• -Dosisanpassung bei Anwendung mit Pgp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor erforderlich ist.
• -Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten Pgp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit P-gp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor erforderlich ist.
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).
• -Pgp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen Pgp-Inhibitoren ist zu vermeiden. Relugolix ist ein Pgp-Substrat (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung einer Dosis von 120 mg Relugolix nach Anwendung von 500-mg-Dosen Erythromycin viermal täglich über 8 Tage, einem Pgp- und moderaten CYP3A-Inhibitor, waren die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Relugolix aufgrund der Hemmung des intestinalen Pgp durch Erythromycin um das 3,5-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht, wodurch sich die orale Bioverfügbarkeit von Relugolix erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen oralen Pgp-Inhibitoren kann ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix erhöhen, wodurch das Risiko für Nebenwirkungen in Verbindung mit Orgovyx steigt. Zu den Arzneimitteln, die orale Pgp-Inhibitoren sind, gehören bestimmte Antiinfektiva (z. B. Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• -Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der Pgp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kombinierte Pgp- und starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer 40-mg-Dosis Relugolix nach der einmal täglichen Anwendung von 600-mg-Dosen Rifampicin über 13 Tage, einem Pgp- und starken CYP3A-Induktor, waren die AUC0-∞ und die Cmax von Relugolix um 55 % bzw. 23 % vermindert. Dies ist auf die Induktion von intestinalem Pgp (und CYP3A) durch Rifampicin zurückzuführen, die zu einer Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix führte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren verringert möglicherweise ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix und kann daher die therapeutische Wirkung von Orgovyx vermindern. Zu den Arzneimitteln, die kombinierte Pgp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• -Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• +P-gp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen P-gp-Inhibitoren ist zu vermeiden. Relugolix ist ein P-gp-Substrat (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung einer Dosis von 120 mg Relugolix nach Anwendung von 500-mg-Dosen Erythromycin viermal täglich über 8 Tage, einem Pgp- und moderaten CYP3A-Inhibitor, waren die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Relugolix aufgrund der Hemmung des intestinalen P-gp durch Erythromycin um das 3,5-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht, wodurch sich die orale Bioverfügbarkeit von Relugolix erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen oralen P-gp-Inhibitoren kann ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix erhöhen, wodurch das Risiko für Nebenwirkungen in Verbindung mit Orgovyx steigt. Zu den Arzneimitteln, die orale P-gp-Inhibitoren sind, gehören bestimmte Antiinfektiva (z. B. Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• +Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der P-gp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer 40-mg-Dosis Relugolix nach der einmal täglichen Anwendung von 600-mg-Dosen Rifampicin über 13 Tage, einem P-gp- und starken CYP3A-Induktor, waren die AUC0-∞ und die Cmax von Relugolix um 55 % bzw. 23 % vermindert. Dies ist auf die Induktion von intestinalem P-gp (und CYP3A) durch Rifampicin zurückzuführen, die zu einer Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix führte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren verringert möglicherweise ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix und kann daher die therapeutische Wirkung von Orgovyx vermindern. Zu den Arzneimitteln, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• +Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit Voriconazol (starker CYP3A-Inhibitor; 400-mg-Dosen zweimal täglich am ersten Tag, gefolgt von 200-mg-Dosen zweimal täglich über 8 Tage), Atorvastatin (80-mg-Dosen einmal täglich über 10 Tage) oder säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik einer 5-mg-Einzeldosis Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) oder einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix festgestellt. Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und Pgp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit Voriconazol (starker CYP3A-Inhibitor; 400-mg-Dosen zweimal täglich am ersten Tag, gefolgt von 200-mg-Dosen zweimal täglich über 8 Tage), Atorvastatin (80-mg-Dosen einmal täglich über 10 Tage) oder säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik einer 5-mg-Einzeldosis Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) oder einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix festgestellt. Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und P-gp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• -Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von Pgp, womit das Potenzial für eine klinisch relevante Hemmung von Pgp unter einer Relugolix-Dosis von 120 mg gegeben ist. Allerdings ist die in vitro-Hemmwirkung geringer als die für BCRP festgestellte, sodass eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Pgp-Substraten nicht zu erwarten ist. Es wurden keine Studien zur Erfassung von klinischen Arzneimittelwechselwirkungen mit einem Pgp-Substrat durchgeführt.
• +Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, womit das Potenzial für eine klinisch relevante Hemmung von P-gp unter einer Relugolix-Dosis von 120 mg gegeben ist. Allerdings ist die in vitro-Hemmwirkung geringer als die für BCRP festgestellte, sodass eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit P-gp-Substraten nicht zu erwarten ist. Es wurden keine Studien zur Erfassung von klinischen Arzneimittelwechselwirkungen mit einem P-gp-Substrat durchgeführt.
• +Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem.
• +
• -Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale Pgp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• +Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale P-gp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• -Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen Pgp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen Pgp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen Pgp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen Pgp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken Pgp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen P-gp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen P-gp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen P-gp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen P-gp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken P-gp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).
• -Juli 2023
• +Mai 2024