• -# Einschliesslich gemischtrassig
• +# Einschliesslich «gemischtrassig».
• -Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.
• +Alle Patienten erhielten vor Beginn der Konditionierung mit Busulfan eine Prophylaxe gegen Krampfanfälle mit anderen Arzneimitteln als Phenytoin. Phenytoin wurde wegen seiner Induktion von Cytochrom P-450 und der daraus resultierenden erhöhten Clearance von Busulfan nicht zur Prophylaxe von Krampfanfällen eingesetzt.
• -Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn für sie ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine fortgeschrittene Lebererkrankung, eine unbehandelte Moyamoya-Krankheit in der Vorgeschichte hatten oder eine Moyamoya-Krankheit vorlag, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Blutungsrisiko für den Patienten darstellte. Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mussten eine transkraniale Doppler-Untersuchung (TCD) mit unauffälligem Befund vorweisen, und Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit eine TCD in der mittleren Hirnarterie und der inneren Carotisarterie hatten.
• +Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn für sie ein HLA-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung stand. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine fortgeschrittene Lebererkrankung, eine unbehandelte Moyamoya-Krankheit in der Vorgeschichte hatten oder eine Moyamoya-Krankheit vorlag, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Blutungsrisiko für den Patienten darstellte. Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mussten eine transkraniale Doppler-Untersuchung (TCD) mit unauffälligem Befund vorweisen, und Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit eine auffällige TCD in der mittleren Hirnarterie und der inneren Carotisarterie hatten.
• -In-vitro-Studien mit Exagamglogen autotemcel, das von gesunden Spendern und Patienten hergestellt wurde, ergaben keine Hinweise auf ein Off-Target-Editing.
• +Während der präklinischen Entwicklung wurde das Potenzial für Off-Target-Editing an über 5000 Stellen untersucht, darunter auch an solchen, die auf der Grundlage genetischer Variationen beim Menschen ausgewählt wurden. Bei editierten CD34+-Zellen von gesunden Spendern und Patienten wurde kein Off-Target-Editing beobachtet. In einer nicht-klinischen Studie nach der Markteinführung (Studie U270) wurden 33 weitere mögliche Stellen für Off-Target-Editing untersucht, die auf der Grundlage genetischer Variationen ausgewählt wurden. An 32 dieser Stellen wurde in editierten CD34+-Zellen von Patienten kein Off-Target-Editing festgestellt. An einer Stelle kam es zu einem Off-Target-Editing aufgrund einer Minor-Allel-Variante, die in 3 von 91 Patientenproben (3,3 %) vorhanden war. Das Off-Target-Editing wurde bei einem geringen Anteil von Allelen (≤1 %) beobachtet und umfasste eine ausgeglichene Inversion (< 0,25 %). Diese Variante führt zu einem kanonischen TGG-PAM (Protospacer-angrenzenden Motiv) in der intronischen Region des Gens, das für Carbamoylphosphat-Synthetase 1 (CPS1) kodiert. Es ist nicht zu erwarten, dass das Gen-Editing in diesem Minor-Allel negative Auswirkungen bei den Patienten hat, da die Off-Target-Stelle innerhalb eines Introns liegt und CPS1 in blutbildenden Zellen nicht exprimiert wird.
• -Juni 2024
• +September 2025