• -≥30 % Reduktion Beenden Sie die Anwendung von Lupkynis. Starten Sie Lupkynis nach Erholung der eGFR mit einer niedrigeren Dosis und steigern Sie diese basierend auf der Nierenfunktion, solange toleriert.
• ->20 % und <30 % Reduktion Reduzieren Sie die Dosis von Lupkynis um 7,9 mg zweimal täglich. Testen Sie in zwei Wochen erneut, wenn sich die Abnahme der eGFR nicht erholt hat, reduzieren Sie die Dosis um weitere 7,9 mg zweimal täglich.
• -≤20 % Reduktion Aktuelle Dosis von Lupkynis beibehalten und überwachen.
• +≥30% Reduktion Beenden Sie die Anwendung von Lupkynis. Starten Sie Lupkynis nach Erholung der eGFR mit einer niedrigeren Dosis und steigern Sie diese basierend auf der Nierenfunktion, solange toleriert.
• +>20% und <30% Reduktion Reduzieren Sie die Dosis von Lupkynis um 7,9 mg zweimal täglich. Testen Sie in zwei Wochen erneut, wenn sich die Abnahme der eGFR nicht erholt hat, reduzieren Sie die Dosis um weitere 7,9 mg zweimal täglich.
• +≤20% Reduktion Aktuelle Dosis von Lupkynis beibehalten und überwachen.
• -Es wird empfohlen, Patienten, bei denen eine Dosissenkung erforderlich wird, in zwei Wochen auf Erholung der eGFR zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen die Dosis infolge einer eGFR-Reduktion gesenkt wurde, ist eine Steigerung um 7,9 mg zweimal täglich in Betracht zu ziehen, sobald eine eGFR-Messung einen Wert ≥80 % des Ausgangswerts ergibt; hierbei ist jedoch die Anfangsdosis nicht zu überschreiten.
• +Es wird empfohlen, Patienten, bei denen eine Dosissenkung erforderlich wird, in zwei Wochen auf Erholung der eGFR zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen die Dosis infolge einer eGFR-Reduktion gesenkt wurde, ist eine Steigerung um 7,9 mg zweimal täglich in Betracht zu ziehen, sobald eine eGFR-Messung einen Wert ≥80% des Ausgangswerts ergibt; hierbei ist jedoch die Anfangsdosis nicht zu überschreiten.
• -Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 21,6 mg Ethanol. Die tägliche Dosis von 47.4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 129.6 mg Ethanol. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
• -Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 28,7 mg Sorbitol. Die tägliche Dosis von 47.4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 172,2 mg Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Frucose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• +Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 21,6 mg Ethanol. Die tägliche Dosis von 47,4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 129,6 mg Ethanol. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
• +Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 28,7 mg Sorbitol. Die tägliche Dosis von 47,4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 172,2 mg Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Frucose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -In Gegenwart des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin war die Voclosporin-Exposition um 87 % niedriger als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Für die gleichzeitige wiederholte Gabe des mittelstarken CYP3A4-Induktors Efavirenz wurde eine um 70 % niedrigere Voclosporin-Exposition vorhergesagt. Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut, Efavirenz) mit Voclosporin wird nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In Gegenwart des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin war die Voclosporin-Exposition um 87% niedriger als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Für die gleichzeitige wiederholte Gabe des mittelstarken CYP3A4-Induktors Efavirenz wurde eine um 70% niedrigere Voclosporin-Exposition vorhergesagt. Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut, Efavirenz) mit Voclosporin wird nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Voclosporin sind eine Reduktion der eGFR (19,1 %) und Hypertonie (7,5 %). Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen bei der Anwendung von Voclosporin waren Infektionen (1,9 %) und Hypertonie (1,1 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Voclosporin sind eine Reduktion der eGFR (26,2%) und Hypertonie (19,1%). Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen bei der Anwendung von Voclosporin waren Infektionen (10,1%), akute Nierenschädigung (3%) und Hypertonie (1,9%).
