• -Lupkynis ist in Kombination mit einer immunsuppressiven Basistherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupusnephritis der Klassen III, IV oder V (einschliesslich deren Mischformen III/V und IV/V) indiziert (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• +Lupkynis ist in Kombination mit einer immunsuppressiven Basistherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupus-Nephritis der Klassen III, IV oder V (einschliesslich deren Mischformen III/V und IV/V) indiziert (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• -Die Behandlung mit Lupkynis sollte von einer Ärztin bzw. einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie zur Behandlung von Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) bzw. Lupusnephritis hat und eine angemessene Nachkontrolle gewährleisten kann, einschliesslich regelmässiger klinischen Untersuchungen, Überwachung des Blutdrucks und Kontrolle der Sicherheitsparameter im Labor.
• +Die Behandlung mit Lupkynis sollte von einer Ärztin bzw. einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie zur Behandlung von Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) bzw. Lupus-Nephritis hat und eine angemessene Nachkontrolle gewährleisten kann, einschliesslich regelmässiger klinischen Untersuchungen, Überwachung des Blutdrucks und Kontrolle der Sicherheitsparameter im Labor.
• -Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn eine bestätigte Reduktion der eGFR (d. h. in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen innerhalb von 48 Stunden) vorliegt und die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 liegt. Wenn die eGFR bei ≥60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Dosisänderung erforderlich (siehe Tabelle 1).
• +Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn eine bestätigte Reduktion der eGFR (d. h. in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen innerhalb von 48 Stunden) vorliegt und die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 liegt. Wenn die eGFR bei ≥ 60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Dosisänderung erforderlich (siehe Tabelle 1).
• -≥30% Reduktion Beenden Sie die Anwendung von Lupkynis. Starten Sie Lupkynis nach Erholung der eGFR mit einer niedrigeren Dosis und steigern Sie diese basierend auf der Nierenfunktion, solange toleriert.
• ->20% und <30% Reduktion Reduzieren Sie die Dosis von Lupkynis um 7,9 mg zweimal täglich. Testen Sie in zwei Wochen erneut, wenn sich die Abnahme der eGFR nicht erholt hat, reduzieren Sie die Dosis um weitere 7,9 mg zweimal täglich.
• -≤20% Reduktion Aktuelle Dosis von Lupkynis beibehalten und überwachen.
• +≥ 30% Reduktion Beenden Sie die Anwendung von Lupkynis. Starten Sie Lupkynis nach Erholung der eGFR mit einer niedrigeren Dosis und steigern Sie diese basierend auf der Nierenfunktion, solange toleriert.
• +> 20% und < 30% Reduktion Reduzieren Sie die Dosis von Lupkynis um 7,9 mg zweimal täglich. Testen Sie in zwei Wochen erneut, wenn sich die Abnahme der eGFR nicht erholt hat, reduzieren Sie die Dosis um weitere 7,9 mg zweimal täglich.
• +≤ 20% Reduktion Aktuelle Dosis von Lupkynis beibehalten und überwachen.
• -1 Wenn die eGFR bei ≥60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Massnahme erforderlich.
• -Es wird empfohlen, Patienten, bei denen eine Dosissenkung erforderlich wird, in zwei Wochen auf Erholung der eGFR zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen die Dosis infolge einer eGFR-Reduktion gesenkt wurde, ist eine Steigerung um 7,9 mg zweimal täglich in Betracht zu ziehen, sobald eine eGFR-Messung einen Wert ≥80% des Ausgangswerts ergibt; hierbei ist jedoch die Anfangsdosis nicht zu überschreiten.
• +1 Wenn die eGFR bei ≥ 60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Massnahme erforderlich.
• +Es wird empfohlen, Patienten, bei denen eine Dosissenkung erforderlich wird, in zwei Wochen auf Erholung der eGFR zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen die Dosis infolge einer eGFR-Reduktion gesenkt wurde, ist eine Steigerung um 7,9 mg zweimal täglich in Betracht zu ziehen, sobald eine eGFR-Messung einen Wert ≥ 80% des Ausgangswerts ergibt; hierbei ist jedoch die Anfangsdosis nicht zu überschreiten.
• -Es liegen nur begrenzte Informationen über ältere Patienten mit Lupusnephritis vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter (Bereich 18 bis 66 Jahre) keinen bedeutenden Einfluss auf die Voclosporin-Exposition hat.
