• -Thrombozytenzahl (× 109/l) Massnahme Anpassungshäufigkeit
• +Thrombozytenzahl (× 109/l) Massnahme Anpassungshäufigkeit
• -Falls nach einem Therapieunterbruch die Thrombozytenzahl abnimmt, ist die Therapie mit der letztenNplate-Dosis wiederaufzunehmen. In den placebokontrollierten Studien lagen die häufigsten wöchentlichen Dosen für splenektomierte Patienten im Bereich 2-7 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 3 mcg/kg) und für nicht-splenektomierte Patienten bei 1-3 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 2 mcg/kg).
• +Falls nach einem Therapieunterbruch die Thrombozytenzahl abnimmt, ist die Therapie mit der letztenNplate-Dosis wiederaufzunehmen. In den placebokontrollierten Studien lagen die häufigsten wöchentlichen Dosen für splenektomierte Patienten im Bereich 2-7 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 3 mcg/kg) und für nicht-splenektomierte Patienten bei 1-3 mcg/kg (25.-75. Perzentil; Median 2 mcg/kg).
• -≥ 400 Nicht verabreichen, aussetzen der geplanten Dosis. Wiederaufnahme der Therapie, wenn eine Thrombozytenzahl von < 200 × 109/l erreicht ist. ·Eine Reduzierung der Dosis um 1 mcg/kg zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosierung ist in Betracht zu ziehen. ·Eine Beibehaltung der Romiplostim-Dosis ist in Betracht zu ziehen, wenn die Erhöhung der Thrombozytenzahl auf den Therapiebeginn oder eine Dosissteigerung eines gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittels zurückzuführen ist. wöchentlich
• +≥400 Nicht verabreichen, aussetzen der geplanten Dosis. Wiederaufnahme der Therapie, wenn eine Thrombozytenzahl von < 200 × 109/l erreicht ist. ·Eine Reduzierung der Dosis um 1 mcg/kg zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosierung ist in Betracht zu ziehen. ·Eine Beibehaltung der Romiplostim-Dosis ist in Betracht zu ziehen, wenn die Erhöhung der Thrombozytenzahl auf den Therapiebeginn oder eine Dosissteigerung eines gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittels zurückzuführen ist. wöchentlich
• -Individuelle Patientendosis (mcg) Individuelle Patientendosis (mcg) = Gewicht (kg) × Dosis in mcg/kg. Bei der Berechnung der Anfangsdosis sollte immer das tatsächliche Körpergewicht bei Behandlungsbeginn zugrunde gelegt werden. ·Bei Erwachsenen basieren künftige Dosisanpassungen lediglich auf Veränderungen der Thrombozytenzahlen. ·Bei pädiatrischen Patienten basieren künftige Dosisanpassungen auf Veränderungen der Thrombozytenzahlen und Veränderungen des Körpergewichts. Eine erneute Überprüfung des Körpergewichts im Abstand von 12 Wochen wird empfohlen.
• -Bei einer individuellen Patientendosis ≥ 23 mcg Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren (wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben). Dies ergibt eine Konzentration von 500 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 500 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• -Bei einer individuellen Patientendosis < 23 mcg Zur Sicherstellung der genauen Dosierung ist eine Verdünnung erforderlich. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 125 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• -Beispiel Ein 10 kg schwerer Patient beginnt mit 1 mcg/kg Romiplostim. Individuelle Patientendosis (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Da die Dosis < 23 mcg beträgt, ist die Verdünnung erforderlich, um eine genaue Dosierung sicherzustellen. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• +Individuelle Patientendosis (mcg) Individuelle Patientendosis (mcg) = Gewicht (kg) × Dosis in mcg/kg. Bei der Berechnung der Anfangsdosis sollte immer das tatsächliche Körpergewicht bei Behandlungsbeginn zugrunde gelegt werden. ·Bei Erwachsenen basieren künftige Dosisanpassungen lediglich auf Veränderungen der Thrombozytenzahlen. ·Bei pädiatrischen Patienten basieren künftige Dosisanpassungen auf Veränderungen der Thrombozytenzahlen und Veränderungen des Körpergewichts. Eine erneute Überprüfung des Körpergewichts im Abstand von 12 Wochen wird empfohlen.