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege1 (24%) Herpes zoster Gastroenteritis Harnwegsinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Hyperkaliämie
• -Erkrankungen des Nervensystems Tremor Kopfschmerz Krampfanfälle
• -Gefässerkrankungen Hypertonie2
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Bauchschmerzen3 Übelkeit Zahnfleischhyperplasie4 Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hypertrichose5
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glomeruläre Filtrationsrate vermindert 6,7 (19,1 %) Akute Nierenerkrankung6 Akute Nierenschädigung6
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege1 (24%) Grippe Herpes zoster Gastroenteritis Harnwegsinfektion
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (12,4%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Appetit vermindert
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz (15%) Krampfanfälle Tremor
• +Gefässerkrankungen Hypertonie2 (20,6%)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten (10,8%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö (18,7%) Bauchschmerzen3 (12,4%) Übelkeit Zahnfleischhyperplasie4 Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Hypertrichose5
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glomeruläre Filtrationsrate vermindert 6,7 (18,4%) Akute Nierenerkrankung6 Akute Nierenschädigung6
• -5 Schliesst PT Hirsutismus ein
• +5 Schliesst PT Hypertrichose und Hirsutismus ein
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 62,2 % in der Voclosporin-Gruppe und 54,9 % in der Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens 5 % der Patienten unter Voclosporin und um mindestens 1 % häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Harnwegsinfektion, virale Infektion der oberen Atemwege, Herpes Zoster und Gastroenteritis. Infektionen, die zu einem Absetzen der Behandlung führten, traten bei 2,2 % der Patienten unter Voclosporin und 1,9 % der Patienten unter Placebo auf. Infektionen, die zu einer Änderung der Dosis des Arzneimittels führten, traten bei 13,5 % der Patienten unter Voclosporin und 12,4 % der Patienten unter Placebo auf. Schwerwiegende Infektionen traten bei 10,1 % der Voclosporin-Patienten und 10,2 % der Placebo-Patienten auf; die häufigsten Infektionen hierbei waren Pneumonie (Voclosporin 4,1 %, Placebo 3,8 %), Gastroenteritis (Voclosporin 1,5 %, Placebo 0,4 %) und Harnwegsinfektion (Voclosporin 1,1 %, Placebo 0,4 %). Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten bei 1,1 % der Voclosporin-Patienten und 0,8 % der Placebo-Patienten auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,7 % der Patienten unter Voclosporin und 0,8 % der Patienten unter Placebo auf (siehe »Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 62,2% in der Voclosporin-Gruppe und 54,9% in der Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens 5% der Patienten unter Voclosporin und mindestens 1% häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Harnwegsinfektion, virale Infektion der oberen Atemwege, Herpes Zoster und Gastroenteritis. Schwerwiegende Infektionen traten bei 10,1% der Voclosporin-Patienten und 10,2% der Placebo-Patienten auf; die häufigsten Infektionen hierbei waren Pneumonie (Voclosporin 4,1%, Placebo 3,8%), Gastroenteritis (Voclosporin 1,5%, Placebo 0,4%) und Harnwegsinfektion (Voclosporin 1,1%, Placebo 0,4%). Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten bei 1,1% der Voclosporin-Patienten und 0,8% der Placebo-Patienten auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,7% der Patienten unter Voclosporin und 0,8% der Patienten unter Placebo auf (siehe »Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Ereignisse, die auf eine Nierentoxizität hindeuteten und unter Voclosporin mit einer um ≥1 % grösseren Häufigkeit als unter Placebo auftraten, waren eGFR Abnahme (26,2 % vs. 9,4 %), Niereninsuffizienz (5,6 % vs. 2,6 %), akute Nierenschädigung (3,4 % vs. 0,8 %) und Hyperkaliämie (1,9 % vs. 0,8 %). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 5,2 % der Voclosporin-Patienten und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einer Dosisanpassung (Dosisreduktion oder vorübergehendes Absetzen) führten, waren eGFR Abnahme (Voclosporin 23,6 %, Placebo 6,8 %), Niereninsuffizienz (Voclosporin 3,0 %, Placebo 0,8 %) und akutes Nierenversagen (Voclosporin 0,7 %, Placebo 0 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten, waren eGFR Abnahme (Voclosporin 3,7 %, Placebo 1,9 %) und Niereninsuffizienz (Voclosporin 1,9 %, Placebo 1,5 %).