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über ältere Patienten mit Lupus-Nephritis vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter (Bereich 18 bis 66 Jahre) keinen bedeutenden Einfluss auf die Voclosporin-Exposition hat.
• -Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Es wird empfohlen, Lupkynis nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einzunehmen (siehe „Interaktionen“).
• +Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird empfohlen, Lupkynis nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einzunehmen (siehe „Interaktionen“).
• -Das Risiko für akute und/oder chronische Nephrotoxizität ist erhöht, wenn Lupkynis gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind. Wie bei anderen Calcineurin-Inhibitoren wurden bei mit Voclosporin behandelten Patienten, unerwünschte Reaktionen in Form einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion oder Abnahme der eGFR beobachtet. In den ersten vier Wochen der Behandlung mit Voclosporin wurden hämodynamisch bedingte Reduktionen der eGFR beobachtet. Dies kann in der Regel durch Dosisanpassungen beherrscht werden. Es wird eine regelmässige Überwachung der eGFR empfohlen (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• +Das Risiko für akute und/oder chronische Nierentoxizität ist erhöht, wenn Lupkynis gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Nierentoxizität assoziiert sind. Wie bei anderen Calcineurin-Inhibitoren wurden bei mit Voclosporin behandelten Patienten, unerwünschte Reaktionen in Form einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion oder Abnahme der eGFR beobachtet. In den ersten vier Wochen der Behandlung mit Voclosporin wurden hämodynamisch bedingte Reduktionen der eGFR beobachtet. Dies kann in der Regel durch Dosisanpassungen beherrscht werden. Es wird eine regelmässige Überwachung der eGFR empfohlen (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• -Systolischer Druck >130 und ≤165 mmHg und Diastolischer Druck >80 und ≤105 mmHg Antihypertensive Therapie kann eingeleitet/angepasst werden
• +Systolischer Druck > 130 mmHg und ≤ 165 mmHg und Diastolischer Druck > 80 mmHg und ≤ 105 mmHg Antihypertensive Therapie kann eingeleitet/angepasst werden
• -Lupkynis führt zu einer dosisabhängig Verlängerung des QTc-Intervalls (im Mittel bis zu 34.6ms) nach einer Einzeldosis, die höher ist als die empfohlene therapeutische Dosis (siehe „Eigenschaften/Wirkungen / Pharmakodynamik“). Die Anwendung von Lupkynis in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, kann zu einer klinisch signifikanten QTc-Verlängerung führen. Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von Torsade de pointes und/oder plötzlichem Tod in Verbindung mit der Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, erhöhen, einschliesslich Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, sowie bei Vorliegen einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer QT-Verlängerung, ist ein EKG in Betracht zu ziehen und die Elektrolyte sind zu überwachen.
• +Lupkynis führt zu einer dosisabhängig Verlängerung des QTc-Intervalls (im Mittel bis zu 34,6 ms) nach einer Einzeldosis, die höher ist als die empfohlene therapeutische Dosis (siehe „Eigenschaften/Wirkungen / Pharmakodynamik“). Die Anwendung von Lupkynis in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, kann zu einer klinisch signifikanten QTc-Verlängerung führen. Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von Torsade de pointes und/oder plötzlichem Tod in Verbindung mit der Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, erhöhen, einschliesslich Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, sowie bei Vorliegen einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer QT-Verlängerung, ist ein EKG in Betracht zu ziehen und die Elektrolyte sind zu überwachen.
• -In Gegenwart des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol war die Voclosporin-Exposition 18,6-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin.Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +In Gegenwart des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol war die Voclosporin-Exposition 18,6-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Pgp Substrate
• -Voclosporin ist ein schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp), daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit sensitiven P-gp-Substraten zu besonderer Vorsicht geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin und wiederholte Gabe von Digoxin erhöhte die Cmax und AUC von Digoxin um den Faktor 1,51 bzw. 1,25. Da Digoxin als Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite gilt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit Digoxin besondere Vorsicht geboten; dies beinhaltet ein adäquates Digoxin-Monitoring wie klinisch indiziert und wie in der Fachinformation des Digoxinpräparats beschrieben.