• +Bei einer individuellen Patientendosis ≥23 mcg Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren (wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben). Dies ergibt eine Konzentration von 500 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 500 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• +Bei einer individuellen Patientendosis < 23 mcg Zur Sicherstellung der genauen Dosierung ist eine Verdünnung erforderlich. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = individuelle Patientendosis (mcg) / 125 mcg/ml (Volumen auf hundertstel ml auf- bzw. abrunden).
• +Beispiel Ein 10 kg schwerer Patient beginnt mit 1 mcg/kg Romiplostim. Individuelle Patientendosis (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Da die Dosis < 23 mcg beträgt, ist die Verdünnung erforderlich, um eine genaue Dosierung sicherzustellen. Lyophilisiertes Arzneimittel rekonstituieren und anschliessend verdünnen wie unter «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Dies ergibt eine Konzentration von 125 mcg/ml. Zu verabreichendes Volumen (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• -Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh, Score ≥ 7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Romiplostim sollte bei Patienten mit mässig gradiger und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh, Score ≥7) nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen einer Behandlung der Thrombozytopenie mit TPO-Agonisten übersteigt das bekannte Risiko einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten < 65 und ≥ 65 Jahren festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Patienten < 65 und ≥65 Jahren festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei älteren Patienten sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• -Die Anwendung von Nplate erhöht das Risiko für die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Ablagerung von Retikulinfasern im Knochenmark. In klinischen Studien wurde Nplate bei 4 von insgesamt 271 Patienten infolge von Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt. Bei 6 weiteren Patienten wurden in Knochenmarkbiopsien Retikulinablagerungen beobachtet. Alle 10 Patienten mit Retikulinablagerungen im Knochenmark hatten eine Nplate-Dosis von ≥ 5 mcg/kg erhalten, 6 der Patienten waren mit Dosen von ≥ 10 mcg/kg behandelt worden. In den kontrollierten klinischen Studien wurde keine Progression zu einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie beobachtet. In der Folgestudie entwickelte 1 Patient mit ITP und hämolytischer Anämie im Rahmen der Nplate-Therapie eine Knochenmarkfibrose mit gesteigerter Kollagensynthese. Das Risiko einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie konnte durch die klinischen Studien nicht ausgeschlossen werden.
• +Die Anwendung von Nplate erhöht das Risiko für die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Ablagerung von Retikulinfasern im Knochenmark. In klinischen Studien wurde Nplate bei 4 von insgesamt 271 Patienten infolge von Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt. Bei 6 weiteren Patienten wurden in Knochenmarkbiopsien Retikulinablagerungen beobachtet. Alle 10 Patienten mit Retikulinablagerungen im Knochenmark hatten eine Nplate-Dosis von ≥5 mcg/kg erhalten, 6 der Patienten waren mit Dosen von ≥10 mcg/kg behandelt worden. In den kontrollierten klinischen Studien wurde keine Progression zu einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie beobachtet. In der Folgestudie entwickelte 1 Patient mit ITP und hämolytischer Anämie im Rahmen der Nplate-Therapie eine Knochenmarkfibrose mit gesteigerter Kollagensynthese. Das Risiko einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie konnte durch die klinischen Studien nicht ausgeschlossen werden.
• -Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht.
• +Thrombotische/thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Beinvenenthrombose, Lungenembolie und Myokardinfarkt, wurden bei der Anwendung von Romiplostim in der ITP-Population beobachtet.