• +Unerwünschte Wirkungen, die auf eine Nierentoxizität hindeuteten und unter Voclosporin mit einer um ≥1% grösseren Häufigkeit als unter Placebo auftraten, waren eine verringerte eGFR (26,2% vs. 9,4%), Niereninsuffizienz (5,6% vs. 2,6%), akute Nierenschädigung (3,4% vs. 0,8%) und Hyperkaliämie (1,9% vs. 0,8%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 5,2% der Voclosporin-Patienten und 3,4% der Placebo-Patienten berichtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Dosisreduktion oder vorübergehendes Absetzen) führten, waren eine verringerte eGFR (Voclosporin 23,6%, Placebo 6,8%), Niereninsuffizienz (Voclosporin 3,0%, Placebo 0,8%) und akutes Nierenversagen (Voclosporin 0,7%, Placebo 0%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten, waren eine verringerte eGFR (Voclosporin 3,7%, Placebo 1,9%) und Niereninsuffizienz (Voclosporin 1,9%, Placebo 1,5%).
• -Hypertonie wurde bei 19,1 % der Voclosporin-Patienten und 8,6 % der Placebo-Patienten berichtet. Die Inzidenz von Hypertonie war in den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Voclosporin am höchsten und nahm anschliessend ab. Die Hypertonie war bei 1,1 % der Voclosporin-Patienten und 0,8 % der Placebo-Patienten schwerwiegend und führte bei 2,2 % der Voclosporin-Patienten zu einer Dosismodifikation und bei 0,7 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Voclosporin. Eine schwerwiegende Hypertonie trat bei 1,9 % der Voclosporin-Patienten und 0,4 % der Placebo-Patienten auf.
• +Hypertonie wurde bei 19,1% der Voclosporin-Patienten und 8,6% der Placebo-Patienten berichtet. Die Inzidenz von Hypertonie war in den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Voclosporin am höchsten und nahm anschliessend ab. Die Hypertonie war bei 1,1% der Voclosporin-Patienten und 0,8% der Placebo-Patienten schwerwiegend. Eine schwerwiegende Hypertonie trat bei 1,9% der Voclosporin-Patienten und 0,4% der Placebo-Patienten auf.
• +Langzeitexposition (bis zu 36 Monate)
• +Das Muster der unerwünschten Wirkungen bei fortgesetzter Behandlung (12 bis 36 Monate) entsprach dem im ersten Behandlungsjahr beobachteten Muster; in den Folgejahren war die Inzidenz der überwiegenden Mehrheit der Ereignisse geringer. Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 49,1% in der Voclosporin-Gruppe und 43,0% in der Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens 5% der Voclosporin-Patienten und mindestens 1% häufiger als bei Placebo-Patienten auftraten, waren Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege und Gastroenteritis. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,9% der Voclosporin-Patienten und bei 8,0% der Placebo-Patienten auf. Die häufigsten Infektionen waren Coronavirusinfektion (Voclosporin 1,7%, Placebo 5,0%) und virale Pneumonie (Voclosporin 0%, Placebo 2%). Auf Nierentoxizität hindeutende unerwünschte Wirkungen, die unter Voclosporin häufiger vorkamen als unter Placebo, waren eine verringerte eGFR (10,3% bzw. 5,0%) und Nierenfunktionsbeeinträchtigung (3,4% bzw. 2,0%). Hypertonie wurde bei 8,6% der Voclosporin-Patienten und 7,0% der Placebo-Patienten berichtet.
• -Nach zweimal täglicher oraler Anwendung von Voclosporin bei gesunden Probanden wurde eine konzentrationsabhängige Calcineurin-Inhibition, gemessen als Prozentsatz der maximalen Calcineurin-Inhibition, beobachtet. Es besteht kein oder kaum ein zeitlicher Abstand zwischen der Zeit bis zur maximalen Wirkstoffkonzentration und der Zeit bis zur maximalen Calcineurin-Inhibition. Die von Voclosporin bewirkte Calcineurin-Inhibition ist dosisabhängig bis zu einer maximalen Dosis von 1,0 mg/kg. Unter einer Voclosporin-Dosis von 23,7 mg zweimal täglich wurde eine Calcineurin-Inhibition von 16 % bei Ctrough und 58 % bei Cmax festgestellt.
• +Nach zweimal täglicher oraler Anwendung von Voclosporin bei gesunden Probanden wurde eine konzentrationsabhängige Calcineurin-Inhibition, gemessen als Prozentsatz der maximalen Calcineurin-Inhibition, beobachtet. Es besteht kein oder kaum ein zeitlicher Abstand zwischen der Zeit bis zur maximalen Wirkstoffkonzentration und der Zeit bis zur maximalen Calcineurin-Inhibition. Die von Voclosporin bewirkte Calcineurin-Inhibition ist dosisabhängig bis zu einer maximalen Dosis von 1,0 mg/kg. Unter einer Voclosporin-Dosis von 23,7 mg zweimal täglich wurde eine Calcineurin-Inhibition von 16% bei Ctrough und 58% bei Cmax festgestellt.