• +P-gp Substrate
• +Voclosporin ist ein schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp), daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit sensitiven P-gp-Substraten zu besonderer Vorsicht geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin und wiederholte Gabe von Digoxin erhöhte die Cmax und AUC von Digoxin um den Faktor 1,51 bzw. 1,25. Da Digoxin (ein P-gp Substrat) als Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite gilt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit Digoxin besondere Vorsicht geboten; dies beinhaltet ein adäquates Digoxin-Monitoring wie klinisch indiziert und wie in der Fachinformation des Digoxinpräparats beschrieben.
• -Die Auswirkung von Voclosporin auf OATP1B1/OATP1B3 -Substrate (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin) ist bisher nicht klinisch untersucht worden. In vitro ist Voclosporin jedoch ein Inhibitor von OATP1B1/OATP1B3, und die vorliegenden Informationen deuten darauf hin, dass ein Anstieg der Konzentration dieser Substrate möglich ist. Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3 -Substraten ist angemessen zu überwachen, wenn sie gleichzeitig mit der Anwendung von Voclosporin erfolgt (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Voclosporin ist ein Inhibitor der OATP1B1- und OATP1B3-Transporter. In einer klinischen Studie erhöhte die Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Simvastatin in Kombination mit einer zweimal täglich gegebenen Dosis von 23,7 mg Voclosporin die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten Simvastatinsäure (ein sensitives OATP1B1/OATP1B3-Substrat) auf das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache.
• +In der gleichen Studie war die Exposition der Muttersubstanz Simvastatin (die ebenfalls ein BCRP-Substrat ist) in Bezug auf die AUC unbeeinflusst, während die Cmax auf das 1,6-Fache anstieg, was möglicherweise auf eine Wechselwirkung zwischen BCRP und Voclosporin im Darm zurückgeführt werden könnte. Patienten sind auf unerwünschte Ereignisse wie Myopathie und Rhabdomyolyse zu überwachen, wenn OATP1B1/OATP1B3 -Substrate (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) gleichzeitig mit Voclosporin angewendet werden.
• +BCRP-Substrate
• +Voclosporin hemmt invitro das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Eine klinisch relevante Hemmung von BCRP im Darm kann nicht ausgeschlossen werden und Voclosporin kann invivo möglicherweise die Konzentration dieser Substrate erhöhen. Die An/wendung von BCRP-Substraten ist zu überwachen, wenn bei ihrer gleichzeitigen Anwendung mit Voclosporin bereits geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegender Toxizität führen können (z. B. Rosuvastatin).
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Voclosporin kein Substrat, aber dennoch ein Inhibitor von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Voclosporin ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der folgenden Transporter: BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.
• +Voclosporin ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der folgenden Transporter: OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.
• -Esmuss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Lupkynis verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lupkynis zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Stillen ist nicht empfohlen für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Lupkynis verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lupkynis zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Stillen ist nicht empfohlen für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis.
• -Die Sicherheit von Voclosporin ist in zwei placebokontrollierten, pivotalen Studien bei Lupusnephritis Patienten mit einer Behandlungsdauer von bis zu 52 Wochen untersucht worden.
• +Die Sicherheit von Voclosporin ist in zwei placebokontrollierten, pivotalen Studien bei Lupus-Nephritis Patienten mit einer Behandlungsdauer von bis zu 52 Wochen untersucht worden.