• +Diese Ereignisse traten unabhängig von der Thrombozytenzahl auf. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome thrombotischer/thromboembolischer Ereignisse zu überwachen und unverzüglich gemäss institutionellen Richtlinien und klinischen Standardverfahren zu behandeln. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe «Dosierung/Anwendung»). Überoder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• +Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe «Dosierung/Anwendung»). Über- oder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -*zusätzliche unerwünschte Wirkungen, beobachtet bei erwachsenen Patienten mit ITP ≤ 12 Monate
• +*zusätzliche unerwünschte Wirkungen, beobachtet bei erwachsenen Patienten mit ITP ≤12 Monate
• -Häufig: Rötungen
• -Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, erhöhter Blutdruck, Hypotonie, periphere Embolie, periphere Ischämie, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Erythromelalgie
• +Häufig: Rötungen, tiefe Beinvenenthrombose
• +Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck, Hypotonie, periphere Embolie, periphere Ischämie, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Erythromelalgie
• -Klinische Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersuchten Antikörper gegen Romiplostim und TPO. Während 5,7% (60/1’046) bzw. 3,2% (33/1’046) der Patienten bindende Antikörper gegen Romiplostim bzw. TPO entwickelten, waren lediglich 4 Patienten positiv hinsichtlich neutralisierender Antikörper gegen Romiplostim. Diese Antikörper zeigten jedoch keine Kreuzreaktion mit endogenem TPO. Von den 4 Patienten wurden zum jeweils letzten Testzeitpunkt 2 Patienten negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet (vorübergehend positiv) und 2 Patienten sind weiterhin positiv (anhaltende Antikörper) geblieben. Die Inzidenz vorbestehender Antikörper gegen Romiplostim und TPO lag bei 3,3% (35/1’046) bzw. 3,0% (31/1’046).
• +Klinische Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersuchten Antikörper gegen Romiplostim und TPO. Während 5,7% (60/1'046) bzw. 3,2% (33/1'046) der Patienten bindende Antikörper gegen Romiplostim bzw. TPO entwickelten, waren lediglich 4 Patienten positiv hinsichtlich neutralisierender Antikörper gegen Romiplostim. Diese Antikörper zeigten jedoch keine Kreuzreaktion mit endogenem TPO. Von den 4 Patienten wurden zum jeweils letzten Testzeitpunkt 2 Patienten negativ auf neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim getestet (vorübergehend positiv) und 2 Patienten sind weiterhin positiv (anhaltende Antikörper) geblieben. Die Inzidenz vorbestehender Antikörper gegen Romiplostim und TPO lag bei 3,3% (35/1'046) bzw. 3,0% (31/1'046).
• -In klinischen Studien führte die Behandlung mit Nplate zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 mcg/kg Nplate an ITP-Patienten erhöhte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 3 Wochen auf einen individuell unterschiedlichen Spitzenwert zwischen dem 1,3bis 14,9-fachen des Ausgangswertes; das Ansprechen der Patienten war variabel. Die Thrombozytenzahl von ITP-Patienten, denen 6 wöchentliche Dosen von 1 oder 3 mcg/kg Nplate verabreicht wurden, lag für die meisten Patienten im Bereich 50 bis 450 × 109/l; das Ansprechen war variabel.
• -Von den 271 Patienten, denen im Rahmen der klinischen ITP-Studien Nplate verabreicht wurde, waren 55 (20%) ≥ 65 Jahre alt und 27 (10%) waren ≥ 75. In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• +In klinischen Studien führte die Behandlung mit Nplate zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 mcg/kg Nplate an ITP-Patienten erhöhte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 3 Wochen auf einen individuell unterschiedlichen Spitzenwert zwischen dem 1,3- bis 14,9-fachen des Ausgangswertes; das Ansprechen der Patienten war variabel. Die Thrombozytenzahl von ITP-Patienten, denen 6 wöchentliche Dosen von 1 oder 3 mcg/kg Nplate verabreicht wurden, lag für die meisten Patienten im Bereich 50 bis 450 × 109/l; das Ansprechen war variabel.
