich begonnen, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr vorhanden sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DME, mässig schwerer bis schwerer NPDR oder PDR und BRVO oder CRVO können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.
• -Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Byooviz auch monatlich an einem gegebenen Auge angewendet werden.
• +Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Byooviz auch monatlich an einem bestimmten Auge angewendet werden.
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• +Begleitbehandlung mit anderen anti-VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)-Arzneimitteln:
• +Byooviz sollte nicht gleichzeitig mit anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular) verabreicht werden.
• +Aussetzen der Byooviz-Behandlung bei Erwachsenen
• +In folgenden Fällen sollte die Dosis ausgesetzt und die Behandlung nicht vor der nächsten planmässigen Behandlung wieder aufgenommen werden:
• +·Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity BCVA) von ≥30 Buchstaben im Vergleich zur letzten Bestimmung der Sehschärfe;
• +·Augeninnendruck von ≥30 mmHg;
• +·Netzhautriss;
• +·subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Grösse der Blutung ≥50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;
• +·innerhalb der vorangegangenen oder nächsten 28 Tage durchgeführte oder geplante intraokulare Operationen.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen.
• -Studien mit Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ranibizumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Byooviz nicht zu stillen.
• +Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Ranibizumab in der Muttermilch vorhanden ist und die VEGF-Produktion unterdrücken kann. Wirkung von Ranibizumab auf den gestillten Säugling und die Wirkung von Ranibizumab auf die Milchproduktion/Ausscheidung über die Muttermilch sind nicht bekannt. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird als Vorsichtsmassnahme das Stillen während der Behandlung mit Byooviz nicht empfohlen. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1‘315 Patienten die Basis für die Sicherheitsüberlegungen. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Ranibizumab behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg wurden 440 Patienten therapiert.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1‘315 Patienten die Basis für die Sicherheitspopulation. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Ranibizumab behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg wurden 440 Patienten therapiert.
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogener traumatischer Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten Kollektiv mit DR
• +Die Sicherheit von Ranibizumab wurde in einer 24-monatigen klinischen Studie in der Protocol-S-Studie untersucht, die u.a. 191 mit Ranibizumab behandelte Patienten mit diabetischer Retinopathie (DR) einschloss. Die beobachteten okulären und nicht-okulären Ereignisse standen im Einklang mit dem, was bei einer diabetischen Patientenpopulation mit DR zu erwarten wäre, oder sie ähnelten im Hinblick auf ihre Häufigkeit und Schwere den Ereignissen, die in früheren klinischen Studien zu Ranibizumab beobachtet wurden.
• +
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurde in drei randomisierten, doppelt maskierten Studien bei insgesamt 1‘323 Patienten (Ranibizumab: N=879, Kontrollgruppen: N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurden in drei randomisierten, doppelt maskierten Studien bei insgesamt 1‘323 Patienten (Ranibizumab: N=879, Kontrollgruppen: N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein diabetisches Makulaödem (DME) wurde in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein diabetisches Makulaödem (DME) wurden in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.
• -Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus vom 1. zum 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung)a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6)
• +Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus vom 1. Zum 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung)a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6)
• +Die Behandlung der mässig schweren bis schweren nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) bzw. proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)
• +Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) wurden in eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III im Parallel-Design (Protocol S), an der 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR mit oder ohne DME (diabetisches Makulaödem) bei Baseline teilnahmen und in der 0.5 mg intravitreal injiziertes Ranibizumab mit der Standardbehandlung mit panretinale Photokoagulation (PRP) verglichen wurde, beurteilt. Insgesamt wurden 191 Augen (48.5%) randomisiert und der Behandlung mit 0.5 mg Ranibizumab und 203 Augen (51.5%) wurden randomisiert und der Behandlung mit PRP zugewiesen. Insgesamt 88 Augen (22.3%) wiesen bei Baseline ein DME auf: 42 (22.0%) und 46 (22.7%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe. Insgesamt 306 Augen (77.7%) wiesen bei Baseline kein DME auf: 149 (78.0%) und 157 (77.3%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe.
• +Nach 2 Jahren Behandlung hatte sich der BCVA (best corrected visual acuity) Score in der Ranibizumab-Gruppe von der Baseline um +2.7 Buchstaben und in der PRP Gruppe von der Baseline um -0.7 Buchstaben verändert. Die Differenz von 3.5 Buchstaben lag innerhalb der non-inferiority margin, sodass die Non-Inferiorität von Ranibizumab versus PRP bestätigt wurde.