• -Alle UAW sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000) oder „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Alle UAW sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1‘000, < 1/100), „selten“ (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), „sehr selten“ (< 1/10‘000) oder „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Appetit vermindert
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Appetit vermindert
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glomeruläre Filtrationsrate vermindert 6,7 (18,4%) Akute Nierenerkrankung6 Akute Nierenschädigung6
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glomeruläre Filtrationsrate vermindert 6,7 (18,4%) Akute Nierenerkrankung6 Akute Nierenschädigung6
• -1 Schliesst die folgenden bevorzugten Begriffe (Preferred Terms, PT) ein: Virale Infektion der oberen Atemwege und bakterielle Infektion der oberen Atemwege
• -2Schliesst die folgenden PT ein: Hypertonie, Blutdruck erhöht, diastolischer Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie
• -3 Schliesst die folgenden PT ein: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden
• -4 Schliesst die folgenden PT ein: Gingivitis, Zahnfleischbluten, Zahnfleischhypertrophie, Zahnfleischschwellung ein
• -5 Schliesst PT Hypertrichose und Hirsutismus ein
• -6 Schliesst PT Niereninsuffizienz ein
• -7 Schliesst PT Blutkreatinin erhöht ein
• +1 Schliesst die folgenden bevorzugten Begriffe (Preferred Terms, PT) ein: Virale Infektion der oberen Atemwege und bakterielle Infektion der oberen Atemwege
• +2 Schliesst die folgenden PT ein: Hypertonie, Blutdruck erhöht, diastolischer Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie
• +3 Schliesst die folgenden PT ein: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden
• +4 Schliesst die folgenden PT ein: Gingivitis, Zahnfleischbluten, Zahnfleischhypertrophie, Zahnfleischschwellung ein
• +5 Schliesst PT Hypertrichose und Hirsutismus ein
• +6 Schliesst PT Niereninsuffizienz ein
• +7 Schliesst PT Blutkreatinin erhöht ein
• -Unerwünschte Wirkungen, die auf eine Nierentoxizität hindeuteten und unter Voclosporin mit einer um ≥1% grösseren Häufigkeit als unter Placebo auftraten, waren eine verringerte eGFR (26,2% vs. 9,4%), Niereninsuffizienz (5,6% vs. 2,6%), akute Nierenschädigung (3,4% vs. 0,8%) und Hyperkaliämie (1,9% vs. 0,8%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 5,2% der Voclosporin-Patienten und 3,4% der Placebo-Patienten berichtet.
• +Unerwünschte Wirkungen, die auf eine Nierentoxizität hindeuteten und unter Voclosporin mit einer um ≥ 1% grösseren Häufigkeit als unter Placebo auftraten, waren eine verringerte eGFR (26,2% vs. 9,4%), Niereninsuffizienz (5,6% vs. 2,6%), akute Nierenschädigung (3,4% vs. 0,8%) und Hyperkaliämie (1,9% vs. 0,8%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 5,2% der Voclosporin-Patienten und 3,4% der Placebo-Patienten berichtet.
• -In einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Einzeldosisstudie mit Parallelgruppen-Studiendesign wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls mit Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg (bis zum 9fachen der Exposition bei der therapeutischen Dosis) festgestellt. Die dosisabhängige Wirkung auf die QT-Verlängerung ergab bei verschiedenen Dosen eine Zeit bis zur maximalen QTc-Verlängerung von 4 bis 6 Stunden nach der Dosisgabe. Die maximalen mittleren Placebokorrigierten Veränderungen der QTcF gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Voclosporin in einer Dosis von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg und 4,5 mg/kg betrugen 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec bzw. 34,6 msec.
• -Die Wirkung der wiederholten Gabe von zweimal täglich Voclosporin 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg und 1,5 mg/kg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Crossover-Studie an 31 gesunden Probanden untersucht. In den mit 0,3 mg/kg und 0,5 mg/kg Voclosporin (d. h. dem Dosisbereich der LN-Therapie) behandelten Gruppen betrug der mittlere maximale Unterschied zu Placebo beim QTcF-Intervall 0,8 msec bzw. 2,4 msec, jeweils mit einer Obergrenze des einseitigen 95-%-KI von 4,7 msec bzw. 6,2 msec. Unter der supra-therapeutischen Dosis von 1,5 mg/kg zweimal täglich betrug der mittlere Unterschied zu Placebo beim QTcI-Intervall 2,8 msec, mit der Obergrenze des einseitigen 95-%-KI bei 6,9 msec. Auf der Grundlage von Daten von Lupusnephritis Patienten, die Voclosporin in einer Dosierung von 23,7 mg oder 39,5 mg zweimal täglich erhielten, ergab eine Regressionsanalyse der placebokorrigierten QTcF-Veränderung gegenüber Studienbeginn eine negative Steigung (-0,065344 msec/ng/ml) ohne statistischen Unterschied zu einer Steigung von 0 (p = 0,1042).