• +Von den 271 Patienten, denen im Rahmen der klinischen ITP-Studien Nplate verabreicht wurde, waren 55 (20%) ≥65 Jahre alt und 27 (10%) waren ≥75. In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nplate wurden bei erwachsenen Patienten mit ITP, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und die für das Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind, anhand von zwei placebokontrollierten, doppelblinden, klinischen Studien nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nplate wurden bei erwachsenen Patienten mit ITP, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und die für das Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind, anhand von zwei placebo-kontrollierten, doppelblinden, klinischen Studien nachgewiesen.
• -Das Studiendesign war ähnlich für beide Studien. Die Patienten (≥ 18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert; sie erhielten eine Nplate-Anfangsdosis von 1 mcg/kg oder ein Placebo. Den Patienten wurde über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion verabreicht. Die Dosierung wurde laufend angepasst, so dass eine Thrombozytenzahl von 50 bis 200 × 109/l aufrechterhalten werden konnte. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit durch die Zunahme des Anteils der Patienten mit einer anhaltenden Thrombozytenantwort bei den Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe untenstehende Tabelle) gemessen. Der Median der mittleren wöchentlichen Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 mcg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 mcg/kg. Die Behandlung mit Nplate ergab im Vergleich zu Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte signifikante Verbesserungen.
• +Das Studiendesign war ähnlich für beide Studien. Die Patienten (≥18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert; sie erhielten eine Nplate-Anfangsdosis von 1 mcg/kg oder ein Placebo. Den Patienten wurde über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion verabreicht. Die Dosierung wurde laufend angepasst, so dass eine Thrombozytenzahl von 50 bis 200 × 109/l aufrechterhalten werden konnte. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit durch die Zunahme des Anteils der Patienten mit einer anhaltenden Thrombozytenantwort bei den Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe untenstehende Tabelle) gemessen. Der Median der mittleren wöchentlichen Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 mcg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 mcg/kg. Die Behandlung mit Nplate ergab im Vergleich zu Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte signifikante Verbesserungen.
• -Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l aufrechterhalten. In der Placebo-Gruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.
• +Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l aufrechterhalten. In der Placebo-Gruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.
• - Studie 1 Nicht-splenektomierte Patienten Studie 2 Splenektomierte Patienten Studien 1 & 2 gepoolt
• + Studie 1 Nicht-splenektomierte Patienten Studie 2 Splenektomierte Patienten Studien 1 & 2 gepoolt
• -aAnhaltende Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l mindestens sechsmal während der Studienwochen 18-25 in Abwesenheit von Notfall-Medikation zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsdauer. b Gesamt-Thrombozytenantwort ist definiert als das Erreichen von anhaltender oder transienter Thrombozytenantwort. Transiente Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l mindestens viermal während der Studienwochen 2-25, ohne aber eine anhaltende Thrombozytenantwort zu erreichen. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. c Die Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwort ist definiert als Anzahl Wochen mit Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l während der Studienwochen 2-25. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl verabreicht wurden. Patienten, die Notfall-Medikationen benötigten, wurden für anhaltende Thrombozytenantwort nicht in Betracht gezogen. In den Studien erlaubte Notfall-Medikationen umfassten IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immmunglobulin und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen auf ± 1 mcg/kg konstant gehalten wurde.
• +aAnhaltende Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens sechsmal während der Studienwochen 18-25 in Abwesenheit von Notfall-Medikation zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsdauer. b Gesamt-Thrombozytenantwort ist definiert als das Erreichen von anhaltender oder transienter Thrombozytenantwort. Transiente Thrombozytenantwort war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l mindestens viermal während der Studienwochen 2-25, ohne aber eine anhaltende Thrombozytenantwort zu erreichen. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. c Die Anzahl Wochen mit Thrombozytenantwort ist definiert als Anzahl Wochen mit Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l während der Studienwochen 2-25. Eine Antwort innerhalb von 8 Wochen nach Gebrauch einer Notfall-Medikation zählte nicht als wöchentliche Thrombozytenantwort. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl verabreicht wurden. Patienten, die Notfall-Medikationen benötigten, wurden für anhaltende Thrombozytenantwort nicht in Betracht gezogen. In den Studien erlaubte Notfall-Medikationen umfassten IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immmunglobulin und Kortikosteroide. e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen auf ± 1 mcg/kg konstant gehalten wurde.
