• -50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg Natrium.
• -50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg Natrium.
• -50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172),, Ferri oxidum nigrum (E172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg Natrium.
• +50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg Natrium.
• +50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg Natrium.
• +50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg Natrium.
• -einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• -alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• +·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• +·alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -Alkoholabhängigkeit
• -Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +·Einschränkung der Nierenfunktion.
• +·Nicht-kontrollierte Hypothyreose.
• +·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen.
• +·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat.
• +·Alkoholabhängigkeit.
• +·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• +·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
• -Operationen: Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Sitagliptin Metformin Zentiva sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als ahinreichend eingestuft wurde (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG).
• +Operationen: Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Sitagliptin Metformin Zentiva sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als hinreichend eingestuft wurde (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG).
• -Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.
• +Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.
• -Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• +Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Es wurden keine Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin an laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Sitagliptin Metformin Zentiva von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• +Es wurden keine Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin an laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Sitagliptin Metformin Zentiva von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• +Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus, Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht absorbierten Wirkstoffen aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.
• +Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z. Bsp. die Entfernung von noch nicht absorbierten Wirkstoffen aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.
• -* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
• +* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose.
• -†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo
• +†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• -eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• -eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• -eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• +·in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• -Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten < 10 Jahre alt durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten <10 Jahre alt durchgeführt.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• +In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27-fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Lagerung in der Originalverpackung und nicht über 30 °C.
• +Lagerung in der Originalverpackung und nicht über 30°C.
• -Mai 2023
• +Oktober 2023