• +In einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Einzeldosisstudie mit Parallelgruppen-Studiendesign wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls mit Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg (bis zum 9-Fachen der Exposition bei der therapeutischen Dosis) festgestellt. Die dosisabhängige Wirkung auf die QT-Verlängerung ergab bei verschiedenen Dosen eine Zeit bis zur maximalen QTc-Verlängerung von 4 bis 6 Stunden nach der Dosisgabe. Die maximalen mittleren Placebokorrigierten Veränderungen der QTcF gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Voclosporin in einer Dosis von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg und 4,5 mg/kg betrugen 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec bzw. 34,6 msec.
• +Die Wirkung der wiederholten Gabe von zweimal täglich Voclosporin 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg und 1,5 mg/kg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Crossover-Studie an 31 gesunden Probanden untersucht. In den mit 0,3 mg/kg und 0,5 mg/kg Voclosporin (d. h. dem Dosisbereich der LN-Therapie) behandelten Gruppen betrug der mittlere maximale Unterschied zu Placebo beim QTcF-Intervall 0,8 msec bzw. 2,4 msec, jeweils mit einer Obergrenze des einseitigen 95-%-KI von 4,7 msec bzw. 6,2 msec. Unter der supra-therapeutischen Dosis von 1,5 mg/kg zweimal täglich betrug der mittlere Unterschied zu Placebo beim QTcI-Intervall 2,8 msec, mit der Obergrenze des einseitigen 95-%-KI bei 6,9 msec. Auf der Grundlage von Daten von Lupus-Nephritis Patienten, die Voclosporin in einer Dosierung von 23,7 mg oder 39,5 mg zweimal täglich erhielten, ergab eine Regressionsanalyse der placebokorrigierten QTcF-Veränderung gegenüber Studienbeginn eine negative Steigung (-0,065344 msec/ng/ml) ohne statistischen Unterschied zu einer Steigung von 0 (p = 0,1042).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voclosporin wurden in zwei placebokontrollierten klinischen Studien (AURORA 1 und AURA-LV) bei Patienten mit Lupusnephritis der Klasse III oder IV (allein oder in Kombination mit Klasse V) oder der reinen Klasse V untersucht. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit MMF (2 g/Tag) und niedrig dosierten Kortikosteroiden (bis zu insgesamt 1 g Methylprednisolon intravenös (i.v.) an Tag 1 und 2, gefolgt von einer Anfangsdosis oraler Kortikosteroide von 25 mg/Tag (oder 20 mg/Tag bei einem Körpergewicht <45 kg), die bis Woche 16 auf 2,5 mg/Tag herabtitriert wurde).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voclosporin wurden in zwei placebokontrollierten klinischen Studien (AURORA 1 und AURA-LV) bei Patienten mit Lupus-Nephritis der Klasse III oder IV (allein oder in Kombination mit Klasse V) oder der reinen Klasse V untersucht. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit MMF (2 g/Tag) und niedrig dosierten Kortikosteroiden (bis zu insgesamt 1 g Methylprednisolon intravenös (i.v.) an Tag 1 und 2, gefolgt von einer Anfangsdosis oraler Kortikosteroide von 25 mg/Tag (oder 20 mg/Tag bei einem Körpergewicht <45 kg), die bis Woche 16 auf 2,5 mg/Tag herabtitriert wurde).
• -Die AURORA 1 Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase 3 Studie, in der Voclosporin zweimal täglich 23,7 mg (entsprechend einer Dosis von 0,37 mg/kg) (n = 179) gegenüber Placebo (n = 178) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen verglichen wurde. Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten als im Placebo-Arm den primären Endpunkt des adjudizierten renalen Ansprechens (definiert als Urin-Protein/Kreatinin-Quotient (UPCR) ≤0,5 mg/mg bei normaler, stabiler Nierenfunktion und unter kontinuierlicher, niedrig dosierter Steroidtherapie) nach 52 Wochen (40,8% vs. 22,5%; OR = 2,65; 95-%-KI: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• +Die AURORA 1 Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase 3 Studie, in der Voclosporin zweimal täglich 23,7 mg (entsprechend einer Dosis von 0,37 mg/kg; n = 179) gegenüber Placebo (n = 178) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen verglichen wurde.