• -Studie S3 (20080435) war eine einarmige, offene Studie bei erwachsenen Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen (Thrombozytenzahl ≤ 30 × 109/l) auf die Erstlinientherapie zeigten. An der Studie nahmen 75 Patienten mit einem medianen Durchschnittsalter von 39 Jahren (Bereich: 19 bis 85) teil, darunter 59% Frauen.
• -Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 2,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,6). Bei 60% der Patienten (n = 45) bestand die ITP < 3 Monate und bei 40% (n = 30) ≥ 3 Monate. Beim Screening lag die mediane Thrombozytenzahl bei 20 × 109/l. Zu den Vorbehandlungen zählten Kortikosteroide, Immunglobuline und Anti-D-Immunglobuline. Patienten, die bereits medikamentöse ITP-Therapien mit einem konstanten Dosierungsschema erhielten, durften diese medikamentösen Behandlungen während der Studiendauer fortsetzen. Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin, Dapson, Danazol und Azathioprin) waren erlaubt.
• +Studie S3 (20080435) war eine einarmige, offene Studie bei erwachsenen Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen (Thrombozytenzahl ≤30 × 109/l) auf die Erstlinientherapie zeigten. An der Studie nahmen 75 Patienten mit einem medianen Durchschnittsalter von 39 Jahren (Bereich: 19 bis 85) teil, darunter 59% Frauen.
• +Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 2,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,6). Bei 60% der Patienten (n = 45) bestand die ITP < 3 Monate und bei 40% (n = 30) ≥3 Monate. Beim Screening lag die mediane Thrombozytenzahl bei 20 × 109/l. Zu den Vorbehandlungen zählten Kortikosteroide, Immunglobuline und Anti-D-Immunglobuline. Patienten, die bereits medikamentöse ITP-Therapien mit einem konstanten Dosierungsschema erhielten, durften diese medikamentösen Behandlungen während der Studiendauer fortsetzen. Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin, Dapson, Danazol und Azathioprin) waren erlaubt.
• -Von den 75 Patienten, die in die Studie 20080435 eingeschlossen wurden, zeigten 70 (93%) ein Thrombozytenansprechen von ≥ 50 × 109/l während der 12monatigen Behandlungsdauer. Die mittlere Anzahl Monate mit Thrombozytenantwort lag während der 12monatigen Behandlungsdauer bei 9,2 (95% KI: 8,3; 10,1) Monate; der Median betrug 11 (95% KI: 10; 11) Monate. Die Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit bis zur ersten Thrombozytenantwort betrug 2,1 Wochen (95% KI: 1,1; 3,0). 24 (32%) Patienten zeigten eine dauerhafte behandlungsfreie Remission, definiert als das Erreichen einer anhaltenden Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l über mindestens 6 Monate ohne Romiplostim bzw. eine andere medikamentöse ITP-Behandlung (begleitende oder Notfall-Therapie). Die mediane Zeit bis zum Erreichen von Thrombozytenwerten ≥ 50 × 109/l über mindestens 6 Monate betrug 27 Wochen (Bereich: 6 bis 57).