• +Die Änderung des Schweregrads der diabetischen Retinopathie wurde anhand von Fundusfotos unter Verwendung des Schweregrad-Scores für diabetische Retinopathie (DRSS) aus der Studie zur frühzeitigen Behandlung der Retinopathie (ETDRS) beurteilt. In dieser Studie war bei 41.8% der Augen unter der Behandlung mit Ranibizumab (n=189) in Monat 12 eine Verbesserung beim DRSS um mindestens 2 Stufen eingetreten, verglichen mit 14.6% bei den mit PRP behandelten Augen (n=199).
• +In einer Metaanalyse von 3 randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien [D2301 (RESTORE), D2303 (REVEAL) und D2305 (REFINE)], durchgeführt in insgesamt 875 Patienten mit DME, zeigten 48,4% der 315 mit Ranibizumab behandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer NPDR oder PDR (n = 192) eine Verbesserung der DRSS um mindestens 2 Stufen im 12. Monat, verglichen mit 14,6% der Laserbehandelte Patienten (n = 123).
• +
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurde in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0,3 mg Ranibizumab oder 0,5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.
• +Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurden in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0,3 mg Ranibizumab oder 0,5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.
• -Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0,5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0,02 und 0,0002 ermittelt.
• +Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 wurde auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0,5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0,02 und 0,0002 ermittelt.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +
• -Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab. Es bestehen keine Daten über die Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Ranibizumab bei Tieren.
• +Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab.
• +Genotoxizität, Kanzerogenität und Immunotoxizität
• +Es liegen keine Daten zur Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Ranibizumab bei Tieren vor.
• -Nicht zutreffend.
• -Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 1 Monat bei einer Temperatur von maximal 30 °C aufbewahrt werden.
• +Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 2 Monaten bei einer Temperatur von maximal 30 °C aufbewahrt werden.
• - (image) 1.Vor dem Aufziehen muss der äussere Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche desinfiziert werden. 2.Eine 5-μm-Filternadel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) unter aseptischen Bedingungen auf eine 1-ml-Spritze stecken. Dabei die stumpfe Filternadel in das Zentrum des Stopfens der Durchstechflasche drücken, bis die Nadel die Unterkante der Durchstechflasche berührt.
• - (image) 3.Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei die Durchstechflasche in senkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern. 4.Während des Entleerungsvorgangs der Durchstechflasche den Spritzenstempel ausreichend anziehen, um die Filternadel vollständig zu entleeren. 5.Die stumpfe Filternadel von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filternadel in der Durchstechflasche belassen. Nach dem Aufziehen des Inhalts der Durchstechflasche wird diese Filternadel verworfen, sie darf nicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden
• - (image) 6.Eine Injektionsnadel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) unter aseptischen Bedingungen fest auf die Spritze aufstecken. 7.Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionsnadel abziehen, ohne dabei die Injektionsnadel von der Spritze abzutrennen. Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionsnadel an ihrer Aufsteckkappe gehalten werden.
• - (image) 8.Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur Injektion. Zu beachten: Die Injektionsnadel nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen. Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadel von der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einem durchstichsicheren Behälter resp. entsprechend den nationalen Anforderungen
• + (image) 1. Vor dem Aufziehen muss der äussere Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche desinfiziert werden. 2. Eine 5-μm-Filternadel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) unter aseptischen Bedingungen auf eine 1-ml-Spritze stecken. Dabei die stumpfe Filternadel in das Zentrum des Stopfens der Durchstechflasche drücken, bis die Nadel die Unterkante der Durchstechflasche berührt.
• + (image) 3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei die Durchstechflasche in senkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern. 4. Während des Entleerungsvorgangs der Durchstechflasche den Spritzenstempel ausreichend anziehen, um die Filternadel vollständig zu entleeren.
• + (image) 5. Die stumpfe Filternadel von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filternadel in der Durchstechflasche belassen. Nach dem Aufziehen des Inhalts der Durchstechflasche wird diese Filternadel verworfen, sie darf nicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden. 6. Eine Injektionsnadel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) unter aseptischen Bedingungen fest auf die Spritze aufstecken.
• + (image) 7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionsnadel abziehen, ohne dabei die Injektionsnadel von der Spritze abzutrennen. Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionsnadel an ihrer Aufsteckkappe gehalten werden. 8. Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur Injektion. Zu beachten: Die Injektionsnadel nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen.
• +Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadel von der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einem durchstichsicheren Behälter resp. entsprechend den nationalen Anforderungen.
• -Januar 2023.
• +Juli 2023