• -Teclistamab
• +Teclistamab.
• -EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Eisessig, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Saccharose (240 mg pro 3 ml Durchstechflasche; 140 mg pro 1.7 ml Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.75 mg Natrium pro 3 ml Durchstechflasche; 0.43 mg Natrium pro 1.7 ml Durchstechflasche
• +EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Eisessig, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Saccharose (240 mg pro 3 ml Durchstechflasche; 140 mg pro 1.7 ml Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.
• +Gesamtnatriumgehalt: 0.75 mg Natrium pro 3 ml Durchstechflasche; 0.43 mg Natrium pro 1.7 ml Durchstechflasche.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, ist diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Die Verabreichung von TECVAYLI erfolgt nach dem Titrationsschema in Tabelle 1, um die Häufigkeit und den Schweregrad des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) zu verringern. Die empfohlene Dosierung von TECVAYLI besteht aus Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg, gefolgt von Behandlungsdosen von 1.5 mg/kg einmal wöchentlich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Das empfohlene Dosierungsschema für die Verabreichung von TECVAYLI ist in Tabelle 1 dargestellt. Die empfohlene Dosierung von TECVAYLI besteht aus Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg, gefolgt von Behandlungsdosen von 1.5 mg/kg einmal wöchentlich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die Initiierung von TECVAYLI erfolgt gemäss dem Titrationsschema in Tabelle 1, um die Häufigkeit und den Schweregrad des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) zu verringern.
• -Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Massnahmen bei den unerwünschten Wirkungen CRS, neurologische Toxizität und ICANS. Siehe Tabelle 6 für empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen nach Verabreichung von TECVAYLI (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
• +Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Massnahmen bei den unerwünschten Wirkungen CRS, neurologische Toxizität und ICANS (siehe Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen). Siehe Tabelle 6 für empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen nach Verabreichung von TECVAYLI (siehe Andere unerwünschte Wirkungen).
• -Grad 4 ICE Score 0c, oder getrübter Bewusstseinszustandd, entweder: ·der Patient ist nicht erweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder ·Stupor oder Koma, oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher prolongierter Krampfanfall (Dauer > 5 min) oder ·repetitive klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand, oder motorische Befunded: ·tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese, oder erhöhter ICP/zerebrales Ödemd mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung ·dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Reflex ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Oder alternativ die Verabreichung von intravenösem Methylprednisolon 1000 mg täglich und Fortsetzung mit intravenös 1000 mg Methylprednisolon täglich für mindestens zwei Tage in Betracht ziehen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien.
• +Grad 4 ICE Score 0c, oder getrübter Bewusstseinszustandd, entweder: ·der Patient ist nicht erweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder ·Stupor oder Koma, oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher prolongierter Krampfanfall (Dauer > 5 min) oder ·repetitive klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand, oder motorische Befunded: ·tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese, oder erhöhter ICP/zerebrales Ödemd mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung ·dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Reflex ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Oder alternativ die Verabreichung von Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös erwägen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös für mindestens zwei Tage fortsetzen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien.
• -Grad 3 ·Setzen Sie die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aus (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• +Grad 3 ·Setzen Sie die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aus (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• +Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• +Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Bei ICANS oder anderen neurologischen Toxizitäten ist die Behandlung mit TECVAYLI gemäss Tabelle 4 respektive 5 zu unterbrechen und unerwünschte Wirkungen sind gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 respektive 5 zu behandeln.
• +Bei neurologischen Toxizitäten (ausser ICANS) oder ICANS ist die Behandlung mit TECVAYLI gemäss Tabelle 4 respektive 5 zu unterbrechen und unerwünschte Wirkungen sind gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 respektive 5 zu behandeln.
• -Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimittel behandelt werden, kann eine Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminant verlaufender Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen kann.
• -Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollten während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.
• +Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimittel behandelt werden, kann eine Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminant verlaufender Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen kann. Vor Beginn einer Behandlung mit TECVAYLI soll ein Screening auf HBV-Infektion, aktive HCV- und aktive HIV-Infektion gemäss klinischer Leitlinien erfolgen. Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollten während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.
• -Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sollten bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Toxizität (z.B. Warfarin) oder die Arzneimittelkonzentration (z.B. Cyclosporin) soll während 48 Stunden nach Verabreichung jeder Dosis innerhalb des Titrationsschemas von TECVAYLI und bei Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom entwickeln, überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Die Dosis des Begleitmedikaments sollte bei Bedarf angepasst werden.
• +Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle ist das höchste Risiko für Arzneimittelinteraktionen zu Beginn des Titrationsschemas und bis zu 7 Tage nach der ersten Behandlungsdosis oder während eines CRS-Ereignisses zu erwarten. Während dieses Zeitraums sind bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, die Toxizität oder die Arzneimittelkonzentration (z.B. Cyclosporin) zu überwachen.Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.
• -Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=219), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.5 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab. Keiner der mit der empfohlenen Dosis von TECVAYLI behandelten Patienten entwickelte Antikörper gegen Teclistamab.
• +Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=238), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.4 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab.