• -In einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Einzeldosisstudie mit Parallelgruppen-Studiendesign wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls mit Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg (bis zum 9-Fachen der Exposition bei der therapeutischen Dosis) festgestellt. Die dosisabhängige Wirkung auf die QT-Verlängerung ergab bei verschiedenen Dosen eine Zeit bis zur maximalen QTc-Verlängerung von 4 bis 6 Stunden nach der Dosisgabe. Die maximalen mittleren Placebokorrigierten Veränderungen der QTcF gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Voclosporin in einer Dosis von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg und 4,5 mg/kg betrugen 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec bzw. 34,6 msec.
• +In einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Einzeldosisstudie mit Parallelgruppen-Studiendesign wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls mit Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg (bis zum 9fachen der Exposition bei der therapeutischen Dosis) festgestellt. Die dosisabhängige Wirkung auf die QT-Verlängerung ergab bei verschiedenen Dosen eine Zeit bis zur maximalen QTc-Verlängerung von 4 bis 6 Stunden nach der Dosisgabe. Die maximalen mittleren Placebokorrigierten Veränderungen der QTcF gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Voclosporin in einer Dosis von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg und 4,5 mg/kg betrugen 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec bzw. 34,6 msec.
• -Die AURORA 1 Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase 3 Studie, in der Voclosporin zweimal täglich 23,7 mg (entsprechend einer Dosis von 0,37 mg/kg) (n = 179) gegenüber Placebo (n = 178) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen verglichen wurde. Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten als im Placebo-Arm den primären Endpunkt des adjudizierten renalen Ansprechens (definiert als Urin-Protein/Kreatinin-Quotient (UPCR) ≤0,5 mg/mg bei normaler, stabiler Nierenfunktion und unter kontinuierlicher, niedrig dosierter Steroidtherapie) nach 52 Wochen (40,8 % vs. 22,5 %; OR = 2,65; 95-%-KI: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• -Die demografischen Merkmale der Studienpatienten waren über die beiden Behandlungsarme ausgewogen verteilt. Das Durchschnittsalter betrug 33 Jahre (Bereich 18 bis 72 Jahre) und die Mehrheit der Teilnehmer war weiblich (87,7 %), darunter 81,8 % im gebärfähigen Alter.
• -Die meisten Teilnehmer waren kaukasischer (36,1 %) oder asiatischer (30,5 %) Herkunft, und ca. ein Drittel der Studienpopulation war hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Das Durchschnittsgewicht betrug 66,5 kg (Bereich 36 bis 142 kg). Die mediane Zeit seit Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit Diagnose der Lupusnephritis betrug 2,0 Jahre.
• +Die AURORA 1 Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase 3 Studie, in der Voclosporin zweimal täglich 23,7 mg (entsprechend einer Dosis von 0,37 mg/kg) (n = 179) gegenüber Placebo (n = 178) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen verglichen wurde. Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten als im Placebo-Arm den primären Endpunkt des adjudizierten renalen Ansprechens (definiert als Urin-Protein/Kreatinin-Quotient (UPCR) ≤0,5 mg/mg bei normaler, stabiler Nierenfunktion und unter kontinuierlicher, niedrig dosierter Steroidtherapie) nach 52 Wochen (40,8% vs. 22,5%; OR = 2,65; 95-%-KI: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• +Die demografischen Merkmale der Studienpatienten waren über die beiden Behandlungsarme ausgewogen verteilt. Das Durchschnittsalter betrug 33 Jahre (Bereich 18 bis 72 Jahre) und die Mehrheit der Teilnehmer war weiblich (87,7%), darunter 81,8% im gebärfähigen Alter.
• +Die meisten Teilnehmer waren kaukasischer (36,1%) oder asiatischer (30,5%) Herkunft, und ca. ein Drittel der Studienpopulation war hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Das Durchschnittsgewicht betrug 66,5 kg (Bereich 36 bis 142 kg). Die mediane Zeit seit Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit Diagnose der Lupusnephritis betrug 2,0 Jahre.
• -Zeit bis 50 % Reduktion der UPCR Voclosporin schneller als Kontrolle 2,05 (1,62, 2,60) <0,001
• +Zeit bis 50% Reduktion der UPCR Voclosporin schneller als Kontrolle 2,05 (1,62, 2,60) <0,001
• -* Partielles renales Ansprechen war definiert als 50 % Reduktion der UPCR.