• -In einer integrierten Analyse zur Wirksamkeit wurden 277 erwachsene Patienten mit einer ITP-Dauer von ≤ 12 Monaten einbezogen, wobei diese Patienten aus 9 ITP-Studien (einschliesslich der Studie S3) stammten und mindestens eine Romiplostim-Dosis erhalten hatten. Von den 277 mit Romiplostim behandelten Patienten wiesen 140 Patienten eine neu diagnostizierte ITP (ITP-Dauer < 3 Monate) und 137 Patienten eine persistierende ITP (ITP-Dauer ≥ 3 bis ≤ 12 Monate) auf. Der prozentuale Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen erreichten (definiert als mindestens 6 wöchentliche Thrombozytenzahlen ≥ 50 × 109/l in den Behandlungswochen 18 bis einschliesslich 25), lag bei den 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP bei 50% (95% KI: 41,4% bis 58,6%) und bei den 137 Patienten mit persistierender ITP bei 55% (95% KI: 46,7% bis 64,0%). Die mediane (Q1, Q3) Zeit (Prozent) mit einem Thrombozytenansprechen ≥ 50 × 109/l betrug 100% (70,3%; 100,0%) bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 93,5% (72,2%; 100,0%) bei Patienten mit persistierender ITP. Zudem betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine Rescue-Medikation benötigten, 47,4% bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 44,9% bei Patienten mit persistierender ITP.
• +Von den 75 Patienten, die in die Studie 20080435 eingeschlossen wurden, zeigten 70 (93%) ein Thrombozytenansprechen von ≥50 × 109/l während der 12monatigen Behandlungsdauer. Die mittlere Anzahl Monate mit Thrombozytenantwort lag während der 12monatigen Behandlungsdauer bei 9,2 (95% KI: 8,3; 10,1) Monate; der Median betrug 11 (95% KI: 10; 11) Monate. Die Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit bis zur ersten Thrombozytenantwort betrug 2,1 Wochen (95% KI: 1,1; 3,0). 24 (32%) Patienten zeigten eine dauerhafte behandlungsfreie Remission, definiert als das Erreichen einer anhaltenden Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l über mindestens 6 Monate ohne Romiplostim bzw. eine andere medikamentöse ITP-Behandlung (begleitende oder Notfall-Therapie). Die mediane Zeit bis zum Erreichen von Thrombozytenwerten ≥50 × 109/l über mindestens 6 Monate betrug 27 Wochen (Bereich: 6 bis 57).
• +In einer integrierten Analyse zur Wirksamkeit wurden 277 erwachsene Patienten mit einer ITP-Dauer von ≤12 Monaten einbezogen, wobei diese Patienten aus 9 ITP-Studien (einschliesslich der Studie S3) stammten und mindestens eine Romiplostim-Dosis erhalten hatten. Von den 277 mit Romiplostim behandelten Patienten wiesen 140 Patienten eine neu diagnostizierte ITP (ITP-Dauer < 3 Monate) und 137 Patienten eine persistierende ITP (ITP-Dauer ≥3 bis ≤12 Monate) auf. Der prozentuale Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen erreichten (definiert als mindestens 6 wöchentliche Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l in den Behandlungswochen 18 bis einschliesslich 25), lag bei den 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP bei 50% (95% KI: 41,4% bis 58,6%) und bei den 137 Patienten mit persistierender ITP bei 55% (95% KI: 46,7% bis 64,0%). Die mediane (Q1, Q3) Zeit (Prozent) mit einem Thrombozytenansprechen ≥50 × 109/l betrug 100% (70,3%; 100,0%) bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 93,5% (72,2%; 100,0%) bei Patienten mit persistierender ITP. Zudem betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine Rescue-Medikation benötigten, 47,4% bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 44,9% bei Patienten mit persistierender ITP.
• -Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥ 1 Jahr bis < 18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤ 30 × 109/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen > 35 × 109/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.
• +Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥1 Jahr bis < 18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤30 × 109/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen > 35 × 109/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.
• -Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥ 50 × 109/l während der Behandlungswochen 18 – 25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥ 1 und < 6 Jahre 38% vs. 25%; ≥ 6 und < 12 Jahre 56% vs. 11%; ≥ 12 und < 18 Jahre 56% vs. 0%.
• -Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2 – 25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥ 2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1; Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0; 2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0; 4,5) in der Placebo-Gruppe.