• +Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten als im Placebo-Arm den primären Endpunkt des adjudizierten renalen Ansprechens (definiert als Urin-Protein/Kreatinin-Quotient (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg bei normaler, stabiler Nierenfunktion und unter kontinuierlicher, niedrig dosierter Steroidtherapie) nach 52 Wochen (40,8% vs. 22,5%; OR = 2,65; 95-%-KI: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• -Die meisten Teilnehmer waren kaukasischer (36,1%) oder asiatischer (30,5%) Herkunft, und ca. ein Drittel der Studienpopulation war hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Das Durchschnittsgewicht betrug 66,5 kg (Bereich 36 bis 142 kg). Die mediane Zeit seit Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit Diagnose der Lupusnephritis betrug 2,0 Jahre.
• +Die meisten Teilnehmer waren kaukasischer (36,1%) oder asiatischer (30,5%) Herkunft, und ca. ein Drittel der Studienpopulation war hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft.
• +Das Durchschnittsgewicht betrug 66,5 kg (Bereich 36 bis 142 kg). Die mediane Zeit seit Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit Diagnose der Lupus-Nephritis betrug 2,0 Jahre.
• -Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 52 73 (40,8) 40 (22,5) 2,65 (1,64, 4,27) <0,001
• -Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 24 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34, 3,72) =0,002
• -Partielles renales Ansprechen* in Woche 24 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56, 3,79) <0,001
• -Partielles renales Ansprechen* in Woche 52 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45, 3,51) <0,001
• -Zeit bis UPCR ≤0,5 mg/mg Voclosporin schneller als Kontrolle 2,02 (1,51, 2,70) <0,001
• -Zeit bis 50% Reduktion der UPCR Voclosporin schneller als Kontrolle 2,05 (1,62, 2,60) <0,001
• +Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 52 73 (40,8) 4 (22,5) 2,65 (1,64, 4,27) < 0,001
• +Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 24 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34, 3,72) = 0,002
• +Partielles renales Ansprechen* in Woche 24 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56, 3,79) < 0,001
• +Partielles renales Ansprechen* in Woche 52 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45, 3,51) < 0,001
• +Zeit bis UPCR ≤0,5 mg/mg Voclosporin schneller als Kontrolle 2,02 (1,51, 2,70) < 0,001
• +Zeit bis 50% Reduktion der UPCR Voclosporin schneller als Kontrolle 2,05 (1,62, 2,60) < 0,001
• -* Partielles renales Ansprechen war definiert als 50% Reduktion der UPCR.
• +* Partielles renales Ansprechen war definiert als 50% Reduktion der UPCR.
• -Abbildung 1: Forest-Plot des adjudizierten renalen Ansprechens in Woche 52 nach Untergruppen
• +Abbildung 1: Forest-Plot des adjudizierten renalen Ansprechens in Woche 52 nach Untergruppen
• -Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten verglichen zum Placebo-Arm einen UPCR ≤0,5 mg/mg (64,8% vs. 43,8%), und die Zeit bis zur Erreichung eines UPCR ≤0,5 mg/mg war unter Voclosporin signifikant kürzer (mediane Dauer: 169 Tage vs. 372 Tage unter Placebo; Hazard Ratio (HR) 2,02; 95-%-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
• +Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten verglichen zum Placebo-Arm einen UPCR ≤0,5 mg/mg (64,8% vs. 43,8%), und die Zeit bis zur Erreichung eines UPCR ≤ 0,5 mg/mg war unter Voclosporin signifikant kürzer (mediane Dauer: 169 Tage vs. 372 Tage unter Placebo; Hazard Ratio (HR) 2,02; 95-%-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis UPCR ≤0,5 mg/mg
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis UPCR ≤ 0,5 mg/mg
• -Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis 50% Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis 50% Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn
• -Voclosporin wurde gut vertragen und bei den Patienten, die weiterhin Voclosporin erhielten, wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nahm mit der Zeit in beiden Behandlungsarmen ab, und die 3-Jahres-Sicherheitsdaten zu Voclosporin bei Patienten mit Lupusnephritis ergaben keine Hinweise auf eine chronische Nierentoxizität, Neurotoxizität oder ein gehäuftes Auftreten maligner Erkrankungen. Darüber hinaus blieb die mittlere eGFR über den 3jährigen Behandlungszeitraum hinweg stabil.
• -Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤0,5 mg/mg erreichte, wurde über den Studienverlauf in beiden Behandlungsarmen aufrechterhalten. Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤0,5 mg/mg erreichte, war in der Voclosporin-Gruppe zu allen Zeitpunkten grösser als in der Placebo-Gruppe.