• -Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten, 23 % erhielten eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
• +Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten eine vorherige Stammzelltransplantation erhalten, 23 % eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel TECVAYLI befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Teclistamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0.08 bis 3 mg/kg (das 0.05- bis 2.0-Fache der empfohlenen Dosis). Das mittlere Akkumulationsverhältnis nach wöchentlicher subkutaner Gabe von 1.5 mg/kg Teclistamab im Steady-State (auf Grundlage der 7. wöchentlichen Behandlungsdosis) betrug das 2.71- und 3.05-Fache für Cmax und AUCtau. Die mittlere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Teclistamab betrug 69 % verglichen mit der intravenösen Verabreichung.
• +Teclistamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0.08 bis 3 mg/kg (das 0.05- bis 2.0-Fache der empfohlenen Dosis). Das mittlere Akkumulationsverhältnis nach wöchentlicher subkutaner Gabe von 1.5 mg/kg Teclistamab zum Zeitpunkt der 7. wöchentlichen Behandlungsdosis betrug das 2.71- und 3.05-Fache für Cmax und AUCtau. Die mittlere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Teclistamab betrug 69 % verglichen mit der intravenösen Verabreichung.
• -Pharmakokinetische Parameter Die 1. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg Die 7. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg (Steady State)
• +Pharmakokinetische Parameter Die 1. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg Die 7. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg
• -Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das mittlere Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment 4.09 Liter (Variationskoeffizient (VK) von 31.0 %) und für das periphere Kompartiment 1.29 Liter.
• +Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das mittlere Verteilungsvolumen 5.63 Liter (Variationskoeffizient (VK) von 29 %).
• -Teclistamab weist sowohl eine zeitunabhängige als auch eine zeitabhängige Clearance auf. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug die mittlere zeitunabhängige Clearance 0.545 Liter/Tag (VK von 49.4 %). Dabei machte der Median der zeitabhängigen Clearance bei Studienbeginn etwa 31 % der Gesamtclearance aus und nahm bis Woche 8 rasch auf unter 5 % ab.
• -Laut nicht-kompartimenteller Auswertung betrug die mittlere Halbwertszeit (Standardabweichung) nach der ersten intravenösen Behandlungsdosis 3.8 (1.7) Tage (Einzelwerte von bis zu 8.8 Tagen).
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Teclistamab-Clearance im Laufe der Zeit abnimmt, mit einer mittleren maximalen Reduktion (VK%) von 40.8 % (56 %) vom Ausgangswert bis zur 13. Behandlungsdosis. Der geometrische Mittelwert (VK%) der Clearance zum Zeitpunkt der 13. Behandlungsdosis beträgt 0.472 Liter/Tag (64 %). Bei Patienten, die Teclistamab nach der 13. Behandlungsdosis absetzen, wird erwartet, dass die Teclistamab-Konzentration gegenüber Cmax nach einer medianen Zeit (5. bis 95. Perzentil) von 15 Tagen (7 Tage bis 33 Tage) nach Tmax um 50 %, respektive nach einer medianen Zeit von 69 Tagen (32 Tage bis 163 Tage) nach Tmax um 97 % reduziert ist.
• -Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte Leberfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• +Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte Leberfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Es liegen keine Daten für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor.
• -·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 10 und Tabelle 11 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 1 oder die Titrationsdosis 2 unter Verwendung der TECVAYLI 10 mg/ml Durchstechflasche.
• -·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 12 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis unter Verwendung der TECVAYLI 90 mg/ml Durchstechflasche.
• -Tabelle 10: Injektionsvolumina von TECVAYLI: 10 mg/ml Durchstechflasche für die Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• -35-39 2.2 0.22 1
• +·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 10 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 1 unter Verwendung von TECVAYLI 10 mg/ml.
• +Tabelle 10: Injektionsvolumina von TECVAYLI: 10 mg/ml für die Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg)
• +Titrationsdosis 1 0.06 mg/kg Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• + 35-39 2.2 0.22 1
• -Tabelle 11: Injektionsvolumen von TECVAYLI 10 mg/ml Durchstechflasche für die Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• -35-39 11 1.1 1
• +·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 11 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 2 unter Verwendung von TECVAYLI 10 mg/ml.
• +Tabelle 11: Injektionsvolumen von TECVAYLI 10 mg/ml für die Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg)
• +Titrationsdosis 2 0.3 mg/kg Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• + 35-39 11 1.1 1
• - 
• -Tabelle 12: Injektionsvolumen von TECVAYLI: 90 mg/ml Durchstechflasche für die Behandlungsdosis (1.5 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 1.7 ml)
• -35-39 56 0.62 1
• +·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 12 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis unter Verwendung von TECVAYLI 90 mg/ml.
• +Tabelle 12: Injektionsvolumen von TECVAYLI: 90 mg/ml für die Behandlungsdosis (1.5 mg/kg)
• +Behandlungsdosis 1.5 mg/kg Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 1.7 ml)
• + 35-39 56 0.62 1
• -Dezember 2022
• +Juni 2023