• -In Studie S6, wurden 22 Probanden in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Nplate (n = 17) oder Placebo (n = 5). Die Dosen wurden alle 2 Wochen in Schritten von 2 mcg/kg erhöht und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥ 50 × 109/l. Die Behandlung mit Nplate führte zu einer statistisch signifikant höheren Inzidenz des Thrombozytenansprechens als unter Placebo (p = 0,0008).
• -Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥ 20 × 109/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.
• +Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l während der Behandlungswochen 18 – 25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥1 und < 6 Jahre 38% vs. 25%; ≥6 und < 12 Jahre 56% vs. 11%; ≥12 und < 18 Jahre 56% vs. 0%.
• +Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2 – 25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1; Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0; 2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0; 4,5) in der Placebo-Gruppe.
• +In Studie S6, wurden 22 Probanden in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Nplate (n = 17) oder Placebo (n = 5). Die Dosen wurden alle 2 Wochen in Schritten von 2 mcg/kg erhöht und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥50 × 109/l. Die Behandlung mit Nplate führte zu einer statistisch signifikant höheren Inzidenz des Thrombozytenansprechens als unter Placebo (p = 0,0008).
• +Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥20 × 109/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.
• -In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nichtsplenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nichtsplenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»).
• +In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nichtsplenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»).
• -Das Thrombozytenansprechen (≥ 50 × 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie) wurde bei 100,0% der pädiatrischen Probanden erreicht (95% KI: 83,2%, 100,0%). Eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 × 109/l wurde bei 90,0% der pädiatrischen Probanden erreicht, der Thrombozyten-Spitzenwert von ≥ 150 × 109/l wurde bei 85,0% der pädiatrischen Probanden erreicht. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfallmedikation bei der pädiatrischen Population betrug 20,0% (4 Probanden).
• +Das Thrombozytenansprechen (≥50 × 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie) wurde bei 100,0% der pädiatrischen Probanden erreicht (95% KI: 83,2%, 100,0%). Eine Thrombozytenzahl von ≥100 × 109/l wurde bei 90,0% der pädiatrischen Probanden erreicht, der Thrombozyten-Spitzenwert von ≥150 × 109/l wurde bei 85,0% der pädiatrischen Probanden erreicht. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfallmedikation bei der pädiatrischen Population betrug 20,0% (4 Probanden).
• -Der Mittelwert (SD) und der mediane prozentuale Anteil der Zeit mit einer Thrombozytenantwort (Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Einleitung der Romiplostim-Therapie ohne Notfall-Medikation während der letzten 4 Wochen betrug 50,57% (37,01) bzw. 50,0%. Insgesamt erhielten 60 (29,6%) Patienten Notfall-Medikationen. Notfall-Medikationen (wie Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIg, Azathioprin, Anti-D-Immunglobulin und Danazol) waren erlaubt.
• +Der Mittelwert (SD) und der mediane prozentuale Anteil der Zeit mit einer Thrombozytenantwort (Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Einleitung der Romiplostim-Therapie ohne Notfall-Medikation während der letzten 4 Wochen betrug 50,57% (37,01) bzw. 50,0%. Insgesamt erhielten 60 (29,6%) Patienten Notfall-Medikationen. Notfall-Medikationen (wie Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIg, Azathioprin, Anti-D-Immunglobulin und Danazol) waren erlaubt.
• -Für die Zugabe der konservierungsmittelfreien, sterilen Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist eine Luer-Lock-Spritze zu verwenden; der Inhalt wird nach der Rekonstitution durch einen Adapter in die Durchstechflasche injiziert.
• -Es sollte beachtet werden, dass die benötigte konservierungsmittelfreie, sterile Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke für den zusätzlichen Verdünnungsschritt und die Luer-Lock-Spritze nicht in den Packungen enthalten sind, sondern separat bezogen werden müssen.
• -Dezember 2022
• -Version#110422
• +Februar 2025
• +Version#160824