• +* Partielles renales Ansprechen war definiert als 50% Reduktion der UPCR.
• -Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten verglichen zum Placebo-Arm einen UPCR ≤0,5 mg/mg (64,8 % vs. 43,8 %), und die Zeit bis zur Erreichung eines UPCR ≤0,5 mg/mg war unter Voclosporin signifikant kürzer (mediane Dauer: 169 Tage vs. 372 Tage unter Placebo; Hazard Ratio (HR) 2,02; 95-%-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
• +Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten verglichen zum Placebo-Arm einen UPCR ≤0,5 mg/mg (64,8% vs. 43,8%), und die Zeit bis zur Erreichung eines UPCR ≤0,5 mg/mg war unter Voclosporin signifikant kürzer (mediane Dauer: 169 Tage vs. 372 Tage unter Placebo; Hazard Ratio (HR) 2,02; 95-%-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
• -96,6 % der Patienten, die mit Voclosporin behandelt wurden, erreichten eine 50%ige Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn; bei den Patienten, die Placebo erhielten, waren es 75,8 %. Die Zeit bis zur Erreichung dieser 50%igen UPCR-Reduktion war im Voclosporin-Arm signifikant kürzer als im Placebo-Arm (HR 2,05; 95-%-KI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Die mediane Zeit bis zur 50%igen Reduktion der UPCR betrug 29 Tage unter Voclosporin vs. 63 Tage unter Placebo (Abbildung 3).
• -Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis 50 % Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn
• +96,6% der Patienten, die mit Voclosporin behandelt wurden, erreichten eine 50%ige Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn; bei den Patienten, die Placebo erhielten, waren es 75,8%. Die Zeit bis zur Erreichung dieser 50%igen UPCR-Reduktion war im Voclosporin-Arm signifikant kürzer als im Placebo-Arm (HR 2,05; 95-%-KI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Die mediane Zeit bis zur 50%igen Reduktion der UPCR betrug 29 Tage unter Voclosporin vs. 63 Tage unter Placebo (Abbildung 3).
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis 50% Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn
• -Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32 % VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49 % VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter Pgp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
• -Die Gabe zu einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Voclosporin um 53 % bzw. 25 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 29 % bzw. 15 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingeschätzt. Voclosporin kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32% VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49% VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter Pgp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
• +Die Gabe zu einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Voclosporin um 53% bzw. 25% und bei einer fettarmen Mahlzeit um 29% bzw. 15%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingeschätzt. Voclosporin kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Voclosporin wird zu 97 % an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2,154 l.
• +Voclosporin wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2,154 l.
• -Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7 % der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferationsassays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
• +Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7% der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferationsassays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
• -Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-State (CLss/F) nach Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich beträgt 63,6 l/h (37,5 % VK). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Steady-State beträgt ca. 30 Stunden (Bereich: 24,9 Stunden bis 36,5 Stunden).
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 70 mg [14C]-Voclosporin wurden 94,8 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung wiedergefunden: 92,7 % in den Faeces (davon 5 % als unverändertes Voclosporin) und 2,1 % im Urin (davon 0,25 % als unverändertes Voclosporin).
• +Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-State (CLss/F) nach Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich beträgt 63,6 l/h (37,5% VK). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Steady-State beträgt ca. 30 Stunden (Bereich: 24,9 Stunden bis 36,5 Stunden).
• +Nach einmaliger oraler Gabe von 70 mg [14C]-Voclosporin wurden 94,8% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung wiedergefunden: 92,7% in den Faeces (davon 5% als unverändertes Voclosporin) und 2,1% im Urin (davon 0,25% als unverändertes Voclosporin).
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
• +In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -In einer Studie zur Fertilität bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilitätsparameter sowie auf die Anzahl und Motilität der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Nach oraler Gabe von [14C]markiertem Voclosporin bei säugenden Ratten wurde die vom Arzneimittel stammende Radioaktivität rasch in die Milch verteilt.
• +In einer Studie zur Fertilität bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilitätsparameter sowie auf die Anzahl und Motilität der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +Nach oraler Gabe von [14C]-markiertem Voclosporin bei säugenden Ratten wurde die vom Arzneimittel stammende Radioaktivität rasch in die Milch verteilt.
• -August 2022
• +September 2023