• +Voclosporin wurde gut vertragen und bei den Patienten, die weiterhin Voclosporin erhielten, wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nahm mit der Zeit in beiden Behandlungsarmen ab, und die 3-Jahres-Sicherheitsdaten zu Voclosporin bei Patienten mit Lupus-Nephritis ergaben keine Hinweise auf eine chronische Nierentoxizität, Neurotoxizität oder ein gehäuftes Auftreten maligner Erkrankungen. Darüber hinaus blieb die mittlere eGFR über den 3jährigen Behandlungszeitraum hinweg stabil.
• +Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤ 0,5 mg/mg erreichte, wurde über den Studienverlauf in beiden Behandlungsarmen aufrechterhalten. Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤ 0,5 mg/mg erreichte, war in der Voclosporin-Gruppe zu allen Zeitpunkten grösser als in der Placebo-Gruppe.
• -Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32% VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49% VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter Pgp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
• +Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32% VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49% VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter P-gp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
• -Voclosporin wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2,154 l.
• +Voclosporin wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2‘154 l.
• -Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7% der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferationsassays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
• +Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7% der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferations-Assays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
• -Bei gesunden Probanden wurde im unteren untersuchten Dosisbereich (0,25 mg/kg bis 1,5 mg/kg zweimal täglich) ein nichtlineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition festgestellt; dies hatte einen relativ geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Es wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet, jedoch war der Dosis-Proportionalitätsfaktor immer kleiner als 1,5. Diese Nichtlinearität wurde über den bei Lupusnephritis Patienten untersuchten Dosisbereich nicht festgestellt.
• +Bei gesunden Probanden wurde im unteren untersuchten Dosisbereich (0,25 mg/kg bis 1,5 mg/kg zweimal täglich) ein nichtlineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition festgestellt; dies hatte einen relativ geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Es wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet, jedoch war der Dosis-Proportionalitätsfaktor immer kleiner als 1,5. Diese Nichtlinearität wurde über den bei Lupus-Nephritis Patienten untersuchten Dosisbereich nicht festgestellt.
• -In klinischen Studien wurde die Nierenfunktion anhand der eGFR überwacht, und die Dosis auf der Grundlage eines vordefinierten Dosisanpassungsprotokolls angepasst. Eingeschlossene Lupusnephritis Patienten hatten eine Basis eGFR >45 ml/min/1,73 m2. Die Dosierungsanpassungen sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzunehmen.
• -Eine spezielle Studie zur Nierenfunktionseinschränkung ergab, dass nach einmaliger und wiederholter Gabe von Voclosporin die Cmax und AUC bei Probanden mit geringgradiger (Kreatinin-Clearance (CLCr) 60 ml/min bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) und mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CLCr 30 ml/min bis 59 ml/min) vergleichbar mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min) waren. Nach einmaliger Verabreichung von Voclosporin an Probanden mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) stiegen Cmax und AUC auf das 1,5- bzw. 1,7fache. Die Auswirkung einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) mit oder ohne Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Voclosporin ist nicht bekannt (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In klinischen Studien wurde die Nierenfunktion anhand der eGFR überwacht, und die Dosis auf der Grundlage eines vordefinierten Dosisanpassungsprotokolls angepasst. Eingeschlossene Lupus-Nephritis Patienten hatten eine Basis eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Die Dosierungsanpassungen sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzunehmen.
• +Eine spezielle Studie zur Nierenfunktionseinschränkung ergab, dass nach einmaliger und wiederholter Gabe von Voclosporin die Cmax und AUC bei Probanden mit geringgradiger (Kreatinin-Clearance (CLCr) 60 ml/min bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) und mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CLCr 30 ml/min bis 59 ml/min) vergleichbar mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min) waren. Nach einmaliger Verabreichung von Voclosporin an Probanden mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) stiegen Cmax und AUC auf das 1,5- bzw. 1,7-Fache. Die Auswirkung einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) mit oder ohne Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Voclosporin ist nicht bekannt (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5,4-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
• +In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -In einer Studie zur Fertilität bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilitätsparameter sowie auf die Anzahl und Motilität der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• +In einer Studie zur Fertilität bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilitätsparameter sowie auf die Anzahl und Motilität der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23,7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -September 2023
• +Februar 2024